Pemetrexed

Pemetrexed es un antimetabolito antifolato multidiana. Las células lo captan a través de sistemas de transporte de folato y lo convierten en formas de poliglutamato de larga duración que bloquean varias enzimas dependientes del folato, por lo que las células en división no pueden fabricar los componentes del ADN y del ARN. Como los tejidos normales de división rápida, como la médula ósea y el revestimiento del intestino, también se ven afectados, el tratamiento se acompaña de suplementos de ácido fólico y vitamina B12 para reducir la toxicidad.

Mecanismo de acción

• Inhibición enzimática multidiana: in vitro, pemetrexed inhibe la timidilato sintasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT). Estas enzimas dependientes del folato son esenciales para la síntesis de novo de nucleótidos de timidina y de purina.
• Entrada en la célula: pemetrexed es transportado al interior de las células tanto por el transportador de folatos reducidos como por los sistemas de transporte de la proteína de unión a folato de membrana.
• Poliglutamación: dentro de la célula, la folilpoliglutamato sintetasa convierte rápidamente pemetrexed en formas de poliglutamato. Estas permanecen en la célula, son inhibidores aún más potentes de la TS y la GARFT y tienen una semivida intracelular más larga, lo que prolonga el efecto en las células malignas. El proceso depende del tiempo y de la concentración y se produce en las células tumorales y, en menor medida, en los tejidos normales.
• Combinación con cisplatino: en estudios de laboratorio, pemetrexed inhibió el crecimiento de líneas celulares de mesotelioma y actuó de forma sinérgica con cisplatino.
• Nadir de neutrófilos: los análisis poblacionales muestran que la profundidad del nadir de neutrófilos se correlaciona con la exposición a pemetrexed y con los suplementos de ácido fólico y vitamina B12, y que no empeora de forma acumulativa a lo largo de ciclos sucesivos.
• Evidencia en mesotelioma: en el estudio de fase 3 EMPHACIS en pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia, pemetrexed más cisplatino proporcionó una mediana de supervivencia 2,8 meses mayor que cisplatino solo.

Farmacocinética

• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 9 l/m²; aproximadamente el 81 % se une a las proteínas plasmáticas, lo que no se modifica de forma notable con distintos grados de insuficiencia renal.
• Proporcionalidad con la dosis: la exposición total (AUC) y la concentración máxima aumentan en proporción a la dosis. Esto se estudió de 0,2 a 838 mg/m² en perfusiones de 10 minutos en 426 pacientes con tumores sólidos, y la cinética fue coherente a lo largo de varios ciclos.
• Metabolismo: metabolismo hepático limitado.
• Eliminación: principalmente renal. Entre el 70 y el 90 % de una dosis se recupera sin cambios en la orina en 24 horas, sobre todo por secreción tubular (secreción activa por el transportador OAT3) y, en menor medida, por filtración glomerular. En pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min), el aclaramiento sistémico total es de 91,8 ml/min y la semivida de eliminación plasmática es de 3,5 horas; la variabilidad interindividual del aclaramiento es moderada (19,3 %).
• Insuficiencia renal: a medida que disminuye la función renal, el aclaramiento desciende y la exposición aumenta.
• Función hepática: no se encontró relación entre la AST, la ALT o la bilirrubina total y la farmacocinética de pemetrexed.
• Tratamiento concomitante: el cisplatino administrado de forma concomitante no modifica la farmacocinética de pemetrexed, y tampoco la afectan los suplementos de ácido fólico por vía oral ni de vitamina B12 por vía intramuscular.

Alimta y Armisarte tienen las mismas indicaciones.

• Mesotelioma pleural maligno: en combinación con cisplatino, en pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia con mesotelioma pleural maligno no resecable.
• Cáncer de pulmón no microcítico, primera línea: en combinación con cisplatino, en el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de célula escamosa.
• Cáncer de pulmón no microcítico, mantenimiento: en monoterapia, en el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de célula escamosa, en pacientes cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de quimioterapia basada en platino.
• Cáncer de pulmón no microcítico, segunda línea: en monoterapia, en el cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de célula escamosa.

