Pemetrexed

Pemetrexed è un antimetabolita antifolato multitarget. Le cellule lo captano attraverso i sistemi di trasporto dei folati e lo convertono in forme poliglutammate di lunga durata che bloccano diversi enzimi dipendenti dai folati, per cui le cellule in divisione non riescono a produrre i componenti del DNA e dell’RNA. Poiché sono colpiti anche i tessuti normali a rapida divisione, come il midollo osseo e il rivestimento dell’intestino, il trattamento è accompagnato da un’integrazione di acido folico e vitamina B12 per ridurre la tossicità.

Meccanismo d’azione

• Inibizione multitarget degli enzimi: in vitro, pemetrexed inibisce la timidilato sintasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinammide ribonucleotide formiltransferasi (GARFT). Questi enzimi dipendenti dai folati sono essenziali per la sintesi de novo dei nucleotidi della timidina e delle purine.
• Ingresso nella cellula: pemetrexed è trasportato nelle cellule sia dal trasportatore dei folati ridotti sia dai sistemi di trasporto della proteina di legame dei folati di membrana.
• Poliglutammazione: all’interno della cellula, la folilpoliglutammato sintetasi converte rapidamente pemetrexed in forme poliglutammate. Queste sono trattenute nella cellula, sono inibitori ancora più potenti di TS e GARFT e hanno un’emivita intracellulare più lunga, che prolunga l’effetto nelle cellule maligne. Il processo dipende dal tempo e dalla concentrazione e avviene nelle cellule tumorali e, in misura minore, nei tessuti normali.
• Associazione con cisplatino: in studi di laboratorio pemetrexed ha inibito la crescita di linee cellulari di mesotelioma e ha agito in modo sinergico con cisplatino.
• Nadir dei neutrofili: le analisi di popolazione mostrano che la profondità del nadir dei neutrofili è correlata all’esposizione a pemetrexed e all’integrazione di acido folico e vitamina B12, e che non peggiora in modo cumulativo nei cicli successivi.
• Evidenze nel mesotelioma: nello studio di fase 3 EMPHACIS in pazienti chemioterapia-naïve, pemetrexed più cisplatino ha dato una sopravvivenza mediana di 2,8 mesi più lunga rispetto a cisplatino da solo.

Farmacocinetica

• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 9 l/m²; circa l’81% è legato alle proteine plasmatiche, e questo non cambia in modo notevole con i diversi gradi di compromissione renale.
• Proporzionalità alla dose: l’esposizione totale (AUC) e la concentrazione di picco aumentano in proporzione alla dose. Ciò è stato studiato da 0,2 a 838 mg/m² come infusioni di 10 minuti in 426 pazienti con tumori solidi, e la cinetica è risultata coerente nel corso di più cicli.
• Metabolismo: metabolismo epatico limitato.
• Eliminazione: principalmente renale. Il 70–90% di una dose viene recuperato immodificato nelle urine entro 24 ore, soprattutto per secrezione tubulare (secrezione attiva da parte del trasportatore OAT3) e, in misura minore, per filtrazione glomerulare. Nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina 90 ml/min), la clearance sistemica totale è di 91,8 ml/min e l’emivita di eliminazione plasmatica è di 3,5 ore; la variabilità interindividuale della clearance è moderata (19,3%).
• Compromissione renale: al diminuire della funzionalità renale la clearance si riduce e l’esposizione aumenta.
• Funzionalità epatica: non è stata riscontrata alcuna relazione tra AST, ALT o bilirubina totale e la farmacocinetica di pemetrexed.
• Trattamento concomitante: il cisplatino somministrato contemporaneamente non modifica la farmacocinetica di pemetrexed, e non la influenzano né l’integrazione orale di acido folico né quella intramuscolare di vitamina B12.

Alimta e Armisarte hanno le stesse indicazioni.

