Pemetreksed

Pemetreksed jest antymetabolitem antyfolanowym o działaniu wielokierunkowym. Komórki wychwytują go za pośrednictwem układów transportu folianów i przekształcają w długo utrzymujące się formy poliglutaminianowe, które blokują kilka enzymów zależnych od folianów, przez co dzielące się komórki nie mogą wytwarzać elementów budulcowych DNA i RNA. Ponieważ dotyczy to również prawidłowych, szybko dzielących się tkanek, takich jak szpik kostny i błona śluzowa jelit, leczeniu towarzyszy suplementacja kwasu foliowego i witaminy B12 w celu zmniejszenia toksyczności.

Mechanizm działania

• Wielokierunkowe hamowanie enzymów: in vitro pemetreksed hamuje syntazę tymidylanową (TS), reduktazę dihydrofolianową (DHFR) i formylotransferazę rybonukleotydu glicynamidu (GARFT). Te zależne od folianów enzymy mają kluczowe znaczenie w syntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych.
• Wnikanie do komórek: pemetreksed jest transportowany do komórek zarówno przez transporter zredukowanych folianów, jak i przez błonowe układy transportowe białka wiążącego foliany.
• Poliglutaminianowanie: wewnątrz komórki syntetaza folilopoliglutaminianowa szybko przekształca pemetreksed w formy poliglutaminianowe. Pozostają one w komórce, są jeszcze silniejszymi inhibitorami TS i GARFT oraz mają dłuższy wewnątrzkomórkowy okres półtrwania, co przedłuża działanie w komórkach złośliwych. Proces ten zależy od czasu i stężenia i zachodzi w komórkach guza oraz, w mniejszym stopniu, w prawidłowych tkankach.
• Skojarzenie z cisplatyną: w badaniach laboratoryjnych pemetreksed hamował wzrost linii komórkowych międzybłoniaka i działał synergistycznie z cisplatyną.
• Nadir neutrofilów: analizy populacyjne wskazują, że głębokość nadiru neutrofilów koreluje z ekspozycją na pemetreksed oraz z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B12 i że nie pogłębia się kumulacyjnie w kolejnych cyklach.
• Dane dotyczące międzybłoniaka: w badaniu EMPHACIS fazy 3 u pacjentów dotychczas nieleczonych chemioterapią pemetreksed z cisplatyną dał medianę przeżycia o 2,8 miesiąca dłuższą niż sama cisplatyna.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 9 l/m²; około 81% wiąże się z białkami osocza, co nie zmienia się istotnie przy różnym stopniu zaburzeń czynności nerek.
• Proporcjonalność do dawki: całkowita ekspozycja (AUC) i stężenie maksymalne rosną proporcjonalnie do dawki. Badano to w zakresie od 0,2 do 838 mg/m² we wlewach trwających 10 minut u 426 pacjentów z guzami litymi, a kinetyka była spójna w wielu cyklach.
• Metabolizm: ograniczony metabolizm w wątrobie.
• Eliminacja: głównie przez nerki. 70–90% dawki jest odzyskiwane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin, głównie na drodze wydzielania w cewkach nerkowych (aktywne wydzielanie przez transporter OAT3) i w mniejszym stopniu przez przesączanie kłębuszkowe. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) całkowity klirens ogólnoustrojowy wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza 3,5 godziny; zmienność klirensu między pacjentami jest umiarkowana (19,3%).
• Zaburzenia czynności nerek: w miarę pogarszania się czynności nerek klirens maleje, a ekspozycja rośnie.
• Czynność wątroby: nie stwierdzono związku między aktywnością AspAT, AlAT ani całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu.
• Leczenie jednoczesne: jednoczesne podawanie cisplatyny nie zmienia farmakokinetyki pemetreksedu, a nie wpływa na nią ani doustna suplementacja kwasu foliowego, ani domięśniowa suplementacja witaminy B12.

Alimta i Armisarte mają takie same wskazania.

