Пеметрексед

Пеметрексед — мультитаргетний антифолатний антиметаболіт. Клітини захоплюють його через транспортні системи фолатів і перетворюють на довгоживучі поліглутаматні форми, які блокують кілька фолатзалежних ферментів, тому клітини, що діляться, не можуть синтезувати будівельні блоки ДНК і РНК. Оскільки уражуються й нормальні тканини, що швидко діляться, такі як кістковий мозок і слизова оболонка кишечнику, лікування супроводжується прийомом фолієвої кислоти та вітаміну B12 для зниження токсичності.

Механізм дії

• Мультитаргетне інгібування ферментів: in vitro пеметрексед пригнічує тимідилатсинтазу (TS), дигідрофолатредуктазу (DHFR) та гліцинамідрибонуклеотидформілтрансферазу (GARFT). Ці фолатзалежні ферменти відіграють центральну роль у синтезі de novo тимідинових і пуринових нуклеотидів.
• Проникнення в клітину: пеметрексед переноситься в клітини як переносником відновлених фолатів, так і мембранними фолатзв’язувальними білковими транспортними системами.
• Поліглутамація: усередині клітини фолілполіглутаматсинтетаза швидко перетворює пеметрексед на поліглутаматні форми. Вони утримуються в клітині, є ще потужнішими інгібіторами TS і GARFT та мають триваліший внутрішньоклітинний період напіввиведення, що подовжує дію в злоякісних клітинах. Цей процес залежить від часу й концентрації та відбувається в пухлинних клітинах і, меншою мірою, в нормальних тканинах.
• Комбінація з цисплатином: у лабораторних дослідженнях пеметрексед пригнічував ріст клітинних ліній мезотеліоми та діяв синергічно з цисплатином.
• Надир нейтрофілів: популяційні аналізи показують, що глибина надиру нейтрофілів корелює з експозицією пеметрекседу та з прийомом фолієвої кислоти й вітаміну B12 і не посилюється кумулятивно в наступних циклах.
• Дані при мезотеліомі: у дослідженні фази 3 EMPHACIS у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію, пеметрексед у поєднанні з цисплатином дав медіану виживаності на 2,8 місяця більшу, ніж один цисплатин.

Фармакокінетика

• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані близько 9 л/м²; близько 81 % зв’язується з білками плазми, що помітно не змінюється за різного ступеня ниркової недостатності.
• Пропорційність дозі: загальна експозиція (AUC) і максимальна концентрація зростають пропорційно дозі. Це вивчали в діапазоні від 0,2 до 838 мг/м² при 10-хвилинних інфузіях у 426 пацієнтів із солідними пухлинами, і кінетика була стабільною протягом кількох циклів.
• Метаболізм: обмежений печінковий метаболізм.
• Виведення: переважно нирками. 70–90 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею протягом 24 годин, головним чином шляхом канальцевої секреції (активна секреція транспортером OAT3) і, меншою мірою, клубочкової фільтрації. У пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв) загальний системний кліренс становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми — 3,5 години; міжіндивідуальна варіабельність кліренсу помірна (19,3 %).
• Ниркова недостатність: у міру зниження функції нирок кліренс падає, а експозиція зростає.
• Функція печінки: зв’язку між АСТ, АЛТ або загальним білірубіном і фармакокінетикою пеметрекседу не виявлено.
• Супутнє лікування: одночасне застосування цисплатину не змінює фармакокінетику пеметрекседу, і на неї не впливає ні пероральний прийом фолієвої кислоти, ні внутрішньом’язове введення вітаміну B12.

Alimta та Armisarte мають однакові показання.

• Злоякісна мезотеліома плеври: у комбінації з цисплатином у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію, з неоперабельною злоякісною мезотеліомою плеври.
• Недрібноклітинний рак легені, перша лінія: у комбінації з цисплатином при місцево-поширеному або метастатичному недрібноклітинному раку легені, за винятком переважно плоскоклітинної гістології.
• Недрібноклітинний рак легені, підтримувальне лікування: як монотерапія при місцево-поширеному або метастатичному недрібноклітинному раку легені, за винятком переважно плоскоклітинної гістології, у пацієнтів, у яких захворювання не прогресувало одразу після платиновмісної хіміотерапії.
• Недрібноклітинний рак легені, друга лінія: як монотерапія при місцево-поширеному або метастатичному недрібноклітинному раку легені, за винятком переважно плоскоклітинної гістології.