• Mesotelioma pleurico maligno: in associazione con cisplatino, in pazienti chemioterapia-naïve con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule, prima linea: in associazione con cisplatino, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule, mantenimento: in monoterapia, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose, in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo chemioterapia a base di platino.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule, seconda linea: in monoterapia, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose.

• Ipersensibilità a pemetrexed o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.
• Somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla.

Gli effetti più comuni di pemetrexed, da solo o con cisplatino, sono la soppressione del midollo osseo (anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia) e la tossicità gastrointestinale (anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite, stomatite). Altri comprendono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, rash, infezione o sepsi e neuropatia. Le frequenze riportate di seguito provengono dalla tabella dell’RCP, che comprende tutti i gradi indipendentemente dalla causa, dagli studi registrativi e dal periodo successivo alla commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): infezione (con o senza neutropenia), faringite, neutropenia, leucopenia, diminuzione dell’emoglobina, stomatite, anoressia, vomito, diarrea, nausea, rash cutaneo, esfoliazione cutanea, diminuzione della clearance della creatinina, aumento della creatinina ematica (osservato solo con cisplatino), affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi (in alcuni casi fatale), neutropenia febbrile, diminuzione della conta piastrinica, ipersensibilità, disidratazione, alterazione del gusto, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, capogiro, congiuntivite, occhio secco, aumento della lacrimazione, cheratocongiuntivite secca, edema palpebrale, malattia della superficie oculare, insufficienza cardiaca, aritmia, dispepsia, stipsi, dolore addominale, aumento dell’alanina e dell’aspartato aminotransferasi, iperpigmentazione, prurito, eritema multiforme, alopecia, orticaria, insufficienza renale, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, piressia, dolore, edema, dolore toracico, infiammazione della mucosa, aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): pancitopenia, accidente cerebrovascolare, ictus ischemico, emorragia intracranica, angina, infarto del miocardio, malattia coronarica, aritmia sopraventricolare, ischemia periferica (talvolta con necrosi delle estremità), embolia polmonare, polmonite interstiziale (in alcuni casi fatale, con insufficienza respiratoria), emorragia rettale, emorragia gastrointestinale, perforazione intestinale, esofagite, colite (osservata solo con cisplatino), esofagite da radiazioni, polmonite da radiazioni.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): anemia emolitica autoimmune, shock anafilattico, epatite, eritema, fenomeno di richiamo da radiazioni.

Molto rari (<1/10.000): dermoipodermite, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (in alcuni casi fatale), pemfigoide, dermatite bollosa, epidermolisi bollosa acquisita, edema eritematoso (principalmente degli arti inferiori), pseudocellulite, dermatite, eczema, prurigo.

Non nota: diabete insipido nefrogenico, necrosi tubulare renale.

Le reazioni gravi importanti sono neutropenia febbrile e sepsi, insufficienza renale acuta, diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale, polmonite interstiziale, eventi cardiaci e cerebrovascolari, perforazione intestinale e gravi reazioni cutanee.

Pemetrexed viene eliminato principalmente immodificato dai reni, per secrezione tubulare e, in misura minore, per filtrazione glomerulare, quindi le interazioni rilevanti sono quelle che rallentano la clearance renale.

• Medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti del platino, ciclosporina): possono ritardare la clearance di pemetrexed. Usare con cautela e, se necessario, monitorare attentamente la clearance della creatinina.
• Inibitori di OAT3 (probenecid, penicillina, inibitori della pompa protonica): ritardano la clearance di pemetrexed; usare con cautela.
• FANS e acido acetilsalicilico, funzionalità renale normale (clearance della creatinina superiore a 80 ml/min): dosi elevate di FANS (come ibuprofene oltre 1.600 mg/die) e acido acetilsalicilico oltre 1,3 g al giorno possono ridurre l’eliminazione di pemetrexed e aumentarne le reazioni avverse, quindi è necessaria cautela.
• FANS e acido acetilsalicilico, compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 45–79 ml/min): evitare FANS come ibuprofene, e acido acetilsalicilico a dosi più elevate, per 2 giorni prima, il giorno della somministrazione e 2 giorni dopo pemetrexed. I FANS con emivita lunga, come piroxicam, devono essere interrotti almeno 5 giorni prima, il giorno della somministrazione e almeno 2 giorni dopo pemetrexed.
• Vaccino contro la febbre gialla: controindicato con pemetrexed. Altri vaccini vivi attenuati non sono raccomandati, perché i pazienti con tumore sono spesso immunosoppressi.
• Cisplatino, acido folico e vitamina B12: nessuno di essi modifica la farmacocinetica di pemetrexed. Acido folico e vitamina B12 sono una premedicazione necessaria, non medicinali che interagiscono (vedere Somministrazione e posologia).

