Pemetrexedo

O pemetrexedo é um antimetabolito antifolato de múltiplos alvos. As células captam-no através de sistemas de transporte de folato e convertem-no em formas de poliglutamato de longa duração que bloqueiam várias enzimas dependentes do folato, pelo que as células em divisão não conseguem produzir os blocos de construção do ADN e do ARN. Como os tecidos normais de divisão rápida, como a medula óssea e o revestimento do intestino, também são afetados, o tratamento é acompanhado de suplementação com ácido fólico e vitamina B12 para reduzir a toxicidade.

Mecanismo de ação

• Inibição enzimática de múltiplos alvos: in vitro, o pemetrexedo inibe a timidilato sintetase (TS), a di-hidrofolato redutase (DHFR) e a glicinamida ribonucleótido formiltransferase (GARFT). Estas enzimas dependentes do folato são fundamentais para a síntese de novo de nucleótidos de timidina e de purina.
• Entrada na célula: o pemetrexedo é transportado para o interior das células tanto pelo transportador de folato reduzido como pelos sistemas de transporte da proteína de ligação ao folato da membrana.
• Poliglutamação: no interior da célula, a folilpoliglutamato sintetase converte rapidamente o pemetrexedo em formas de poliglutamato. Estas ficam retidas na célula, são inibidores ainda mais potentes da TS e da GARFT e têm uma semivida intracelular mais longa, o que prolonga o efeito nas células malignas. O processo depende do tempo e da concentração e ocorre nas células tumorais e, em menor grau, nos tecidos normais.
• Associação com cisplatina: em estudos laboratoriais, o pemetrexedo inibiu o crescimento de linhas celulares de mesotelioma e atuou de forma sinérgica com a cisplatina.
• Nadir dos neutrófilos: as análises de população mostram que a profundidade do nadir dos neutrófilos se correlaciona com a exposição ao pemetrexedo e com a suplementação com ácido fólico e vitamina B12, e que não se agrava de forma cumulativa ao longo de ciclos sucessivos.
• Evidência no mesotelioma: no estudo de fase 3 EMPHACIS em doentes sem quimioterapia prévia, o pemetrexedo mais cisplatina deu uma sobrevivência mediana 2,8 meses mais longa do que a cisplatina isolada.

Farmacocinética

• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 9 l/m²; cerca de 81% ligam-se às proteínas plasmáticas, o que não se altera de forma notável com os vários graus de compromisso renal.
• Proporcionalidade com a dose: a exposição total (AUC) e a concentração máxima aumentam proporcionalmente à dose. Isto foi estudado de 0,2 a 838 mg/m² em perfusões de 10 minutos em 426 doentes com tumores sólidos, e a cinética foi consistente ao longo de vários ciclos.
• Metabolismo: metabolismo hepático limitado.
• Eliminação: principalmente renal. 70–90% de uma dose são recuperados inalterados na urina em 24 horas, sobretudo por secreção tubular (secreção ativa pelo transportador OAT3) e, em menor grau, por filtração glomerular. Em doentes com função renal normal (depuração da creatinina de 90 ml/min), a depuração sistémica total é de 91,8 ml/min e a semivida de eliminação plasmática é de 3,5 horas; a variabilidade da depuração entre doentes é moderada (19,3%).
• Compromisso renal: à medida que a função renal diminui, a depuração desce e a exposição aumenta.
• Função hepática: não se verificou nenhuma relação entre AST, ALT ou bilirrubina total e a farmacocinética do pemetrexedo.
• Tratamento concomitante: a cisplatina administrada em simultâneo não altera a farmacocinética do pemetrexedo, e a suplementação com ácido fólico por via oral e com vitamina B12 por via intramuscular também não a afeta.

Alimta e Armisarte têm as mesmas indicações.

• Mesotelioma pleural maligno: em associação com cisplatina, em doentes sem quimioterapia prévia com mesotelioma pleural maligno não ressecável.
• Cancro do pulmão de não pequenas células, primeira linha: em associação com cisplatina, no cancro do pulmão de não pequenas células localmente avançado ou metastático, com histologia celular que não predominantemente escamosa.
• Cancro do pulmão de não pequenas células, manutenção: em monoterapia, no cancro do pulmão de não pequenas células localmente avançado ou metastático, com histologia celular que não predominantemente escamosa, em doentes cuja doença não progrediu imediatamente após quimioterapia à base de platina.
• Cancro do pulmão de não pequenas células, segunda linha: em monoterapia, no cancro do pulmão de não pequenas células localmente avançado ou metastático, com histologia celular que não predominantemente escamosa.

