Pemetrexed

Pemetrexed ist ein Multitarget-Antifolat-Antimetabolit. Die Zellen nehmen es über Folat-Transportsysteme auf und wandeln es in langlebige Polyglutamatformen um, die mehrere folatabhängige Enzyme hemmen, sodass sich teilende Zellen die Bausteine von DNA und RNA nicht bilden können. Da auch normale, sich schnell teilende Gewebe wie das Knochenmark und die Darmschleimhaut betroffen sind, wird die Behandlung von einer Folsäure- und Vitamin-B12-Supplementierung begleitet, um die Toxizität zu verringern.

Wirkmechanismus

• Hemmung mehrerer Enzyme: In vitro hemmt Pemetrexed die Thymidylatsynthase (TS), die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und die Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GARFT). Diese folatabhängigen Enzyme sind für die De-novo-Synthese von Thymidin- und Purinnukleotiden von zentraler Bedeutung.
• Zelleintritt: Pemetrexed wird sowohl über den Transporter für reduzierte Folate als auch über membrangebundene Folat-Bindungsprotein-Transportsysteme in die Zellen aufgenommen.
• Polyglutamierung: In der Zelle wandelt die Folylpolyglutamat-Synthetase Pemetrexed rasch in Polyglutamatformen um. Diese verbleiben in der Zelle, hemmen TS und GARFT noch stärker und haben eine längere intrazelluläre Halbwertszeit, wodurch sich die Wirkung in malignen Zellen verlängert. Der Vorgang ist zeit- und konzentrationsabhängig und findet in Tumorzellen und, in geringerem Maße, in normalen Geweben statt.
• Kombination mit Cisplatin: In Laborstudien hemmte Pemetrexed das Wachstum von Mesotheliom-Zelllinien und wirkte synergistisch mit Cisplatin.
• Neutrophilen-Nadir: Populationsanalysen zeigen, dass die Tiefe des Neutrophilen-Nadirs mit der Pemetrexed-Exposition sowie mit der Folsäure- und Vitamin-B12-Supplementierung korreliert und sich über aufeinanderfolgende Zyklen nicht kumulativ verschlechtert.
• Belege beim Mesotheliom: In der Phase-3-Studie EMPHACIS an chemotherapienaiven Patienten ergab Pemetrexed plus Cisplatin ein um 2,8 Monate längeres medianes Überleben als Cisplatin allein.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 9 l/m²; etwa 81 % an Plasmaproteine gebunden, was sich durch unterschiedliche Grade einer Niereninsuffizienz nicht merklich ändert.
• Dosisproportionalität: Die Gesamtexposition (AUC) und die Spitzenkonzentration steigen proportional zur Dosis. Dies wurde bei 0,2 bis 838 mg/m² als 10-minütige Infusionen bei 426 Patienten mit soliden Tumoren untersucht, und die Kinetik war über mehrere Zyklen konsistent.
• Metabolismus: begrenzte hepatische Metabolisierung.
• Elimination: überwiegend renal. 70–90 % einer Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin wiedergefunden, hauptsächlich durch tubuläre Sekretion (aktive Sekretion über den Transporter OAT3) und in geringerem Maße durch glomeruläre Filtration. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 90 ml/min) beträgt die systemische Gesamt-Clearance 91,8 ml/min und die Plasma-Eliminationshalbwertszeit 3,5 Stunden; die interindividuelle Variabilität der Clearance ist mäßig (19,3 %).
• Niereninsuffizienz: Mit abnehmender Nierenfunktion sinkt die Clearance und die Exposition steigt.
• Leberfunktion: Zwischen AST, ALT oder Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pemetrexed wurde kein Zusammenhang gefunden.
• Begleitbehandlung: Gleichzeitig gegebenes Cisplatin verändert die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht, und weder die orale Folsäure- noch die intramuskuläre Vitamin-B12-Supplementierung beeinflusst sie.

Alimta und Armisarte haben dieselben Anwendungsgebiete.

• Malignes Pleuramesotheliom: in Kombination mit Cisplatin bei chemotherapienaiven Patienten mit inoperablem malignem Pleuramesotheliom.
• Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erstlinie: in Kombination mit Cisplatin bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, außer bei überwiegend plattenepithelialer Histologie.
• Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Erhaltungstherapie: als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, außer bei überwiegend plattenepithelialer Histologie, bei Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist.
• Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Zweitlinie: als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, außer bei überwiegend plattenepithelialer Histologie.