Il trattamento deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso della chemioterapia antitumorale. Pemetrexed è esclusivamente per uso endovenoso, come infusione di 10 minuti il primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Il concentrato (Armisarte) e la polvere ricostituita (Alimta) vengono diluiti prima dell’uso; le precauzioni per la manipolazione e le istruzioni per la diluizione sono riportate nella sezione 6.6 dell’RCP.

Dose raccomandata

• Con cisplatino (mesotelioma; carcinoma polmonare di prima linea): pemetrexed 500 mg/m² di superficie corporea come infusione endovenosa di 10 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. Cisplatino 75 mg/m² viene infuso in due ore, a partire da circa 30 minuti dopo la fine dell’infusione di pemetrexed, al giorno 1 di ogni ciclo. Sono necessari un adeguato trattamento antiemetico e un’adeguata idratazione prima e/o dopo cisplatino (vedere l’RCP di cisplatino).
• Come agente singolo (carcinoma polmonare dopo chemioterapia precedente): pemetrexed 500 mg/m² in 10 minuti al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni.

Premedicazione e integrazione vitaminica

• Corticosteroide: somministrato il giorno prima, il giorno stesso e il giorno dopo pemetrexed, equivalente a 4 mg di desametasone per via orale due volte al giorno, per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee.
• Acido folico: acido folico per via orale, o un multivitaminico contenente acido folico (da 350 a 1.000 microgrammi), ogni giorno. Devono essere assunte almeno cinque dosi nei sette giorni precedenti la prima dose di pemetrexed, e la somministrazione giornaliera prosegue per tutto il ciclo di trattamento e per 21 giorni dopo l’ultima dose.
• Vitamina B12: un’iniezione intramuscolare di 1.000 microgrammi nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e poi una volta ogni tre cicli. Le iniezioni successive possono essere effettuate lo stesso giorno di pemetrexed.

Monitoraggio prima di ogni ciclo

• Un emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica prima di ogni dose, e la chimica clinica per la funzionalità renale ed epatica prima di ogni somministrazione di chemioterapia.
• Prima dell’inizio di qualsiasi ciclo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) di almeno 1.500 cellule/mm³, piastrine di almeno 100.000 cellule/mm³ e clearance della creatinina di almeno 45 ml/min.
• Bilirubina totale non superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina, AST e ALT non superiori a 3 volte l’ULN, oppure non superiori a 5 volte l’ULN se il fegato è interessato dal tumore.

Aggiustamenti della dose

Le dosi all’inizio di ogni nuovo ciclo si basano sui valori ematici più bassi (nadir) o sulla peggiore tossicità non ematologica del ciclo precedente. Il trattamento può essere rinviato per consentire il recupero. Le riduzioni riportate di seguito si applicano a pemetrexed da solo o con cisplatino.