• Гіперчутливість до пеметрекседу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування.
• Одночасне застосування вакцини проти жовтої гарячки.

Найчастіші ефекти пеметрекседу, окремо або з цисплатином, — пригнічення кісткового мозку (анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія) та шлунково-кишкова токсичність (анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит, стоматит). До інших належать ниркова токсичність, підвищення активності амінотрансфераз, алопеція, втомлюваність, зневоднення, висип, інфекція або сепсис і нейропатія. Наведені нижче частоти взято з таблиці SmPC, яка охоплює всі ступені тяжкості незалежно від причини, з основних досліджень і постмаркетингового періоду.

Дуже часті (≥1/10): інфекція (з нейтропенією або без неї), фарингіт, нейтропенія, лейкопенія, зниження гемоглобіну, стоматит, анорексія, блювання, діарея, нудота, висип, лущення шкіри, зниження кліренсу креатиніну, підвищення креатиніну в крові (спостерігалося лише з цисплатином), втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис (у деяких випадках зі смертельним наслідком), фебрильна нейтропенія, зниження кількості тромбоцитів, гіперчутливість, зневоднення, порушення смаку, периферична рухова нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, кон’юнктивіт, сухість очей, посилена сльозотеча, сухий кератокон’юнктивіт, набряк повік, захворювання поверхні ока, серцева недостатність, аритмія, диспепсія, запор, біль у животі, підвищення активності аланін- та аспартатамінотрансфераз, гіперпігментація, свербіж, багатоформна еритема, алопеція, кропив’янка, ниркова недостатність, зниження швидкості клубочкової фільтрації, гарячка, біль, набряк, біль у грудях, запалення слизових оболонок, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): панцитопенія, порушення мозкового кровообігу, ішемічний інсульт, внутрішньочерепний крововилив, стенокардія, інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, надшлуночкова аритмія, периферична ішемія (іноді з розвитком некрозу кінцівок), тромбоемболія легеневої артерії, інтерстиціальний пневмоніт (у деяких випадках зі смертельним наслідком, з дихальною недостатністю), ректальна кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, перфорація кишечнику, езофагіт, коліт (спостерігався лише з цисплатином), променевий езофагіт, променевий пневмоніт.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): аутоімунна гемолітична анемія, анафілактичний шок, гепатит, еритема, феномен «recall» після опромінення.

Дуже рідкісні (<1/10 000): дермогіподерміт, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (у деяких випадках зі смертельним наслідком), пемфігоїд, бульозний дерматит, набутий бульозний епідермоліз, еритематозний набряк (переважно нижніх кінцівок), псевдоцелюліт, дерматит, екзема, пруриго.

Частота невідома: нефрогенний нецукровий діабет, некроз ниркових канальців.

Важливі серйозні реакції — фебрильна нейтропенія та сепсис, гостра ниркова недостатність, нефрогенний нецукровий діабет і некроз ниркових канальців, інтерстиціальний пневмоніт, серцеві та цереброваскулярні події, перфорація кишечнику й тяжкі шкірні реакції.

Пеметрексед виводиться нирками переважно в незміненому вигляді шляхом канальцевої секреції і, меншою мірою, клубочкової фільтрації, тому значення мають взаємодії, що уповільнюють нирковий кліренс.

