Pémétrexed

Le pémétrexed est un antimétabolite antifolate multicible. Les cellules le captent par les systèmes de transport des folates et le convertissent en formes polyglutamates de longue durée qui bloquent plusieurs enzymes dépendantes des folates, de sorte que les cellules en division ne peuvent pas fabriquer les éléments constitutifs de l’ADN et de l’ARN. Comme les tissus normaux à renouvellement rapide, tels que la moelle osseuse et la muqueuse intestinale, sont également touchés, le traitement s’accompagne d’une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 afin de réduire la toxicité.

Mécanisme d’action

• Inhibition enzymatique multicible : in vitro, le pémétrexed inhibe la thymidylate synthase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT). Ces enzymes dépendantes des folates sont essentielles à la synthèse de novo des nucléotides thymidiques et puriques.
• Entrée dans la cellule : le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur des folates réduits et par les systèmes de transport de la protéine membranaire de liaison aux folates.
• Polyglutamation : à l’intérieur de la cellule, la folylpolyglutamate synthétase convertit rapidement le pémétrexed en formes polyglutamates. Celles-ci sont retenues dans la cellule, sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT et ont une demi-vie intracellulaire plus longue, ce qui prolonge l’effet dans les cellules malignes. Le processus dépend du temps et de la concentration et se produit dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux.
• Association au cisplatine : dans des études de laboratoire, le pémétrexed a inhibé la croissance de lignées cellulaires de mésothéliome et a agi en synergie avec le cisplatine.
• Nadir des neutrophiles : les analyses de population montrent que la profondeur du nadir des neutrophiles est corrélée à l’exposition au pémétrexed et à la supplémentation en acide folique et en vitamine B12, et qu’elle ne s’aggrave pas de façon cumulative au fil des cycles successifs.
• Données dans le mésothéliome : dans l’étude de phase 3 EMPHACIS menée chez des patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, le pémétrexed associé au cisplatine a donné une survie médiane supérieure de 2,8 mois à celle du cisplatine seul.

Pharmacocinétique

• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 9 l/m² ; environ 81 % sont liés aux protéines plasmatiques, ce qui n’est pas modifié de façon notable par les différents degrés d’insuffisance rénale.
• Proportionnalité à la dose : l’exposition totale (ASC) et la concentration maximale augmentent proportionnellement à la dose. Cela a été étudié de 0,2 à 838 mg/m² sous forme de perfusions de 10 minutes chez 426 patients atteints de tumeurs solides, et la cinétique était cohérente sur plusieurs cycles.
• Métabolisme : métabolisme hépatique limité.
• Élimination : principalement rénale. 70–90 % d’une dose sont retrouvés inchangés dans les urines en 24 heures, essentiellement par sécrétion tubulaire (sécrétion active par le transporteur OAT3) et, dans une moindre mesure, par filtration glomérulaire. Chez les patients dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min), la clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et la demi-vie d’élimination plasmatique de 3,5 heures ; la variabilité interindividuelle de la clairance est modérée (19,3 %).
• Insuffisance rénale : lorsque la fonction rénale diminue, la clairance baisse et l’exposition augmente.
• Fonction hépatique : aucune relation n’a été retrouvée entre l’ASAT, l’ALAT ou la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed.
• Traitement concomitant : le cisplatine administré en même temps ne modifie pas la pharmacocinétique du pémétrexed, et ni la supplémentation en acide folique par voie orale ni celle en vitamine B12 par voie intramusculaire ne l’affectent.

Alimta et Armisarte ont les mêmes indications.

• Mésothéliome pleural malin : en association au cisplatine, chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure et atteints d’un mésothéliome pleural malin non résécable.
• Cancer bronchique non à petites cellules, première ligne : en association au cisplatine, dans le cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde.
• Cancer bronchique non à petites cellules, traitement d’entretien : en monothérapie, dans le cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde, chez les patients dont la maladie n’a pas progressé immédiatement après une chimiothérapie à base de platine.
• Cancer bronchique non à petites cellules, deuxième ligne : en monothérapie, dans le cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde.