• Tossicità ematologica: ANC al nadir inferiore a 500/mm³ con piastrine al nadir di almeno 50.000/mm³, oppure piastrine al nadir inferiori a 50.000/mm³ indipendentemente dall’ANC: 75% della dose precedente sia di pemetrexed sia di cisplatino. Piastrine al nadir inferiori a 50.000/mm³ con sanguinamento (grado 2 o superiore), indipendentemente dall’ANC: 50% della dose precedente di entrambi.
• Tossicità non ematologica di grado 3 o superiore (esclusa la neurotossicità): sospendere pemetrexed finché il paziente non è tornato al valore precedente al trattamento o migliore, poi riprendere. Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 tranne la mucosite, e qualsiasi diarrea che richieda il ricovero in ospedale (di qualsiasi grado) o diarrea di grado 3 o 4: 75% della dose precedente di entrambi i medicinali. Mucosite di grado 3 o 4: 50% della dose precedente di pemetrexed e 100% della dose di cisplatino.
• Neurotossicità: grado 0–1, 100% di entrambe le dosi; grado 2, 100% di pemetrexed e 50% di cisplatino; grado 3 o 4, interrompere il trattamento.
• Regola di interruzione: interrompere pemetrexed se un paziente presenta qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di grado 3 o 4 dopo due riduzioni della dose, o immediatamente in caso di neurotossicità di grado 3 o 4.

Popolazioni speciali

• Anziani: non vi sono indicazioni che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni abbiano un rischio più elevato di reazioni avverse; nessuna riduzione della dose oltre a quelle previste per tutti i pazienti.
• Compromissione renale: i pazienti con clearance della creatinina di almeno 45 ml/min non necessitano di aggiustamenti oltre a quelli previsti per tutti i pazienti. I dati sono insufficienti al di sotto di 45 ml/min, per cui l’uso non è raccomandato.
• Compromissione epatica: non è stata riscontrata alcuna relazione tra AST, ALT o bilirubina totale e la farmacocinetica di pemetrexed. I pazienti con bilirubina superiore a 1,5 volte l’ULN e/o aminotransferasi superiori a 3,0 volte l’ULN (assenza di metastasi epatiche) o superiori a 5,0 volte l’ULN (presenza di metastasi epatiche) non sono stati studiati in modo specifico.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante di pemetrexed nei bambini e negli adolescenti nel mesotelioma pleurico maligno o nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato agli studi pediatrici per le indicazioni autorizzate.

Mielosoppressione

Pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo, causando neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia), e la mielosoppressione è di solito la tossicità dose-limitante. La conta ematica viene monitorata durante il trattamento e pemetrexed non viene somministrato finché la conta dei neutrofili non è tornata ad almeno 1.500 cellule/mm³ e quella delle piastrine ad almeno 100.000 cellule/mm³. Le dosi successive vengono ridotte in base ai valori al nadir e alla peggiore tossicità non ematologica del ciclo precedente.

Acido folico e vitamina B12

Il pretrattamento con acido folico e vitamina B12 è stato associato a una minore tossicità e a un minor numero di tossicità ematologiche e non ematologiche di grado 3 o 4, come neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3 o 4. Ogni paziente deve quindi essere istruito ad assumere entrambe le vitamine come misura preventiva (vedere Somministrazione e posologia).

Reazioni cutanee

Sono state segnalate reazioni cutanee in pazienti che non erano stati pretrattati con un corticosteroide. Il pretrattamento con desametasone o un equivalente ne riduce l’incidenza e la gravità.

Funzionalità renale

• L’uso non è raccomandato quando la clearance della creatinina è inferiore a 45 ml/min, perché sono stati studiati troppo pochi pazienti di questo tipo.
• In caso di insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 45–79 ml/min), evitare FANS come ibuprofene e acido acetilsalicilico oltre 1,3 g al giorno per 2 giorni prima, il giorno della somministrazione e 2 giorni dopo pemetrexed. I FANS con emivita lunga devono essere interrotti almeno 5 giorni prima, il giorno della somministrazione e almeno 2 giorni dopo.
• Sono stati segnalati eventi renali gravi, tra cui insufficienza renale acuta, con pemetrexed da solo o con altra chemioterapia. Molti di questi pazienti presentavano fattori di rischio come disidratazione, ipertensione preesistente o diabete. Dopo la commercializzazione sono stati segnalati diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale, e la maggior parte dei casi si è risolta con la sospensione di pemetrexed. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per necrosi tubulare acuta, riduzione della funzionalità renale e segni di diabete insipido nefrogenico, come l’aumento del sodio nel sangue (ipernatriemia).