• Überempfindlichkeit gegen Pemetrexed oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.
• Gleichzeitige Gelbfieber-Impfung.

Die häufigsten Wirkungen von Pemetrexed, allein oder mit Cisplatin, sind eine Knochenmarksuppression (Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie) und eine gastrointestinale Toxizität (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Pharyngitis, Mukositis, Stomatitis). Weitere sind renale Toxizität, erhöhte Aminotransferasen, Alopezie, Fatigue, Dehydratation, Hautausschlag, Infektion oder Sepsis und Neuropathie. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus der Tabelle der Fachinformation, die alle Schweregrade unabhängig von der Ursache abdeckt, aus den Zulassungsstudien und der Zeit nach der Markteinführung.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion (mit oder ohne Neutropenie), Pharyngitis, Neutropenie, Leukopenie, erniedrigtes Hämoglobin, Stomatitis, Anorexie, Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Hautabschuppung, verminderte Kreatinin-Clearance, erhöhtes Blutkreatinin (nur mit Cisplatin beobachtet), Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf), febrile Neutropenie, erniedrigte Thrombozytenzahl, Überempfindlichkeit, Dehydratation, Geschmacksstörung, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Konjunktivitis, trockenes Auge, vermehrter Tränenfluss, Keratoconjunctivitis sicca, Lidödem, Erkrankung der Augenoberfläche, Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Dyspepsie, Obstipation, Bauchschmerzen, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase, Hyperpigmentierung, Pruritus, Erythema multiforme, Alopezie, Urtikaria, Nierenversagen, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Pyrexie, Schmerzen, Ödem, Brustschmerzen, Schleimhautentzündung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Panzytopenie, zerebrovaskulärer Insult, ischämischer Schlaganfall, intrakranielle Blutung, Angina pectoris, Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, supraventrikuläre Arrhythmie, periphere Ischämie (manchmal mit Extremitätennekrose), Lungenembolie, interstitielle Pneumonitis (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, mit Atemversagen), rektale Blutung, gastrointestinale Blutung, Darmperforation, Ösophagitis, Kolitis (nur mit Cisplatin beobachtet), Strahlenösophagitis, Strahlenpneumonitis.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): autoimmunhämolytische Anämie, anaphylaktischer Schock, Hepatitis, Erythem, Radiation-Recall-Phänomen.

Sehr selten (<1/10.000): Dermohypodermitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf), Pemphigoid, bullöse Dermatitis, Epidermolysis bullosa acquisita, erythematöses Ödem (hauptsächlich der unteren Gliedmaßen), Pseudozellulitis, Dermatitis, Ekzem, Prurigo.

Nicht bekannt: nephrogener Diabetes insipidus, renale Tubulusnekrose.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind febrile Neutropenie und Sepsis, akutes Nierenversagen, nephrogener Diabetes insipidus und renale Tubulusnekrose, interstitielle Pneumonitis, kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse, Darmperforation und schwere Hautreaktionen.

Pemetrexed wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden, durch tubuläre Sekretion und in geringerem Maße durch glomeruläre Filtration; daher sind die Wechselwirkungen von Bedeutung, die die renale Clearance verlangsamen.

• Nephrotoxische Arzneimittel (zum Beispiel Aminoglykoside, Schleifendiuretika, Platinverbindungen, Ciclosporin): können die Clearance von Pemetrexed verzögern. Mit Vorsicht anwenden und, falls erforderlich, die Kreatinin-Clearance engmaschig überwachen.
• OAT3-Inhibitoren (Probenecid, Penicillin, Protonenpumpenhemmer): verzögern die Clearance von Pemetrexed; mit Vorsicht anwenden.
• NSAR und Acetylsalicylsäure, normale Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über 80 ml/min): Hohe Dosen von NSAR (wie Ibuprofen über 1.600 mg/Tag) und Acetylsalicylsäure über 1,3 g täglich können die Elimination von Pemetrexed verringern und dessen Nebenwirkungen verstärken; daher ist Vorsicht geboten.
• NSAR und Acetylsalicylsäure, leichte bis mäßige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45–79 ml/min): NSAR wie Ibuprofen und höher dosierte Acetylsalicylsäure sind für 2 Tage vor, am Tag der Gabe und 2 Tage nach Pemetrexed zu vermeiden. NSAR mit langer Halbwertszeit, wie Piroxicam, sollten mindestens 5 Tage vor, am Tag der Gabe und mindestens 2 Tage nach Pemetrexed unterbrochen werden.
• Gelbfieber-Impfstoff: mit Pemetrexed kontraindiziert. Andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen, da Patienten mit Krebs häufig immunsupprimiert sind.
• Cisplatin, Folsäure und Vitamin B12: Keines davon verändert die Pharmakokinetik von Pemetrexed. Folsäure und Vitamin B12 sind erforderliche Prämedikation und keine Wechselwirkungspartner (siehe Verabreichung und Dosierung).