• Hypersensibilité au pémétrexed ou à l’un des excipients.
• Allaitement.
• Administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune.

Les effets les plus fréquents du pémétrexed, seul ou avec le cisplatine, sont la suppression de la moelle osseuse (anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie) et la toxicité gastro-intestinale (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, pharyngite, mucite, stomatite). D’autres comprennent la toxicité rénale, l’élévation des aminotransférases, l’alopécie, la fatigue, la déshydratation, l’éruption cutanée, l’infection ou le sepsis et la neuropathie. Les fréquences ci-dessous proviennent du tableau du RCP, qui couvre tous les grades quelle qu’en soit la cause, à partir des études pivots et de la période postcommercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : infection (avec ou sans neutropénie), pharyngite, neutropénie, leucopénie, baisse de l’hémoglobine, stomatite, anorexie, vomissements, diarrhée, nausées, éruption cutanée, exfoliation cutanée, baisse de la clairance de la créatinine, augmentation de la créatinine sanguine (observée uniquement avec le cisplatine), fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis (d’issue fatale dans certains cas), neutropénie fébrile, baisse du nombre de plaquettes, hypersensibilité, déshydratation, trouble du goût, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, conjonctivite, sécheresse oculaire, augmentation du larmoiement, kératoconjonctivite sèche, œdème palpébral, maladie de la surface oculaire, insuffisance cardiaque, arythmie, dyspepsie, constipation, douleur abdominale, augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, hyperpigmentation, prurit, érythème polymorphe, alopécie, urticaire, insuffisance rénale, baisse du débit de filtration glomérulaire, pyrexie, douleur, œdème, douleur thoracique, inflammation des muqueuses, augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pancytopénie, accident vasculaire cérébral, accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie intracrânienne, angor, infarctus du myocarde, maladie coronarienne, arythmie supraventriculaire, ischémie périphérique (conduisant parfois à une nécrose des extrémités), embolie pulmonaire, pneumopathie interstitielle (d’issue fatale dans certains cas, avec insuffisance respiratoire), hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale, perforation intestinale, œsophagite, colite (observée uniquement avec le cisplatine), œsophagite radique, pneumopathie radique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : anémie hémolytique auto-immune, choc anaphylactique, hépatite, érythème, phénomène de rappel de radiothérapie.

Très rares (<1/10 000) : dermohypodermite, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (d’issue fatale dans certains cas), pemphigoïde, dermatite bulleuse, épidermolyse bulleuse acquise, œdème érythémateux (principalement des membres inférieurs), pseudocellulite, dermatite, eczéma, prurigo.

Fréquence indéterminée : diabète insipide néphrogénique, nécrose tubulaire rénale.

Les réactions graves importantes sont la neutropénie fébrile et le sepsis, l’insuffisance rénale aiguë, le diabète insipide néphrogénique et la nécrose tubulaire rénale, la pneumopathie interstitielle, les événements cardiaques et cérébrovasculaires, la perforation intestinale et les réactions cutanées sévères.

Le pémétrexed est éliminé principalement sous forme inchangée par les reins, par sécrétion tubulaire et, dans une moindre mesure, par filtration glomérulaire ; les interactions qui comptent sont donc celles qui ralentissent la clairance rénale.