• Hipersensibilidad a pemetrexed o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.
• Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla.

Los efectos más frecuentes de pemetrexed, solo o con cisplatino, son la supresión de la médula ósea (anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia) y la toxicidad gastrointestinal (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositis, estomatitis). Otros son toxicidad renal, aumento de las aminotransferasas, alopecia, fatiga, deshidratación, erupción cutánea, infección o sepsis y neuropatía. Las frecuencias que figuran a continuación proceden de la tabla de la ficha técnica, que abarca todos los grados con independencia de la causa, de los estudios pivotales y del período poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10): infección (con o sin neutropenia), faringitis, neutropenia, leucopenia, disminución de la hemoglobina, estomatitis, anorexia, vómitos, diarrea, náuseas, erupción cutánea, exfoliación de la piel, disminución del aclaramiento de creatinina, aumento de la creatinina en sangre (observado solo con cisplatino), fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis (en algunos casos mortal), neutropenia febril, disminución del recuento de plaquetas, hipersensibilidad, deshidratación, alteración del gusto, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica, mareo, conjuntivitis, ojo seco, aumento del lagrimeo, queratoconjuntivitis seca, edema palpebral, enfermedad de la superficie ocular, insuficiencia cardíaca, arritmia, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal, aumento de la alanina y de la aspartato aminotransferasa, hiperpigmentación, prurito, eritema multiforme, alopecia, urticaria, insuficiencia renal, disminución de la tasa de filtración glomerular, pirexia, dolor, edema, dolor torácico, inflamación de las mucosas, aumento de la gamma-glutamiltransferasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): pancitopenia, accidente cerebrovascular, ictus isquémico, hemorragia intracraneal, angina, infarto de miocardio, enfermedad de las arterias coronarias, arritmia supraventricular, isquemia periférica (que a veces provoca necrosis de las extremidades), embolia pulmonar, neumonitis intersticial (en algunos casos mortal, con insuficiencia respiratoria), hemorragia rectal, hemorragia gastrointestinal, perforación intestinal, esofagitis, colitis (observada solo con cisplatino), esofagitis por radiación, neumonitis por radiación.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): anemia hemolítica autoinmune, shock anafiláctico, hepatitis, eritema, fenómeno de recuerdo de la radiación.

Muy raros (<1/10.000): dermohipodermitis, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (en algunos casos mortal), penfigoide, dermatitis ampollosa, epidermólisis ampollosa adquirida, edema eritematoso (principalmente de las extremidades inferiores), pseudocelulitis, dermatitis, eccema, prurigo.

Frecuencia no conocida: diabetes insípida nefrogénica, necrosis tubular renal.

Las reacciones graves importantes son neutropenia febril y sepsis, insuficiencia renal aguda, diabetes insípida nefrogénica y necrosis tubular renal, neumonitis intersticial, acontecimientos cardíacos y cerebrovasculares, perforación intestinal y reacciones cutáneas graves.

Pemetrexed se elimina principalmente sin cambios por los riñones, mediante secreción tubular y, en menor medida, filtración glomerular, por lo que las interacciones que importan son las que enlentecen el aclaramiento renal.

• Medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, diuréticos de asa, compuestos de platino, ciclosporina): pueden retrasar el aclaramiento de pemetrexed. Utilizar con precaución y, si es necesario, vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina.
• Inhibidores de OAT3 (probenecid, penicilina, inhibidores de la bomba de protones): retrasan el aclaramiento de pemetrexed; utilizar con precaución.
• AINE y ácido acetilsalicílico, función renal normal (aclaramiento de creatinina superior a 80 ml/min): las dosis altas de AINE (como ibuprofeno por encima de 1.600 mg/día) y el ácido acetilsalicílico por encima de 1,3 g al día pueden reducir la eliminación de pemetrexed y aumentar sus reacciones adversas, por lo que hay que tener cuidado.
• AINE y ácido acetilsalicílico, insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45–79 ml/min): evitar los AINE como el ibuprofeno, y el ácido acetilsalicílico a dosis más altas, durante 2 días antes, el día de y 2 días después de pemetrexed. Los AINE con semivida larga, como el piroxicam, deben interrumpirse al menos 5 días antes, el día de y al menos 2 días después de pemetrexed.
• Vacuna de la fiebre amarilla: contraindicada con pemetrexed. No se recomiendan otras vacunas de microorganismos vivos atenuados, porque los pacientes con cáncer suelen estar inmunodeprimidos.
• Cisplatino, ácido fólico y vitamina B12: ninguno de ellos modifica la farmacocinética de pemetrexed. El ácido fólico y la vitamina B12 son premedicación necesaria, no medicamentos que interaccionen (véase Administración y posología).

El tratamiento debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapia antineoplásica. Pemetrexed es solo para uso intravenoso, en perfusión durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. El concentrado (Armisarte) y el polvo reconstituido (Alimta) se diluyen antes de su uso; las precauciones de manipulación y las instrucciones de dilución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• Con cisplatino (mesotelioma; cáncer de pulmón de primera línea): pemetrexed 500 mg/m² de superficie corporal en perfusión intravenosa durante 10 minutos el día 1 de cada ciclo de 21 días. El cisplatino 75 mg/m² se perfunde durante dos horas, comenzando aproximadamente 30 minutos después de que termine la perfusión de pemetrexed, el día 1 de cada ciclo. Se necesitan un tratamiento antiemético y una hidratación adecuados antes y/o después del cisplatino (véase la ficha técnica del cisplatino).
• Como agente único (cáncer de pulmón tras quimioterapia previa): pemetrexed 500 mg/m² durante 10 minutos el día 1 de cada ciclo de 21 días.

Premedicación y suplementos vitamínicos

• Corticoesteroide: administrado el día anterior, el día de y el día posterior a pemetrexed, equivalente a 4 mg de dexametasona por vía oral dos veces al día, para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones cutáneas.
• Ácido fólico: ácido fólico por vía oral, o un multivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1.000 microgramos), todos los días. Deben tomarse al menos cinco dosis en los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed, y la administración diaria continúa durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis.
• Vitamina B12: una inyección intramuscular de 1.000 microgramos en la semana previa a la primera dosis de pemetrexed y después una vez cada tres ciclos. Las inyecciones posteriores pueden administrarse el mismo día que pemetrexed.

Monitorización antes de cada ciclo

• Un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y recuento de plaquetas antes de cada dosis, y una bioquímica sanguínea de la función renal y hepática antes de cada administración de quimioterapia.
• Antes del inicio de cualquier ciclo: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de al menos 1.500 células/mm³, plaquetas de al menos 100.000 células/mm³ y aclaramiento de creatinina de al menos 45 ml/min.
• Bilirrubina total no superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); fosfatasa alcalina, AST y ALT no superiores a 3 veces el LSN, o no superiores a 5 veces el LSN si el hígado está afectado por el tumor.

Ajustes de dosis

Las dosis al comienzo de cada nuevo ciclo se basan en los recuentos sanguíneos más bajos (nadir) o en la peor toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento puede retrasarse para permitir la recuperación. Las reducciones que figuran a continuación se aplican a pemetrexed solo o con cisplatino.