• Złośliwy międzybłoniak opłucnej: w skojarzeniu z cisplatyną, u pacjentów dotychczas nieleczonych chemioterapią z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca, pierwszy rzut: w skojarzeniu z cisplatyną, w miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym raku płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące: w monoterapii, w miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym raku płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u pacjentów, u których nie wystąpiła progresja choroby bezpośrednio po chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca, drugi rzut: w monoterapii, w miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym raku płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.

• Nadwrażliwość na pemetreksed lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.
• Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce.

Do najczęstszych działań pemetreksedu, stosowanego samodzielnie lub z cisplatyną, należą zahamowanie czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość) oraz toksyczność ze strony przewodu pokarmowego (jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej). Inne to nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub posocznica oraz neuropatia. Podane poniżej częstości pochodzą z tabeli w SmPC, która obejmuje wszystkie stopnie nasilenia niezależnie od przyczyny, z badań rejestracyjnych oraz z okresu po wprowadzeniu do obrotu.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie (z neutropenią lub bez niej), zapalenie gardła, neutropenia, leukopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, wymioty, biegunka, nudności, wysypka, łuszczenie się skóry, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (obserwowane tylko z cisplatyną), zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica (w niektórych przypadkach zakończona zgonem), gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby płytek krwi, nadwrażliwość, odwodnienie, zaburzenia smaku, neuropatia ruchowa obwodowa, neuropatia czuciowa obwodowa, zawroty głowy, zapalenie spojówek, suchość oczu, wzmożone łzawienie, suche zapalenie rogówki i spojówki, obrzęk powiek, choroba powierzchni gałki ocznej, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, niestrawność, zaparcie, ból brzucha, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, hiperpigmentacja, świąd, rumień wielopostaciowy, łysienie, pokrzywka, niewydolność nerek, zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej, gorączka, ból, obrzęk, ból w klatce piersiowej, zapalenie błon śluzowych, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): pancytopenia, incydent naczyniowo-mózgowy, udar niedokrwienny, krwotok wewnątrzczaszkowy, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, niedokrwienie obwodowe (czasami prowadzące do martwicy kończyn), zatorowość płucna, śródmiąższowe zapalenie płuc (w niektórych przypadkach zakończone zgonem, z niewydolnością oddechową), krwotok z odbytnicy, krwotok z przewodu pokarmowego, perforacja jelit, zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy (obserwowane tylko z cisplatyną), popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, wstrząs anafilaktyczny, zapalenie wątroby, rumień, nawrót objawów popromiennych.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): zapalenie skóry i tkanki podskórnej, zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka (w niektórych przypadkach zakończone zgonem), pemfigoid, pęcherzowe zapalenie skóry, nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka, obrzęk rumieniowy (głównie kończyn dolnych), rzekome zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie skóry, wyprysk, świerzbiączka.

Częstość nieznana: nefrogenna moczówka prosta, martwica cewek nerkowych.

Ważnymi ciężkimi reakcjami są gorączka neutropeniczna i posocznica, ostra niewydolność nerek, nefrogenna moczówka prosta i martwica cewek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie płuc, zdarzenia sercowe i naczyniowo-mózgowe, perforacja jelit oraz ciężkie reakcje skórne.

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych i w mniejszym stopniu przesączania kłębuszkowego, dlatego znaczenie mają interakcje, które spowalniają klirens nerkowy.