• Нефротоксичні лікарські засоби (наприклад, аміноглікозиди, петльові діуретики, сполуки платини, циклоспорин): можуть уповільнювати кліренс пеметрекседу. Застосовувати з обережністю та, за потреби, ретельно контролювати кліренс креатиніну.
• Інгібітори OAT3 (пробенецид, пеніцилін, інгібітори протонної помпи): уповільнюють кліренс пеметрекседу; застосовувати з обережністю.
• НПЗЗ та ацетилсаліцилова кислота, нормальна функція нирок (кліренс креатиніну понад 80 мл/хв): високі дози НПЗЗ (наприклад, ібупрофен понад 1 600 мг/добу) та ацетилсаліцилова кислота понад 1,3 г на добу можуть знижувати виведення пеметрекседу й посилювати його побічні реакції, тому слід дотримуватися обережності.
• НПЗЗ та ацетилсаліцилова кислота, легке або помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв): уникати НПЗЗ, таких як ібупрофен, та ацетилсаліцилової кислоти у вищих дозах за 2 дні до, у день і через 2 дні після введення пеметрекседу. НПЗЗ з тривалим періодом напіввиведення, такі як піроксикам, слід відмінити щонайменше за 5 днів до, у день і щонайменше через 2 дні після введення пеметрекседу.
• Вакцина проти жовтої гарячки: протипоказана при застосуванні пеметрекседу. Інші живі ослаблені вакцини не рекомендуються, оскільки в пацієнтів зі злоякісними пухлинами часто є імуносупресія.
• Цисплатин, фолієва кислота та вітамін B12: жоден із них не змінює фармакокінетику пеметрекседу. Фолієва кислота та вітамін B12 — це обов’язкова премедикація, а не лікарські засоби, що взаємодіють (див. розділ «Застосування та дозування»).

Лікування має проводитися лише під наглядом лікаря, який має кваліфікацію із застосування протипухлинної хіміотерапії. Пеметрексед призначений лише для внутрішньовенного застосування у вигляді інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Концентрат (Armisarte) і відновлений порошок (Alimta) розводять перед застосуванням; запобіжні заходи щодо поводження та інструкції з розведення наведено в розділі 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

• З цисплатином (мезотеліома; перша лінія лікування раку легені): пеметрексед 500 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у 1-й день кожного 21-денного циклу. Цисплатин 75 мг/м² вводять інфузією протягом двох годин, починаючи приблизно через 30 хвилин після закінчення інфузії пеметрекседу, у 1-й день кожного циклу. Перед цисплатином і/або після нього необхідні адекватна протиблювотна терапія та гідратація (див. SmPC цисплатину).
• Як монотерапія (рак легені після попередньої хіміотерапії): пеметрексед 500 мг/м² протягом 10 хвилин у 1-й день кожного 21-денного циклу.

Премедикація та прийом вітамінів

• Кортикостероїд: напередодні введення пеметрекседу, у день введення та наступного дня в дозі, еквівалентній 4 мг дексаметазону внутрішньо двічі на добу, для зниження частоти й тяжкості шкірних реакцій.
• Фолієва кислота: фолієва кислота внутрішньо або полівітамінний препарат, що містить фолієву кислоту (від 350 до 1 000 мкг), щодня. Протягом семи днів до першої дози пеметрекседу необхідно прийняти щонайменше п’ять доз, а щоденний прийом триває протягом усього курсу та 21 день після останньої дози.
• Вітамін B12: внутрішньом’язова ін’єкція 1 000 мкг за тиждень до першої дози пеметрекседу, а потім один раз на три цикли. Наступні ін’єкції можна робити в той самий день, що й пеметрексед.

Контроль перед кожним циклом

• Загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та кількістю тромбоцитів перед кожною дозою та біохімічний аналіз крові для оцінки функції нирок і печінки перед кожним уведенням хіміотерапії.
• Перед початком будь-якого циклу: абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) щонайменше 1 500 клітин/мм³, тромбоцити щонайменше 100 000 клітин/мм³ та кліренс креатиніну щонайменше 45 мл/хв.
• Загальний білірубін не більш ніж у 1,5 раза вищий за верхню межу норми (ВМН); лужна фосфатаза, АСТ і АЛТ не більш ніж у 3 рази вищі за ВМН або не більш ніж у 5 разів вищі за ВМН, якщо печінка уражена пухлиною.

Корекція дози

Дози на початку кожного нового циклу визначають за найнижчими (надир) показниками крові або найвиразнішою негематологічною токсичністю попереднього циклу. Лікування може бути відкладено для відновлення. Наведені нижче зниження доз стосуються пеметрекседу окремо або з цисплатином.