• Hipersensibilidade ao pemetrexedo ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.
• Vacina contra a febre amarela concomitante.

Os efeitos mais frequentes do pemetrexedo, isolado ou com cisplatina, são a supressão da medula óssea (anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia) e a toxicidade gastrointestinal (anorexia, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, faringite, mucosite, estomatite). Outros incluem toxicidade renal, aumento das aminotransferases, alopécia, fadiga, desidratação, erupção cutânea, infeção ou sépsis e neuropatia. As frequências abaixo provêm da tabela do RCM, que abrange todos os graus independentemente da causa, dos estudos principais e do período pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): infeção (com ou sem neutropenia), faringite, neutropenia, leucopenia, diminuição da hemoglobina, estomatite, anorexia, vómitos, diarreia, náuseas, erupção cutânea, descamação da pele, diminuição da depuração da creatinina, aumento da creatinina sanguínea (observado apenas com cisplatina), fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis (em alguns casos fatal), neutropenia febril, diminuição das plaquetas, hipersensibilidade, desidratação, alterações do paladar, neuropatia motora periférica, neuropatia sensorial periférica, tonturas, conjuntivite, secura ocular, aumento da lacrimação, queratoconjuntivite seca, edema da pálpebra, doença da superfície ocular, insuficiência cardíaca, arritmia, dispepsia, obstipação, dor abdominal, aumento da alanina e da aspartato aminotransferase, hiperpigmentação, prurido, eritema multiforme, alopécia, urticária, insuficiência renal, taxa de filtração glomerular diminuída, pirexia, dor, edema, dor torácica, inflamação da mucosa, aumento da gama-glutamiltransferase.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancitopenia, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquémico, hemorragia intracraniana, angina, enfarte do miocárdio, doença arterial coronária, arritmia supraventricular, isquemia periférica (por vezes com necrose das extremidades), embolia pulmonar, pneumonite intersticial (em alguns casos fatal, com insuficiência respiratória), hemorragia retal, hemorragia gastrointestinal, perfuração intestinal, esofagite, colite (observada apenas com cisplatina), esofagite por radiação, pneumonite por radiação.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): anemia hemolítica autoimune, choque anafilático, hepatite, eritema, fenómeno de recall da radiação.

Muito raros (<1/10 000): dermo-hipodermite, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (em alguns casos fatal), penfigoide, dermatite bolhosa, epidermólise bolhosa adquirida, edema eritematoso (principalmente nos membros inferiores), pseudocelulite, dermatite, eczema, prurigo.

Desconhecido: diabetes insípida nefrogénica, necrose tubular renal.

As reações graves importantes são neutropenia febril e sépsis, insuficiência renal aguda, diabetes insípida nefrogénica e necrose tubular renal, pneumonite intersticial, acontecimentos cardíacos e cerebrovasculares, perfuração intestinal e reações cutâneas graves.

O pemetrexedo é depurado principalmente inalterado pelos rins, por secreção tubular e, em menor grau, por filtração glomerular, pelo que as interações relevantes são as que atrasam a depuração renal.