• Leki nefrotoksyczne (na przykład aminoglikozydy, diuretyki pętlowe, związki platyny, cyklosporyna): mogą opóźniać klirens pemetreksedu. Stosować ostrożnie i w razie potrzeby ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
• Inhibitory OAT3 (probenecyd, penicylina, inhibitory pompy protonowej): opóźniają klirens pemetreksedu; stosować ostrożnie.
• NLPZ i kwas acetylosalicylowy, prawidłowa czynność nerek (klirens kreatyniny powyżej 80 ml/min): duże dawki NLPZ (takich jak ibuprofen powyżej 1600 mg na dobę) i kwas acetylosalicylowy powyżej 1,3 g na dobę mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu i nasilać jego działania niepożądane, dlatego należy zachować ostrożność.
• NLPZ i kwas acetylosalicylowy, łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 45–79 ml/min): unikać NLPZ, takich jak ibuprofen, oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach, przez 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po nim. NLPZ o długim okresie półtrwania, takie jak piroksykam, należy odstawić na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i na co najmniej 2 dni po nim.
• Szczepionka przeciwko żółtej gorączce: przeciwwskazana z pemetreksedem. Innych żywych szczepionek atenuowanych nie zaleca się, ponieważ u chorych na nowotwory często występuje immunosupresja.
• Cisplatyna, kwas foliowy i witamina B12: żadne z nich nie zmienia farmakokinetyki pemetreksedu. Kwas foliowy i witamina B12 są wymaganą premedykacją, a nie lekami wchodzącymi w interakcje (patrz Podawanie i dawkowanie).

Leczenie może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Pemetreksed jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego, we wlewie trwającym 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Koncentrat (Armisarte) i proszek po rekonstytucji (Alimta) są rozcieńczane przed użyciem; środki ostrożności dotyczące postępowania z produktem i instrukcje rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Zalecana dawka

• Z cisplatyną (międzybłoniak; pierwszy rzut w raku płuca): pemetreksed 500 mg/m² powierzchni ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu. Cisplatynę w dawce 75 mg/m² podaje się we wlewie trwającym dwie godziny, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu, w dniu 1. każdego cyklu. Przed podaniem cisplatyny i (lub) po nim konieczne jest odpowiednie leczenie przeciwwymiotne i nawodnienie (patrz SmPC cisplatyny).
• W monoterapii (rak płuca po wcześniejszej chemioterapii): pemetreksed 500 mg/m² we wlewie trwającym 10 minut w dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu.

Premedykacja i suplementacja witaminowa

• Kortykosteroid: podawany w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, w dniu podania i następnego dnia, w dawce odpowiadającej 4 mg deksametazonu doustnie dwa razy na dobę, w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych.
• Kwas foliowy: kwas foliowy doustnie lub preparat multiwitaminowy zawierający kwas foliowy (od 350 do 1000 mikrogramów), codziennie. W ciągu siedmiu dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu należy przyjąć co najmniej pięć dawek, a codzienne przyjmowanie jest kontynuowane przez cały okres leczenia i przez 21 dni po ostatniej dawce.
• Witamina B12: wstrzyknięcie domięśniowe 1000 mikrogramów w tygodniu poprzedzającym podanie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie raz na trzy cykle. Kolejne wstrzyknięcia można wykonywać w tym samym dniu co podanie pemetreksedu.

Kontrola przed każdym cyklem

• Pełna morfologia krwi z rozmazem (wzorem odsetkowym krwinek białych) i liczbą płytek krwi przed każdą dawką oraz badania biochemiczne krwi oceniające czynność nerek i wątroby przed każdym podaniem chemioterapii.
• Przed rozpoczęciem każdego cyklu: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) co najmniej 1500 komórek/mm³, liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³ i klirens kreatyniny co najmniej 45 ml/min.
• Bilirubina całkowita nie większa niż 1,5 raza górnej granicy normy (GGN); fosfataza zasadowa, AspAT i AlAT nie większe niż 3 razy GGN lub nie większe niż 5 razy GGN, jeśli w wątrobie występują zmiany nowotworowe.

Modyfikacje dawki

Dawki na początku każdego kolejnego cyklu opierają się na najniższych (nadir) wartościach morfologii krwi lub największym nasileniu toksyczności niehematologicznej w poprzednim cyklu. Leczenie można opóźnić, aby umożliwić powrót do zdrowia. Poniższe zmniejszenia dawek dotyczą pemetreksedu stosowanego samodzielnie lub z cisplatyną.