• Médicaments néphrotoxiques (par exemple aminosides, diurétiques de l’anse, dérivés du platine, ciclosporine) : peuvent retarder la clairance du pémétrexed. À utiliser avec prudence et, si nécessaire, surveiller étroitement la clairance de la créatinine.
• Inhibiteurs d’OAT3 (probénécide, pénicilline, inhibiteurs de la pompe à protons) : retardent la clairance du pémétrexed ; à utiliser avec prudence.
• AINS et acide acétylsalicylique, fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min) : de fortes doses d’AINS (comme l’ibuprofène au-delà de 1 600 mg/jour) et l’acide acétylsalicylique au-delà de 1,3 g par jour peuvent réduire l’élimination du pémétrexed et augmenter ses effets indésirables ; la prudence est donc de mise.
• AINS et acide acétylsalicylique, insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 45–79 ml/min) : éviter les AINS comme l’ibuprofène, et l’acide acétylsalicylique à plus forte dose, pendant 2 jours avant, le jour de l’administration et 2 jours après le pémétrexed. Les AINS à longue demi-vie, comme le piroxicam, doivent être interrompus au moins 5 jours avant, le jour de l’administration et au moins 2 jours après le pémétrexed.
• Vaccin contre la fièvre jaune : contre-indiqué avec le pémétrexed. Les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés, car les patients atteints de cancer sont souvent immunodéprimés.
• Cisplatine, acide folique et vitamine B12 : aucun d’eux ne modifie la pharmacocinétique du pémétrexed. L’acide folique et la vitamine B12 sont une prémédication nécessaire, et non des médicaments en interaction (voir Administration et posologie).

Le traitement doit être administré uniquement sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse. Le pémétrexed est réservé à la voie intraveineuse, en perfusion de 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La solution à diluer (Armisarte) et la poudre reconstituée (Alimta) sont diluées avant l’emploi ; les précautions de manipulation et les instructions de dilution figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

• Avec le cisplatine (mésothéliome ; cancer bronchique en première ligne) : pémétrexed 500 mg/m² de surface corporelle en perfusion intraveineuse de 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Le cisplatine 75 mg/m² est perfusé en deux heures, environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le jour 1 de chaque cycle. Un traitement antiémétique et une hydratation adéquats sont nécessaires avant et/ou après le cisplatine (voir le RCP du cisplatine).
• En monothérapie (cancer bronchique après chimiothérapie antérieure) : pémétrexed 500 mg/m² en 10 minutes le jour 1 de chaque cycle de 21 jours.

Prémédication et supplémentation vitaminique

• Corticoïde : administré la veille, le jour même et le lendemain de l’administration du pémétrexed, à une dose équivalant à 4 mg de dexaméthasone par voie orale deux fois par jour, afin de réduire l’incidence et la gravité des réactions cutanées.
• Acide folique : acide folique par voie orale, ou un multivitaminique contenant de l’acide folique (350 à 1 000 microgrammes), tous les jours. Au moins cinq doses doivent être prises dans les sept jours précédant la première dose de pémétrexed, et la prise quotidienne se poursuit pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière dose.
• Vitamine B12 : une injection intramusculaire de 1 000 microgrammes la semaine précédant la première dose de pémétrexed, puis une fois tous les trois cycles. Les injections suivantes peuvent être faites le même jour que le pémétrexed.

Surveillance avant chaque cycle

• Une numération formule sanguine complète avec formule leucocytaire et numération des plaquettes avant chaque dose, et un bilan biochimique sanguin de la fonction rénale et hépatique avant chaque administration de chimiothérapie.
• Avant le début de tout cycle : polynucléaires neutrophiles (PNN) d’au moins 1 500 cellules/mm³, plaquettes d’au moins 100 000 cellules/mm³ et clairance de la créatinine d’au moins 45 ml/min.
• Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatases alcalines, ASAT et ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN, ou inférieures ou égales à 5 fois la LSN en cas d’atteinte hépatique tumorale.

Ajustements de dose

Les doses au début de chaque nouveau cycle sont établies d’après les numérations sanguines les plus basses (nadir) ou la pire toxicité non hématologique du cycle précédent. Le traitement peut être différé pour permettre la récupération. Les réductions ci-dessous s’appliquent au pémétrexed seul ou avec le cisplatine.