• Гематологічна токсичність: надир АКН нижче 500/мм³ при надирі тромбоцитів щонайменше 50 000/мм³ або надир тромбоцитів нижче 50 000/мм³ незалежно від АКН: 75 % попередньої дози як пеметрекседу, так і цисплатину. Надир тромбоцитів нижче 50 000/мм³ з кровотечею (ступінь 2 або вище) незалежно від АКН: 50 % попередньої дози обох препаратів.
• Негематологічна токсичність ступеня 3 або вище (крім нейротоксичності): відкласти введення пеметрекседу до повернення до вихідного значення до лікування або кращого, потім відновити. Будь-яка токсичність ступеня 3 або 4, крім мукозиту, та будь-яка діарея, що потребує госпіталізації (будь-якого ступеня), або діарея ступеня 3 або 4: 75 % попередньої дози обох препаратів. Мукозит ступеня 3 або 4: 50 % попередньої дози пеметрекседу та 100 % дози цисплатину.
• Нейротоксичність: ступінь 0–1 — 100 % обох доз; ступінь 2 — 100 % пеметрекседу та 50 % цисплатину; ступінь 3 або 4 — припинити лікування.
• Правило припинення лікування: припинити застосування пеметрекседу, якщо в пацієнта виникає будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність ступеня 3 або 4 після двох знижень дози, або негайно при нейротоксичності ступеня 3 або 4.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: немає даних про підвищений ризик побічних реакцій у пацієнтів віком 65 років і старше; зниження доз, окрім застосовних до всіх пацієнтів, не потрібні.
• Ниркова недостатність: пацієнтам із кліренсом креатиніну щонайменше 45 мл/хв додаткова корекція, окрім застосовної до всіх пацієнтів, не потрібна. Нижче 45 мл/хв даних недостатньо, тому застосування не рекомендується.
• Печінкова недостатність: зв’язку між АСТ, АЛТ або загальним білірубіном і фармакокінетикою пеметрекседу не виявлено. Пацієнти з білірубіном, що перевищує ВМН більш ніж в 1,5 раза, та/або амінотрансферазами, що перевищують ВМН більш ніж у 3,0 раза (без метастазів у печінку) або більш ніж у 5,0 раза (за наявності метастазів у печінку), спеціально не вивчалися.
• Діти та підлітки: застосування пеметрекседу в дітей і підлітків при злоякісній мезотеліомі плеври або недрібноклітинному раку легені недоцільне. Європейське агентство з лікарських засобів скасувало вимогу педіатричних досліджень для дозволених показань.

Мієлосупресія

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, спричиняючи нейтропенію, тромбоцитопенію та анемію (або панцитопенію), а мієлосупресія зазвичай є дозолімітуючою токсичністю. Показники крові контролюють під час лікування, і пеметрексед не вводять, доки кількість нейтрофілів не повернеться до рівня щонайменше 1 500 клітин/мм³, а тромбоцитів — щонайменше 100 000 клітин/мм³. Подальші дози знижують відповідно до показників надиру та найвиразнішої негематологічної токсичності попереднього циклу.

Фолієва кислота та вітамін B12

Попереднє лікування фолієвою кислотою та вітаміном B12 було пов’язане з меншою токсичністю та з меншою кількістю гематологічних і негематологічних токсичностей ступеня 3 або 4, таких як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією ступеня 3 або 4. Тому кожного пацієнта необхідно проінструктувати приймати обидва вітаміни як профілактичний захід (див. розділ «Застосування та дозування»).

Шкірні реакції

Шкірні реакції відзначалися в пацієнтів, які не отримували попередньо кортикостероїд. Попереднє лікування дексаметазоном або його еквівалентом знижує їх частоту й тяжкість.

Функція нирок

• Застосування не рекомендується, якщо кліренс креатиніну нижче 45 мл/хв, оскільки таких пацієнтів вивчено надто мало.
• При легкій або помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) слід уникати НПЗЗ, таких як ібупрофен, та ацетилсаліцилової кислоти понад 1,3 г на добу за 2 дні до, у день і через 2 дні після введення пеметрекседу. НПЗЗ з тривалим періодом напіввиведення слід відмінити щонайменше за 5 днів до, у день і щонайменше через 2 дні після.
• Серйозні ниркові події, зокрема гостру ниркову недостатність, відзначали при застосуванні пеметрекседу окремо або з іншою хіміотерапією. У багатьох із цих пацієнтів були фактори ризику, такі як зневоднення, раніше наявна гіпертензія або діабет. Нефрогенний нецукровий діабет і некроз ниркових канальців відзначали після виходу препарату на ринок, і в більшості випадків стан минув після відміни пеметрекседу. За пацієнтами слід регулярно спостерігати для виявлення гострого канальцевого некрозу, зниження функції нирок і ознак нефрогенного нецукрового діабету, таких як підвищення натрію в крові (гіпернатріємія).