Die Behandlung darf nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Anwendung einer Krebs-Chemotherapie qualifiziert ist. Pemetrexed ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt, als Infusion über 10 Minuten am ersten Tag jedes 21-Tage-Zyklus. Das Konzentrat (Armisarte) und das rekonstituierte Pulver (Alimta) werden vor der Anwendung verdünnt; Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung und Anweisungen zur Verdünnung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Empfohlene Dosis

• Mit Cisplatin (Mesotheliom; Erstlinientherapie beim Lungenkarzinom): Pemetrexed 500 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 10 Minuten an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus. Cisplatin 75 mg/m² wird über zwei Stunden infundiert, beginnend etwa 30 Minuten nach dem Ende der Pemetrexed-Infusion, an Tag 1 jedes Zyklus. Vor und/oder nach Cisplatin sind eine angemessene antiemetische Behandlung und Hydratation erforderlich (siehe die Fachinformation von Cisplatin).
• Als Monotherapie (Lungenkarzinom nach vorheriger Chemotherapie): Pemetrexed 500 mg/m² über 10 Minuten an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus.

Prämedikation und Vitaminsupplementierung

• Kortikosteroid: am Tag vor, am Tag der und am Tag nach der Pemetrexed-Gabe, entsprechend 4 mg Dexamethason zweimal täglich oral, um Häufigkeit und Schweregrad von Hautreaktionen zu verringern.
• Folsäure: orale Folsäure oder ein Multivitaminpräparat mit Folsäure (350 bis 1.000 Mikrogramm) täglich. In den sieben Tagen vor der ersten Pemetrexed-Dosis müssen mindestens fünf Dosen eingenommen werden, und die tägliche Gabe wird über die gesamte Behandlung und für 21 Tage nach der letzten Dosis fortgesetzt.
• Vitamin B12: eine intramuskuläre Injektion von 1.000 Mikrogramm in der Woche vor der ersten Pemetrexed-Dosis und danach einmal alle drei Zyklen. Spätere Injektionen können am selben Tag wie Pemetrexed gegeben werden.

Überwachung vor jedem Zyklus

• Ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen und Thrombozytenzahl vor jeder Dosis sowie eine Blutchemie zur Nieren- und Leberfunktion vor jeder Chemotherapie-Gabe.
• Vor Beginn jedes Zyklus: absolute Neutrophilenzahl (ANC) von mindestens 1.500 Zellen/mm³, Thrombozyten von mindestens 100.000 Zellen/mm³ und Kreatinin-Clearance von mindestens 45 ml/min.
• Gesamtbilirubin höchstens das 1,5-Fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN); alkalische Phosphatase, AST und ALT höchstens das 3-Fache der ULN oder höchstens das 5-Fache der ULN, wenn die Leber vom Tumor befallen ist.

Dosisanpassungen

Die Dosen zu Beginn jedes neuen Zyklus richten sich nach den niedrigsten (Nadir-)Blutwerten oder der schwersten nicht hämatologischen Toxizität des vorherigen Zyklus. Die Behandlung kann zur Erholung verschoben werden. Die nachstehenden Reduktionen gelten für Pemetrexed allein oder mit Cisplatin.