• Toxicidad hematológica: RAN en el nadir inferior a 500/mm³ con plaquetas en el nadir de al menos 50.000/mm³, o plaquetas en el nadir inferiores a 50.000/mm³ sea cual sea el RAN: 75 % de la dosis anterior tanto de pemetrexed como de cisplatino. Plaquetas en el nadir inferiores a 50.000/mm³ con hemorragia (grado 2 o superior), sea cual sea el RAN: 50 % de la dosis anterior de ambos.
• Toxicidad no hematológica de grado 3 o superior (excluida la neurotoxicidad): suspender pemetrexed hasta que el paciente vuelva al valor previo al tratamiento o a uno mejor, y después reanudar. Cualquier toxicidad de grado 3 o 4 salvo la mucositis, y cualquier diarrea que requiera ingreso hospitalario (de cualquier grado) o diarrea de grado 3 o 4: 75 % de la dosis anterior de ambos medicamentos. Mucositis de grado 3 o 4: 50 % de la dosis anterior de pemetrexed y 100 % de la dosis de cisplatino.
• Neurotoxicidad: grado 0–1, 100 % de ambas dosis; grado 2, 100 % de pemetrexed y 50 % de cisplatino; grado 3 o 4, interrumpir el tratamiento.
• Regla de suspensión: suspender pemetrexed si un paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3 o 4 tras dos reducciones de dosis, o de inmediato en caso de neurotoxicidad de grado 3 o 4.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no hay indicios de que los pacientes de 65 años o más tengan un mayor riesgo de reacciones adversas; no se requieren otras reducciones de dosis que las aplicables a todos los pacientes.
• Insuficiencia renal: los pacientes con aclaramiento de creatinina de al menos 45 ml/min no necesitan ajustes además de los aplicables a todos los pacientes. Los datos son insuficientes por debajo de 45 ml/min, por lo que no se recomienda su uso.
• Insuficiencia hepática: no se encontró relación entre la AST, la ALT o la bilirrubina total y la farmacocinética de pemetrexed. Los pacientes con bilirrubina por encima de 1,5 veces el LSN y/o aminotransferasas por encima de 3,0 veces el LSN (sin metástasis hepáticas) o por encima de 5,0 veces el LSN (con metástasis hepáticas) no se han estudiado de forma específica.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de pemetrexed en niños y adolescentes en el mesotelioma pleural maligno ni en el cáncer de pulmón no microcítico. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de realizar estudios pediátricos para las indicaciones autorizadas.

Mielosupresión

Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea y causar neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia), y la mielosupresión suele ser la toxicidad limitante de la dosis. Se vigilan los recuentos sanguíneos durante el tratamiento, y pemetrexed no se administra hasta que el recuento de neutrófilos haya vuelto a al menos 1.500 células/mm³ y el de plaquetas a al menos 100.000 células/mm³. Las dosis posteriores se reducen según los recuentos del nadir y la peor toxicidad no hematológica del ciclo anterior.

Ácido fólico y vitamina B12

El pretratamiento con ácido fólico y vitamina B12 se asoció con una menor toxicidad y con menos toxicidades hematológicas y no hematológicas de grado 3 o 4, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de grado 3 o 4. Por ello, debe indicarse a todos los pacientes que tomen ambas vitaminas como medida preventiva (véase Administración y posología).

Reacciones cutáneas

Se notificaron reacciones cutáneas en pacientes que no habían sido pretratados con un corticoesteroide. El pretratamiento con dexametasona o un equivalente reduce su incidencia y gravedad.

Función renal

• No se recomienda su uso cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 45 ml/min, porque se han estudiado muy pocos pacientes en esa situación.
• Con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45–79 ml/min), evitar los AINE como el ibuprofeno y el ácido acetilsalicílico por encima de 1,3 g al día durante 2 días antes, el día de y 2 días después de pemetrexed. Los AINE con semivida larga deben interrumpirse al menos 5 días antes, el día de y al menos 2 días después.
• Se han notificado acontecimientos renales graves, incluida insuficiencia renal aguda, con pemetrexed solo o con otra quimioterapia. Muchos de estos pacientes tenían factores de riesgo como deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes. Tras la comercialización se han notificado diabetes insípida nefrogénica y necrosis tubular renal, y la mayoría de los casos se resolvieron al suspender pemetrexed. Los pacientes deben ser vigilados periódicamente por si aparecen necrosis tubular aguda, disminución de la función renal y signos de diabetes insípida nefrogénica, como el aumento del sodio en la sangre (hipernatremia).