• Toxicité hématologique : nadir des PNN inférieur à 500/mm³ avec un nadir des plaquettes d’au moins 50 000/mm³, ou nadir des plaquettes inférieur à 50 000/mm³ quel que soit le taux de PNN : 75 % de la dose précédente à la fois de pémétrexed et de cisplatine. Nadir des plaquettes inférieur à 50 000/mm³ avec saignement (grade 2 ou supérieur), quel que soit le taux de PNN : 50 % de la dose précédente des deux.
• Toxicité non hématologique de grade 3 ou supérieur (hors neurotoxicité) : suspendre le pémétrexed jusqu’à ce que le patient soit revenu à sa valeur avant traitement ou à une valeur meilleure, puis reprendre. Toute toxicité de grade 3 ou 4 sauf la mucite, ainsi que toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou toute diarrhée de grade 3 ou 4 : 75 % de la dose précédente des deux médicaments. Mucite de grade 3 ou 4 : 50 % de la dose précédente de pémétrexed et 100 % de la dose de cisplatine.
• Neurotoxicité : grade 0–1, 100 % des deux doses ; grade 2, 100 % du pémétrexed et 50 % du cisplatine ; grade 3 ou 4, arrêter le traitement.
• Règle d’arrêt : arrêter le pémétrexed si un patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après deux réductions de dose, ou immédiatement en cas de neurotoxicité de grade 3 ou 4.

Populations particulières

• Sujets âgés : rien n’indique que les patients âgés de 65 ans ou plus présentent un risque plus élevé d’effets indésirables ; aucune autre réduction de dose que celles qui s’appliquent à tous les patients.
• Insuffisance rénale : les patients dont la clairance de la créatinine est d’au moins 45 ml/min n’ont besoin d’aucun ajustement en dehors de ceux qui s’appliquent à tous les patients. Les données sont insuffisantes en dessous de 45 ml/min ; l’utilisation n’est donc pas recommandée.
• Insuffisance hépatique : aucune relation n’a été retrouvée entre l’ASAT, l’ALAT ou la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed. Les patients dont la bilirubine est supérieure à 1,5 fois la LSN et/ou dont les aminotransférases sont supérieures à 3,0 fois la LSN (absence de métastases hépatiques) ou supérieures à 5,0 fois la LSN (présence de métastases hépatiques) n’ont pas été étudiés spécifiquement.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée du pémétrexed chez les enfants et les adolescents dans le mésothéliome pleural malin ou le cancer bronchique non à petites cellules. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de réaliser des études pédiatriques pour les indications autorisées.

Myélosuppression

Le pémétrexed peut supprimer la fonction de la moelle osseuse, provoquant une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie), et la myélosuppression est généralement la toxicité dose-limitante. La numération sanguine est surveillée pendant le traitement, et le pémétrexed n’est pas administré tant que le nombre de neutrophiles n’est pas revenu à au moins 1 500 cellules/mm³ et celui des plaquettes à au moins 100 000 cellules/mm³. Les doses suivantes sont réduites en fonction des numérations au nadir et de la pire toxicité non hématologique du cycle précédent.

Acide folique et vitamine B12

Le prétraitement par l’acide folique et la vitamine B12 a été associé à une moindre toxicité et à moins de toxicités hématologiques et non hématologiques de grade 3 ou 4, telles que la neutropénie, la neutropénie fébrile et l’infection avec neutropénie de grade 3 ou 4. Chaque patient doit donc être instruit de prendre les deux vitamines à titre préventif (voir Administration et posologie).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n’ayant pas reçu de prétraitement par un corticoïde. Un prétraitement par la dexaméthasone ou un équivalent en réduit l’incidence et la gravité.

Fonction rénale

• L’utilisation n’est pas recommandée lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 45 ml/min, car trop peu de patients dans ce cas ont été étudiés.
• En cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 45–79 ml/min), éviter les AINS comme l’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique au-delà de 1,3 g par jour pendant 2 jours avant, le jour de l’administration et 2 jours après le pémétrexed. Les AINS à longue demi-vie doivent être interrompus au moins 5 jours avant, le jour de l’administration et au moins 2 jours après.
• Des événements rénaux graves, dont l’insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pémétrexed seul ou avec une autre chimiothérapie. Beaucoup de ces patients présentaient des facteurs de risque tels que la déshydratation, une hypertension préexistante ou un diabète. Un diabète insipide néphrogénique et une nécrose tubulaire rénale ont été rapportés après la commercialisation, et la plupart des cas se sont résolus à l’arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être surveillés régulièrement afin de dépister une nécrose tubulaire aiguë, une baisse de la fonction rénale et des signes de diabète insipide néphrogénique, tels qu’une élévation du sodium dans le sang (hypernatrémie).