• Hämatologische Toxizität: Nadir der ANC unter 500/mm³ bei einem Thrombozyten-Nadir von mindestens 50.000/mm³ oder Thrombozyten-Nadir unter 50.000/mm³ unabhängig von der ANC: 75 % der vorherigen Dosis sowohl von Pemetrexed als auch von Cisplatin. Thrombozyten-Nadir unter 50.000/mm³ mit Blutung (Grad 2 oder höher), unabhängig von der ANC: 50 % der vorherigen Dosis beider Arzneimittel.
• Nicht hämatologische Toxizität vom Grad 3 oder höher (ausgenommen Neurotoxizität): Pemetrexed zurückhalten, bis der Patient wieder den Ausgangswert vor der Behandlung oder besser erreicht hat, dann fortsetzen. Jede Toxizität vom Grad 3 oder 4 außer Mukositis sowie jede Diarrhö, die eine Krankenhausaufnahme erfordert (jeden Grades), oder Diarrhö vom Grad 3 oder 4: 75 % der vorherigen Dosis beider Arzneimittel. Mukositis vom Grad 3 oder 4: 50 % der vorherigen Pemetrexed-Dosis und 100 % der Cisplatin-Dosis.
• Neurotoxizität: Grad 0–1, 100 % beider Dosen; Grad 2, 100 % von Pemetrexed und 50 % von Cisplatin; Grad 3 oder 4, Behandlung abbrechen.
• Abbruchkriterium: Pemetrexed absetzen, wenn bei einem Patienten nach zwei Dosisreduktionen eine hämatologische oder nicht hämatologische Toxizität vom Grad 3 oder 4 auftritt, oder sofort bei Neurotoxizität vom Grad 3 oder 4.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Patienten ab 65 Jahren ein höheres Risiko für Nebenwirkungen haben; keine anderen Dosisreduktionen als die für alle Patienten.
• Niereninsuffizienz: Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 45 ml/min benötigen keine Anpassung über die für alle Patienten geltenden hinaus. Unterhalb von 45 ml/min sind die Daten unzureichend, daher wird die Anwendung nicht empfohlen.
• Leberinsuffizienz: Es wurde kein Zusammenhang zwischen AST, ALT oder Gesamtbilirubin und der Pharmakokinetik von Pemetrexed gefunden. Patienten mit Bilirubin über dem 1,5-Fachen der ULN und/oder Aminotransferasen über dem 3,0-Fachen der ULN (keine Lebermetastasen) oder über dem 5,0-Fachen der ULN (Lebermetastasen vorhanden) wurden nicht gezielt untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Pemetrexed hat beim malignen Pleuramesotheliom und beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom keine relevante Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für die zugelassenen Anwendungsgebiete auf pädiatrische Studien verzichtet.

Myelosuppression

Pemetrexed kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken und Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie (oder Panzytopenie) verursachen; die Myelosuppression ist in der Regel die dosislimitierende Toxizität. Das Blutbild wird während der Behandlung überwacht, und Pemetrexed wird erst gegeben, wenn die Neutrophilenzahl wieder mindestens 1.500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm³ beträgt. Spätere Dosen werden nach den Nadir-Werten und der schwersten nicht hämatologischen Toxizität des vorherigen Zyklus reduziert.

Folsäure und Vitamin B12

Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 war mit einer geringeren Toxizität und mit weniger hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 verbunden, wie Neutropenie, febrile Neutropenie und Infektion mit Neutropenie vom Grad 3 oder 4. Jeder Patient muss daher angewiesen werden, beide Vitamine als vorbeugende Maßnahme einzunehmen (siehe Verabreichung und Dosierung).

Hautreaktionen

Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die nicht mit einem Kortikosteroid vorbehandelt worden waren. Die Vorbehandlung mit Dexamethason oder einem Äquivalent verringert deren Häufigkeit und Schweregrad.

Nierenfunktion

• Die Anwendung wird nicht empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance unter 45 ml/min liegt, da zu wenige solche Patienten untersucht wurden.
• Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45–79 ml/min) sind NSAR wie Ibuprofen und Acetylsalicylsäure über 1,3 g täglich für 2 Tage vor, am Tag der und 2 Tage nach der Pemetrexed-Gabe zu vermeiden. NSAR mit langer Halbwertszeit sollten mindestens 5 Tage vor, am Tag der Gabe und mindestens 2 Tage danach unterbrochen werden.
• Schwerwiegende Nierenereignisse, einschließlich akutem Nierenversagen, wurden unter Pemetrexed allein oder mit anderer Chemotherapie berichtet. Viele dieser Patienten hatten Risikofaktoren wie Dehydratation, vorbestehenden Bluthochdruck oder Diabetes. Nephrogener Diabetes insipidus und renale Tubulusnekrose wurden nach der Markteinführung berichtet, und die meisten Fälle klangen nach Absetzen von Pemetrexed ab. Die Patienten sollten regelmäßig auf akute Tubulusnekrose, nachlassende Nierenfunktion und Anzeichen eines nephrogenen Diabetes insipidus überwacht werden, wie erhöhtes Natrium im Blut (Hypernatriämie).