• Toksyczność hematologiczna: najniższa ANC poniżej 500/mm³ przy najniższej liczbie płytek krwi co najmniej 50 000/mm³ lub najniższa liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ bez względu na ANC: 75% poprzedniej dawki zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny. Najniższa liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ z krwawieniem (stopnia 2. lub wyższego), bez względu na ANC: 50% poprzedniej dawki obu leków.
• Toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub wyższego (z wyjątkiem neurotoksyczności): wstrzymać podawanie pemetreksedu do czasu powrotu do wartości sprzed leczenia lub lepszej, a następnie wznowić. Każda toksyczność stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych oraz każda biegunka wymagająca hospitalizacji (dowolnego stopnia) lub biegunka stopnia 3. lub 4.: 75% poprzedniej dawki obu leków. Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.: 50% poprzedniej dawki pemetreksedu i 100% dawki cisplatyny.
• Neurotoksyczność: stopień 0–1, 100% obu dawek; stopień 2, 100% pemetreksedu i 50% cisplatyny; stopień 3. lub 4., przerwać leczenie.
• Zasada przerwania leczenia: przerwać podawanie pemetreksedu, jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek toksyczność hematologiczna lub niehematologiczna stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki, lub natychmiast w przypadku neurotoksyczności stopnia 3. lub 4.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma dowodów, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi są narażeni na większe ryzyko działań niepożądanych; brak zaleceń dotyczących zmniejszania dawki poza zaleceniami dla wszystkich pacjentów.
• Zaburzenia czynności nerek: pacjenci z klirensem kreatyniny co najmniej 45 ml/min nie wymagają modyfikacji dawki poza zaleceniami dla wszystkich pacjentów. Poniżej 45 ml/min dane są niewystarczające, dlatego stosowanie nie jest zalecane.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie stwierdzono związku między aktywnością AspAT, AlAT ani całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Pacjentów z bilirubiną powyżej 1,5 raza GGN i (lub) aktywnością aminotransferaz powyżej 3,0 razy GGN (bez przerzutów do wątroby) lub powyżej 5,0 razy GGN (z przerzutami do wątroby) nie badano szczegółowo.
• Dzieci i młodzież: stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w złośliwym międzybłoniaku opłucnej ani w niedrobnokomórkowym raku płuca. Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku badań pediatrycznych dla dopuszczonych wskazań.

Mielosupresja

Pemetreksed może hamować czynność szpiku kostnego, powodując neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość (lub pancytopenię), a mielosupresja jest zwykle toksycznością ograniczającą dawkę. Podczas leczenia kontroluje się morfologię krwi, a pemetreksedu nie podaje się, dopóki liczba neutrofilów nie wzrośnie co najmniej do 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi co najmniej do 100 000 komórek/mm³. Kolejne dawki zmniejsza się na podstawie wartości nadir i największego nasilenia toksyczności niehematologicznej w poprzednim cyklu.

Kwas foliowy i witamina B12

Wstępne leczenie kwasem foliowym i witaminą B12 wiązało się z mniejszą toksycznością oraz ze zmniejszeniem liczby toksyczności hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., takich jak neutropenia, gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią stopnia 3. lub 4. Dlatego każdego pacjenta należy poinstruować, aby przyjmował obie witaminy jako środek zapobiegawczy (patrz Podawanie i dawkowanie).

Reakcje skórne

Reakcje skórne zgłaszano u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni kortykosteroidem. Wcześniejsze leczenie deksametazonem lub jego odpowiednikiem zmniejsza ich częstość i nasilenie.

Czynność nerek

• Stosowanie nie jest zalecane, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 45 ml/min, ponieważ zbadano zbyt mało takich pacjentów.
• Przy łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 45–79 ml/min) należy unikać NLPZ, takich jak ibuprofen, oraz kwasu acetylosalicylowego w dawce powyżej 1,3 g na dobę, przez 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po nim. NLPZ o długim okresie półtrwania należy odstawić na co najmniej 5 dni przed podaniem, w dniu podania i na co najmniej 2 dni po nim.
• Zgłaszano ciężkie zdarzenia dotyczące nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, po podaniu pemetreksedu samodzielnie lub z inną chemioterapią. U wielu z tych pacjentów występowały czynniki ryzyka, takie jak odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzyca. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano nefrogenną moczówkę prostą i martwicę cewek nerkowych, a większość przypadków ustąpiła po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują ostra martwica cewek nerkowych, pogorszenie czynności nerek i objawy nefrogennej moczówki prostej, takie jak zwiększone stężenie sodu we krwi (hipernatremia).