Épanchement pleural et ascite

L’effet des collections liquidiennes telles que l’épanchement pleural ou l’ascite (liquide du troisième secteur) sur le pémétrexed n’est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 portant sur 31 patients atteints de tumeurs solides et d’un liquide du troisième secteur stable n’a trouvé aucune différence des concentrations plasmatiques normalisées à la dose ni de la clairance par rapport aux patients sans liquide. Un drainage du liquide avant le traitement doit être envisagé, mais peut ne pas être nécessaire.

Déshydratation avec le cisplatine

Une déshydratation sévère a été observée en raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré avec le cisplatine. Un traitement antiémétique et une hydratation adéquats sont donc nécessaires (voir Administration et posologie).

Autres mises en garde du RCP

Le RCP traite aussi des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, de la pneumopathie radique et du phénomène de rappel de radiothérapie chez les patients ayant reçu une radiothérapie avant, pendant ou après le pémétrexed, ainsi que de l’utilisation de vaccins vivants atténués chez les patients immunodéprimés. Le prescripteur doit consulter le texte complet.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception : le pémétrexed peut avoir des effets génotoxiques. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après son arrêt. Il est conseillé aux hommes sexuellement matures d’utiliser une contraception efficace et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Comme les autres antimétabolites, le pémétrexed est suspecté de provoquer de graves malformations congénitales, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue, après une évaluation attentive des besoins de la mère et du risque pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le pémétrexed passe dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement, et il s’agit d’une contre-indication.
• Fertilité : le pémétrexed peut provoquer une infertilité irréversible ; il est donc conseillé aux hommes de demander conseil sur la conservation du sperme avant de commencer le traitement.

Sodium dans Alimta

La poudre d’Alimta contient du sodium : environ 11 mg par flacon de 100 mg et environ 54 mg par flacon de 500 mg. Cela est important pour les patients suivant un régime à teneur en sodium contrôlée.

Effet sur la conduite

Le pémétrexed n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée ; les patients concernés ne doivent donc pas conduire ni utiliser de machines.

• Armisarte (solution à diluer) : conserver et transporter au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton d’emballage extérieur à l’abri de la lumière. C’est un produit de la chaîne du froid, de l’expédition à la pharmacie hospitalière.
• Alimta (poudre) : aucune condition particulière de conservation n’est requise.
• Pour la conservation après reconstitution ou dilution, voir Durée de conservation.

• Armisarte, flacon non ouvert : 18 mois.
• Armisarte, après la première ouverture : la stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 7 jours à 2–8 °C pour le flacon de 4 ml (100 mg/4 ml) et pendant 14 jours à 2–8 °C pour les flacons de 20 ml, 34 ml et 40 ml. Le bouchon en caoutchouc peut être perforé, et le contenu prélevé, au maximum deux fois.
• Armisarte, solution diluée : la stabilité chimique et physique dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et 7 jours au réfrigérateur. Pour des raisons microbiologiques, elle doit être utilisée immédiatement ; la rubrique 6.3 du RCP précise les conditions dans le cas contraire.
• Alimta, flacon non ouvert : 3 ans.
• Alimta, solutions reconstituée et pour perfusion : elles ne contiennent pas de conservateur antimicrobien. La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement ; dans le cas contraire, les durées de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient pas 24 heures à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx), pour une utilisation sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse. Le pémétrexed est administré en perfusion intraveineuse dans un hôpital ou une clinique d’oncologie ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les flacons d’Armisarte sont conservés et transportés au réfrigérateur à 2–8 °C (livraison en chaîne du froid) ; la poudre d’Alimta ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.