Pleuraerguss und Aszites

Die Wirkung von Flüssigkeitsansammlungen wie Pleuraerguss oder Aszites (Third-Space-Flüssigkeit) auf Pemetrexed ist nicht vollständig geklärt. Eine Phase-2-Studie mit 31 Patienten mit soliden Tumoren und stabiler Third-Space-Flüssigkeit ergab im Vergleich zu Patienten ohne diese keinen Unterschied bei den dosisnormalisierten Plasmakonzentrationen oder der Clearance. Eine Drainage der Flüssigkeit vor der Behandlung sollte erwogen werden, ist aber möglicherweise nicht notwendig.

Dehydratation bei Gabe mit Cisplatin

Aufgrund der gastrointestinalen Toxizität von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin wurde eine schwere Dehydratation beobachtet. Eine angemessene antiemetische Behandlung und Hydratation sind daher erforderlich (siehe Verabreichung und Dosierung).

Weitere Warnhinweise in der Fachinformation

Die Fachinformation behandelt außerdem schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse, Strahlenpneumonitis und Radiation Recall bei Patienten, die vor, während oder nach Pemetrexed eine Strahlentherapie erhielten, sowie die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe bei immunsupprimierten Patienten. Der Verschreiber sollte den vollständigen Text konsultieren.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Pemetrexed kann erbgutschädigende Wirkungen haben. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach deren Ende eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Geschlechtsreifen Männern wird empfohlen, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Wie andere Antimetabolite steht Pemetrexed im Verdacht, schwere Geburtsfehler zu verursachen, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Es sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist, nach sorgfältiger Abwägung des Bedarfs der Mutter und des Risikos für den Fötus.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed in die Muttermilch übergeht. Das Stillen muss während der Behandlung unterbrochen werden, und es ist eine Gegenanzeige.
• Fertilität: Pemetrexed kann irreversible Unfruchtbarkeit verursachen; Männern wird daher geraten, sich vor Behandlungsbeginn zur Spermakonservierung beraten zu lassen.

Natrium in Alimta

Alimta-Pulver enthält Natrium: etwa 11 mg pro 100-mg-Durchstechflasche und etwa 54 mg pro 500-mg-Durchstechflasche. Dies ist für Patienten mit kontrollierter Natriumdiät von Bedeutung.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Pemetrexed hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Fatigue berichtet; betroffene Patienten sollten daher kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

• Armisarte (Konzentrat): gekühlt bei 2–8 °C lagern und transportieren. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Es ist ein Kühlketten-Produkt vom Versand bis zur Krankenhausapotheke.
• Alimta (Pulver): Es sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
• Zur Lagerung nach Rekonstitution oder Verdünnung siehe Haltbarkeit.

• Armisarte, ungeöffnete Durchstechflasche: 18 Monate.
• Armisarte, nach dem ersten Öffnen: Die Gebrauchsstabilität wurde für 7 Tage bei 2–8 °C bei der 4-ml-Durchstechflasche (100 mg/4 ml) und für 14 Tage bei 2–8 °C bei den 20-ml-, 34-ml- und 40-ml-Durchstechflaschen nachgewiesen. Der Gummistopfen darf höchstens zweimal durchstochen und der Inhalt entnommen werden.
• Armisarte, verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität in 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur und 7 Tage gekühlt nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte sie sofort verwendet werden; Abschnitt 6.3 der Fachinformation legt die Bedingungen fest, falls dies nicht geschieht.
• Alimta, ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Alimta, rekonstituierte Lösung und Infusionslösungen: Sie enthalten kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden gekühlt nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Produkt sofort verwendet werden; geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten in der Verantwortung des Anwenders und würden 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), zur Anwendung unter Aufsicht eines Arztes, der in der Anwendung einer Krebs-Chemotherapie qualifiziert ist. Pemetrexed wird als intravenöse Infusion in einem Krankenhaus oder einer onkologischen Klinik verabreicht und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Armisarte-Durchstechflaschen werden gekühlt bei 2–8 °C gelagert und transportiert (Kühlkettenlieferung); Alimta-Pulver benötigt keine besonderen Lagerungsbedingungen.