Versamento pleurico e ascite

L’effetto di raccolte di liquido come il versamento pleurico o l’ascite (liquido nel terzo spazio) su pemetrexed non è completamente definito. Uno studio di fase 2 su 31 pazienti con tumori solidi e liquido nel terzo spazio stabile non ha rilevato differenze nelle concentrazioni plasmatiche normalizzate per la dose né nella clearance rispetto ai pazienti senza di esso. Il drenaggio del liquido prima del trattamento deve essere preso in considerazione, ma potrebbe non essere necessario.

Disidratazione con cisplatino

È stata osservata grave disidratazione a causa della tossicità gastrointestinale di pemetrexed somministrato con cisplatino. Sono quindi necessari un adeguato trattamento antiemetico e un’adeguata idratazione (vedere Somministrazione e posologia).

Ulteriori avvertenze nell’RCP

L’RCP tratta anche gli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi, la polmonite da radiazioni e il richiamo da radiazioni nei pazienti che hanno ricevuto radioterapia prima, durante o dopo pemetrexed, e l’uso di vaccini vivi attenuati nei pazienti immunosoppressi. Il medico prescrittore deve consultare il testo completo.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione: pemetrexed può avere effetti genotossici. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione. Agli uomini sessualmente maturi si consiglia di usare una contraccezione efficace e di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo.
• Gravidanza: non sono disponibili dati nelle donne in gravidanza. Come altri antimetaboliti, pemetrexed è sospettato di causare gravi malformazioni congenite, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non deve essere usato in gravidanza se non in caso di chiara necessità, dopo attenta valutazione delle esigenze della madre e del rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se pemetrexed passi nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento, e costituisce una controindicazione.
• Fertilità: pemetrexed può causare infertilità irreversibile, per cui agli uomini si consiglia di chiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento.

Sodio in Alimta

La polvere di Alimta contiene sodio: circa 11 mg per flaconcino da 100 mg e circa 54 mg per flaconcino da 500 mg. Ciò è rilevante per i pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.

Effetti sulla guida

Pemetrexed non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato affaticamento, per cui i pazienti che ne sono colpiti non devono guidare né usare macchinari.

• Armisarte (concentrato): conservare e trasportare in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. È un prodotto a catena del freddo dalla spedizione alla farmacia ospedaliera.
• Alimta (polvere): non sono richieste condizioni particolari di conservazione.
• Per la conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Armisarte, flaconcino non aperto: 18 mesi.
• Armisarte, dopo la prima apertura: la stabilità durante l’uso è stata dimostrata per 7 giorni a 2–8 °C per il flaconcino da 4 ml (100 mg/4 ml) e per 14 giorni a 2–8 °C per i flaconcini da 20 ml, 34 ml e 40 ml. Il tappo di gomma può essere forato, e il contenuto prelevato, al massimo due volte.
• Armisarte, soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in glucosio al 5% o cloruro di sodio allo 0,9% è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente e per 7 giorni in frigorifero. Per motivi microbiologici deve essere usata immediatamente; la sezione 6.3 dell’RCP stabilisce le condizioni in caso contrario.
• Alimta, flaconcino non aperto: 3 anni.
• Alimta, soluzioni ricostituita e per infusione: non contengono conservanti antimicrobici. La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore in frigorifero. Per motivi microbiologici il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore e non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C.

Solo con prescrizione medica (Rx), per l’uso sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso della chemioterapia antitumorale. Pemetrexed viene somministrato come infusione endovenosa in un ospedale o in una clinica oncologica, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. I flaconcini di Armisarte sono conservati e trasportati in frigorifero a 2–8 °C (consegna a catena del freddo); la polvere di Alimta non richiede condizioni particolari di conservazione.