Wysięk opłucnowy i wodobrzusze

Wpływ nagromadzeń płynu, takich jak wysięk opłucnowy lub wodobrzusze (płyn w trzeciej przestrzeni), na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu fazy 2 z udziałem 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni nie stwierdzono różnic w znormalizowanych względem dawki stężeniach w osoczu ani w klirensie w porównaniu z pacjentami bez takiego płynu. Należy rozważyć drenaż płynu przed leczeniem, ale może on nie być konieczny.

Odwodnienie przy stosowaniu z cisplatyną

Obserwowano ciężkie odwodnienie z powodu toksycznego działania pemetreksedu podawanego z cisplatyną na przewód pokarmowy. Dlatego konieczne są odpowiednie leczenie przeciwwymiotne i nawodnienie (patrz Podawanie i dawkowanie).

Dalsze ostrzeżenia w SmPC

SmPC omawia również ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe i naczyniowo-mózgowe, popromienne zapalenie płuc i nawrót objawów popromiennych u pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię przed podaniem pemetreksedu, w trakcie jego stosowania lub po nim, oraz stosowanie żywych szczepionek atenuowanych u pacjentów z immunosupresją. Lekarz przepisujący powinien zapoznać się z pełnym tekstem.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Dojrzałym płciowo mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i niepłodzenie dziecka w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Podobnie jak inne antymetabolity, pemetreksed podejrzewa się o powodowanie ciężkich wad wrodzonych, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne, po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, co stanowi przeciwwskazanie.
• Płodność: pemetreksed może powodować trwałą niepłodność, dlatego mężczyznom zaleca się zasięgnięcie porady dotyczącej przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Sód w produkcie Alimta

Proszek Alimta zawiera sód: około 11 mg w fiolce 100 mg i około 54 mg w fiolce 500 mg. Ma to znaczenie dla pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pemetreksed nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, dlatego pacjenci, u których ono występuje, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

• Armisarte (koncentrat): przechowywać i transportować w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jest to produkt łańcucha chłodniczego od wysyłki do apteki szpitalnej.
• Alimta (proszek): nie są wymagane specjalne warunki przechowywania.
• W sprawie przechowywania po rekonstytucji lub rozcieńczeniu patrz Okres ważności.

• Armisarte, fiolka nieotwarta: 18 miesięcy.
• Armisarte, po pierwszym otwarciu: wykazano stabilność w trakcie stosowania przez 7 dni w temperaturze 2–8 °C dla fiolki 4 ml (100 mg/4 ml) i przez 14 dni w temperaturze 2–8 °C dla fiolek 20 ml, 34 ml i 40 ml. Gumowy korek można przekłuć, pobierając zawartość, co najwyżej dwa razy.
• Armisarte, roztwór rozcieńczony: stabilność chemiczną i fizyczną w 5% glukozie lub 0,9% chlorku sodu wykazano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i 7 dni w lodówce. Ze względów mikrobiologicznych należy go zużyć natychmiast; punkt 6.3 SmPC określa warunki, jeśli tak się nie stanie.
• Alimta, fiolka nieotwarta: 3 lata.
• Alimta, roztwór po rekonstytucji i roztwory do infuzji: nie zawierają przeciwdrobnoustrojowego środka konserwującego. Stabilność chemiczną i fizyczną wykazano przez 24 godziny w lodówce. Ze względów mikrobiologicznych produkt należy zużyć natychmiast; jeśli tak się nie stanie, czas przechowywania jest odpowiedzialnością użytkownika i nie byłby dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx), do stosowania pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Pemetreksed podaje się we wlewie dożylnym w szpitalu lub klinice onkologicznej, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają. Fiolki Armisarte są przechowywane i transportowane w lodówce w temperaturze 2–8 °C (dostawa w łańcuchu chłodniczym); proszek Alimta nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.