Derrame pleural y ascitis

Los efectos de acumulaciones de líquido como el derrame pleural o la ascitis (líquido en tercer espacio) sobre pemetrexed no están totalmente definidos. Un estudio de fase 2 en 31 pacientes con tumores sólidos y líquido en tercer espacio estable no encontró diferencias en las concentraciones plasmáticas normalizadas por la dosis ni en el aclaramiento en comparación con los pacientes sin él. Debe considerarse drenar el líquido antes del tratamiento, aunque puede no ser necesario.

Deshidratación con cisplatino

Se ha observado deshidratación grave debido a la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed administrado con cisplatino. Por ello se requieren un tratamiento antiemético y una hidratación adecuados (véase Administración y posología).

Otras advertencias de la ficha técnica

La ficha técnica también aborda los acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves, la neumonitis por radiación y el fenómeno de recuerdo de la radiación en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después de pemetrexed, y el uso de vacunas de microorganismos vivos atenuados en pacientes inmunodeprimidos. El prescriptor debe consultar el texto completo.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: pemetrexed puede tener efectos genotóxicos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Se aconseja a los varones sexualmente maduros que utilicen métodos anticonceptivos eficaces y que no engendren un hijo durante el tratamiento ni hasta 3 meses después.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Como otros antimetabolitos, se sospecha que pemetrexed causa malformaciones congénitas graves, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario, tras considerar con cuidado las necesidades de la madre y el riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si pemetrexed pasa a la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento, y es una contraindicación.
• Fertilidad: pemetrexed puede causar infertilidad irreversible, por lo que se aconseja a los varones que busquen asesoramiento sobre la conservación de esperma antes de iniciar el tratamiento.

Sodio en Alimta

El polvo de Alimta contiene sodio: aproximadamente 11 mg por vial de 100 mg y aproximadamente 54 mg por vial de 500 mg. Esto es importante para los pacientes que siguen una dieta controlada en sodio.

Efecto sobre la conducción

Pemetrexed tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga, por lo que los pacientes afectados no deben conducir ni utilizar máquinas.

• Armisarte (concentrado): conservar y transportar refrigerado a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Es un producto de cadena de frío desde el envío hasta la farmacia hospitalaria.
• Alimta (polvo): no se requieren condiciones especiales de conservación.
• Para la conservación tras la reconstitución o la dilución, véase Período de validez.

• Armisarte, vial sin abrir: 18 meses.
• Armisarte, tras la primera apertura: se ha demostrado la estabilidad en uso durante 7 días a 2–8 °C para el vial de 4 ml (100 mg/4 ml) y durante 14 días a 2–8 °C para los viales de 20 ml, 34 ml y 40 ml. El tapón de goma puede perforarse, y extraerse el contenido, un máximo de dos veces.
• Armisarte, solución diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física en glucosa al 5 % o cloruro de sodio al 0,9 % durante 24 horas a temperatura ambiente y 7 días refrigerada. Por motivos microbiológicos, debe utilizarse de inmediato; la sección 6.3 de la ficha técnica establece las condiciones si no es así.
• Alimta, vial sin abrir: 3 años.
• Alimta, soluciones reconstituida y para perfusión: no contienen conservante antimicrobiano. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas refrigerada. Por motivos microbiológicos, el producto debe utilizarse de inmediato; si no es así, los tiempos de conservación son responsabilidad del usuario y no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx), para su uso bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapia antineoplásica. Pemetrexed se administra en perfusión intravenosa en un hospital o clínica oncológica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra. Los viales de Armisarte se conservan y se transportan refrigerados a 2–8 °C (entrega en cadena de frío); el polvo de Alimta no requiere condiciones especiales de conservación.