Плевральний випіт і асцит

Вплив скупчень рідини, таких як плевральний випіт або асцит (рідина в третьому просторі), на пеметрексед повністю не визначено. Дослідження фази 2 за участю 31 пацієнта із солідними пухлинами та стабільною рідиною в третьому просторі не виявило різниці в нормалізованих за дозою концентраціях у плазмі чи в кліренсі порівняно з пацієнтами без неї. Слід розглянути можливість дренування рідини до лікування, але це може не знадобитися.

Зневоднення при застосуванні з цисплатином

Спостерігалося тяжке зневоднення внаслідок шлунково-кишкової токсичності пеметрекседу в поєднанні з цисплатином. Тому необхідні адекватна протиблювотна терапія та гідратація (див. розділ «Застосування та дозування»).

Додаткові застереження в SmPC

У SmPC також розглядаються серйозні серцево-судинні та цереброваскулярні події, променевий пневмоніт і феномен «recall» після опромінення в пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після застосування пеметрекседу, а також застосування живих ослаблених вакцин у пацієнтів з імуносупресією. Лікареві, який призначає препарат, слід ознайомитися з повним текстом.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: пеметрексед може чинити генотоксичну дію. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його завершення. Статевозрілим чоловікам рекомендується використовувати ефективну контрацепцію та не планувати зачаття дитини під час лікування і протягом 3 місяців після нього.
• Вагітність: даних щодо застосування в період вагітності немає. Як і інші антиметаболіти, пеметрексед, як вважається, спричиняє тяжкі вроджені вади, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним, після ретельної оцінки потреб матері та ризику для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Грудне вигодовування необхідно припинити на час лікування, і це є протипоказанням.
• Фертильність: пеметрексед може спричинити незворотне безпліддя, тому чоловікам рекомендується до початку лікування проконсультуватися щодо збереження сперми.

Натрій в Alimta

Порошок Alimta містить натрій: близько 11 мг на флакон 100 мг і близько 54 мг на флакон 500 мг. Це важливо для пацієнтів, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Пеметрексед не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втомлюваність, тому пацієнтам, у яких вона проявляється, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

• Armisarte (концентрат): зберігати й транспортувати в холодильнику при 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Це продукт холодового ланцюга — від відправлення до лікарняної аптеки.
• Alimta (порошок): особливих умов зберігання не потрібно.
• Зберігання після відновлення або розведення див. у розділі «Термін придатності».

• Armisarte, невідкритий флакон: 18 місяців.
• Armisarte, після першого відкриття: стабільність при використанні підтверджена на 7 днів при 2–8 °C для флакона об’ємом 4 мл (100 мг/4 мл) і на 14 днів при 2–8 °C для флаконів об’ємом 20 мл, 34 мл і 40 мл. Гумову пробку можна проколювати, вилучаючи вміст, не більше двох разів.
• Armisarte, розведений розчин: хімічну та фізичну стабільність у 5 % розчині глюкози або 0,9 % розчині натрію хлориду підтверджено на 24 години при кімнатній температурі та 7 днів у холодильнику. З мікробіологічних міркувань його слід використати негайно; умови на випадок, якщо цього не відбувається, викладено в розділі 6.3 SmPC.
• Alimta, невідкритий флакон: 3 роки.
• Alimta, відновлений розчин і розчини для інфузій: вони не містять протимікробного консерванту. Хімічну та фізичну стабільність підтверджено на 24 години в холодильнику. З мікробіологічних міркувань препарат слід використати негайно; в іншому разі терміни зберігання є відповідальністю користувача та не перевищували б 24 годин при 2–8 °C.

Лише за рецептом (Rx), для застосування під наглядом лікаря, який має кваліфікацію із застосування протипухлинної хіміотерапії. Пеметрексед вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії в лікарні або онкологічній клініці, тому його постачають до лікарні чи клініки, які його вводять. Флакони Armisarte зберігають і транспортують у холодильнику при 2–8 °C (доставка за холодовим ланцюгом); порошок Alimta не потребує особливих умов зберігання.