• Medicamentos nefrotóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos, diuréticos da ansa, compostos de platina, ciclosporina): podem atrasar a depuração do pemetrexedo. Utilizar com precaução e, se necessário, monitorizar de perto a depuração da creatinina.
• Inibidores do OAT3 (probenecida, penicilina, inibidores da bomba de protões): atrasam a depuração do pemetrexedo; utilizar com precaução.
• AINEs e ácido acetilsalicílico, função renal normal (depuração da creatinina superior a 80 ml/min): doses elevadas de AINEs (como ibuprofeno acima de 1600 mg/dia) e ácido acetilsalicílico acima de 1,3 g por dia podem reduzir a eliminação do pemetrexedo e aumentar as suas reações adversas, pelo que é necessário ter cuidado.
• AINEs e ácido acetilsalicílico, compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 45–79 ml/min): evitar AINEs como o ibuprofeno, e ácido acetilsalicílico em doses mais elevadas, durante 2 dias antes, no dia e 2 dias após o pemetrexedo. Os AINEs com semivida longa, como o piroxicam, devem ser interrompidos pelo menos 5 dias antes, no dia e pelo menos 2 dias após o pemetrexedo.
• Vacina contra a febre amarela: contraindicada com pemetrexedo. Não se recomendam outras vacinas vivas atenuadas, porque os doentes com cancro estão frequentemente imunodeprimidos.
• Cisplatina, ácido fólico e vitamina B12: nenhum deles altera a farmacocinética do pemetrexedo. O ácido fólico e a vitamina B12 são pré-medicação necessária, não medicamentos que interagem (ver Administração e posologia).

O tratamento só deve ser administrado sob supervisão de um médico qualificado na utilização de quimioterapia antineoplásica. O pemetrexedo destina-se apenas a utilização intravenosa, em perfusão durante 10 minutos no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. O concentrado (Armisarte) e o pó reconstituído (Alimta) são diluídos antes da utilização; as precauções de manuseamento e as instruções de diluição encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

• Com cisplatina (mesotelioma; cancro do pulmão de primeira linha): pemetrexedo 500 mg/m² de área de superfície corporal em perfusão intravenosa durante 10 minutos no dia 1 de cada ciclo de 21 dias. A cisplatina 75 mg/m² é perfundida durante duas horas, começando cerca de 30 minutos após o fim da perfusão de pemetrexedo, no dia 1 de cada ciclo. São necessários tratamento antiemético e hidratação adequados antes e/ou depois da cisplatina (ver o RCM da cisplatina).
• Como agente único (cancro do pulmão após quimioterapia prévia): pemetrexedo 500 mg/m² durante 10 minutos no dia 1 de cada ciclo de 21 dias.

Pré-medicação e suplementação vitamínica

• Corticosteroide: administrado no dia anterior, no dia e no dia seguinte à administração do pemetrexedo, equivalente a 4 mg de dexametasona por via oral duas vezes por dia, para reduzir a incidência e a gravidade das reações cutâneas.
• Ácido fólico: ácido fólico por via oral, ou um multivitamínico que contenha ácido fólico (350 a 1000 microgramas), todos os dias. Têm de ser tomadas pelo menos cinco doses nos sete dias anteriores à primeira dose de pemetrexedo, e a toma diária prossegue durante todo o tratamento e durante 21 dias após a última dose.
• Vitamina B12: uma injeção intramuscular de 1000 microgramas na semana anterior à primeira dose de pemetrexedo e depois uma vez a cada três ciclos. As injeções seguintes podem ser administradas no mesmo dia que o pemetrexedo.

Monitorização antes de cada ciclo

• Uma contagem completa de células sanguíneas com contagem diferencial de leucócitos e contagem de plaquetas antes de cada dose, e análises bioquímicas do sangue para avaliar a função renal e hepática antes de cada administração de quimioterapia.
• Antes do início de qualquer ciclo: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) de pelo menos 1500 células/mm³, plaquetas de pelo menos 100 000 células/mm³ e depuração da creatinina de pelo menos 45 ml/min.
• Bilirrubina total não superior a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); fosfatase alcalina, AST e ALT não superiores a 3 vezes o LSN, ou não superiores a 5 vezes o LSN se o fígado estiver envolvido pelo tumor.

Ajustes de dose

As doses no início de cada novo ciclo baseiam-se nas contagens sanguíneas mais baixas (nadir) ou na pior toxicidade não hematológica do ciclo anterior. O tratamento pode ser adiado para permitir a recuperação. As reduções abaixo aplicam-se ao pemetrexedo isolado ou com cisplatina.

• Toxicidade hematológica: CAN no nadir inferior a 500/mm³ com plaquetas no nadir de pelo menos 50 000/mm³, ou plaquetas no nadir inferiores a 50 000/mm³ independentemente da CAN: 75% da dose anterior de pemetrexedo e de cisplatina. Plaquetas no nadir inferiores a 50 000/mm³ com hemorragia (grau 2 ou superior), independentemente da CAN: 50% da dose anterior de ambos.
• Toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior (excluindo neurotoxicidade): suspender o pemetrexedo até o doente regressar ao valor anterior ao tratamento ou melhor, e depois retomar. Qualquer toxicidade de grau 3 ou 4, exceto mucosite, e qualquer diarreia que exija hospitalização (de qualquer grau) ou diarreia de grau 3 ou 4: 75% da dose anterior de ambos os medicamentos. Mucosite de grau 3 ou 4: 50% da dose anterior de pemetrexedo e 100% da dose de cisplatina.
• Neurotoxicidade: grau 0–1, 100% de ambas as doses; grau 2, 100% de pemetrexedo e 50% de cisplatina; grau 3 ou 4, parar o tratamento.
• Regra de paragem: parar o pemetrexedo se um doente apresentar qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica de grau 3 ou 4 após duas reduções de dose, ou de imediato em caso de neurotoxicidade de grau 3 ou 4.

Populações especiais

• Idosos: não há indicação de que os doentes com 65 ou mais anos tenham maior risco de reações adversas; não são necessárias reduções de dose para além das aplicáveis a todos os doentes.
• Compromisso renal: os doentes com depuração da creatinina de pelo menos 45 ml/min não necessitam de ajustes para além dos aplicáveis a todos os doentes. Os dados são insuficientes abaixo de 45 ml/min, pelo que a utilização não é recomendada.
• Compromisso hepático: não se verificou nenhuma relação entre AST, ALT ou bilirrubina total e a farmacocinética do pemetrexedo. Os doentes com bilirrubina acima de 1,5 vezes o LSN e/ou aminotransferases acima de 3,0 vezes o LSN (sem metástases hepáticas) ou acima de 5,0 vezes o LSN (com metástases hepáticas) não foram estudados especificamente.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante do pemetrexedo em crianças e adolescentes no mesotelioma pleural maligno ou no cancro do pulmão de não pequenas células. A Agência Europeia de Medicamentos dispensou os estudos pediátricos para as indicações autorizadas.

Mielossupressão

O pemetrexedo pode suprimir a função da medula óssea, causando neutropenia, trombocitopenia e anemia (ou pancitopenia), e a mielossupressão é normalmente a toxicidade limitante da dose. As contagens sanguíneas são monitorizadas durante o tratamento e o pemetrexedo não é administrado até que a contagem de neutrófilos tenha regressado a pelo menos 1500 células/mm³ e a de plaquetas a pelo menos 100 000 células/mm³. As doses seguintes são reduzidas de acordo com as contagens no nadir e a pior toxicidade não hematológica do ciclo anterior.

Ácido fólico e vitamina B12

O pré-tratamento com ácido fólico e vitamina B12 foi associado a menor toxicidade e a menos toxicidades hematológicas e não hematológicas de grau 3 ou 4, como neutropenia, neutropenia febril e infeção com neutropenia de grau 3 ou 4. Por conseguinte, todos os doentes devem ser instruídos a tomar ambas as vitaminas como medida preventiva (ver Administração e posologia).

Reações cutâneas

Foram notificadas reações cutâneas em doentes que não fizeram pré-tratamento com um corticosteroide. O pré-tratamento com dexametasona ou equivalente reduz a sua incidência e gravidade.

Função renal

• A utilização não é recomendada quando a depuração da creatinina é inferior a 45 ml/min, porque foram estudados poucos doentes nessa situação.
• Com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 45–79 ml/min), evitar AINEs como o ibuprofeno e ácido acetilsalicílico acima de 1,3 g por dia durante 2 dias antes, no dia e 2 dias após o pemetrexedo. Os AINEs com semivida longa devem ser interrompidos pelo menos 5 dias antes, no dia e pelo menos 2 dias depois.
• Foram notificados acontecimentos renais graves, incluindo insuficiência renal aguda, com pemetrexedo isolado ou com outra quimioterapia. Muitos destes doentes tinham fatores de risco como desidratação, hipertensão preexistente ou diabetes. Foram notificadas diabetes insípida nefrogénica e necrose tubular renal após a comercialização, e a maioria dos casos resolveu-se quando o pemetrexedo foi interrompido. Os doentes devem ser monitorizados regularmente quanto a necrose tubular aguda, diminuição da função renal e sinais de diabetes insípida nefrogénica, como o aumento do sódio no sangue (hipernatremia).

Derrame pleural e ascite

O efeito de coleções de líquido como o derrame pleural ou a ascite (líquido no terceiro espaço) sobre o pemetrexedo não está completamente definido. Um estudo de fase 2 em 31 doentes com tumores sólidos e líquido estável no terceiro espaço não mostrou diferença nas concentrações plasmáticas normalizadas pela dose nem na depuração, em comparação com doentes sem ele. Deve ponderar-se a drenagem do líquido antes do tratamento, mas pode não ser necessária.

Desidratação com cisplatina

Foi observada desidratação grave devido à toxicidade gastrointestinal do pemetrexedo administrado com cisplatina. Por isso, são necessários tratamento antiemético e hidratação adequados (ver Administração e posologia).

Outras advertências no RCM

O RCM aborda também acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares graves, pneumonite por radiação e recall da radiação em doentes que fizeram radioterapia antes, durante ou após o pemetrexedo, e a utilização de vacinas vivas atenuadas em doentes imunodeprimidos. O prescritor deve consultar o texto completo.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: o pemetrexedo pode ter efeitos geneticamente prejudiciais. As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante 6 meses após o seu fim. Aconselha-se os homens sexualmente maduros a utilizarem métodos contracetivos eficazes e a não conceberem filhos durante o tratamento e até 3 meses depois.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Tal como outros antimetabolitos, suspeita-se que o pemetrexedo cause anomalias congénitas graves, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que seja claramente necessário, após uma ponderação cuidadosa das necessidades da mãe e do risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o pemetrexedo passa para o leite humano. A amamentação tem de ser interrompida durante o tratamento, e é uma contraindicação.
• Fertilidade: o pemetrexedo pode causar infertilidade irreversível, pelo que se aconselha os homens a procurar aconselhamento sobre a conservação de esperma antes de iniciarem o tratamento.

Sódio em Alimta

O pó de Alimta contém sódio: cerca de 11 mg por frasco para injetáveis de 100 mg e cerca de 54 mg por frasco para injetáveis de 500 mg. Isto é relevante para os doentes com dieta controlada em sódio.

Efeito sobre a condução

O pemetrexedo não tem influência ou tem uma influência desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada fadiga, pelo que os doentes afetados não devem conduzir nem utilizar máquinas.

• Armisarte (concentrado): conservar e transportar refrigerado a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. É um produto de cadeia de frio desde a expedição até à farmácia hospitalar.
• Alimta (pó): não são necessárias condições especiais de conservação.
• Para a conservação após reconstituição ou diluição, ver Prazo de validade.

• Armisarte, frasco para injetáveis fechado: 18 meses.
• Armisarte, após a primeira abertura: a estabilidade em utilização foi demonstrada durante 7 dias a 2–8 °C para o frasco de 4 ml (100 mg/4 ml) e durante 14 dias a 2–8 °C para os frascos de 20 ml, 34 ml e 40 ml. A rolha de borracha pode ser perfurada, e o conteúdo retirado, no máximo duas vezes.
• Armisarte, solução diluída: a estabilidade química e física em glucose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% foi demonstrada durante 24 horas à temperatura ambiente e 7 dias refrigerada. Por razões microbiológicas, deve ser utilizada imediatamente; a secção 6.3 do RCM estabelece as condições se não o for.
• Alimta, frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Alimta, solução reconstituída e soluções para perfusão: não contêm conservante antimicrobiano. A estabilidade química e física foi demonstrada durante 24 horas refrigerada. Por razões microbiológicas, o produto deve ser utilizado imediatamente; se não o for, os tempos de conservação são da responsabilidade do utilizador e não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C.

Apenas mediante receita médica (Rx), para utilização sob a supervisão de um médico qualificado na utilização de quimioterapia antineoplásica. O pemetrexedo é administrado em perfusão intravenosa num hospital ou clínica de oncologia, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra. Os frascos para injetáveis de Armisarte são conservados e transportados refrigerados a 2–8 °C (entrega em cadeia de frio); o pó de Alimta não necessita de condições especiais de conservação.