Пеметрексед

Пеметрексед — мультитаргетный антифолатный антиметаболит. Клетки захватывают его через транспортные системы фолатов и превращают в долгоживущие полиглутаматные формы, которые блокируют несколько фолатзависимых ферментов, поэтому делящиеся клетки не могут синтезировать строительные блоки ДНК и РНК. Поскольку страдают и нормальные, быстро делящиеся ткани, такие как костный мозг и слизистая оболочка кишечника, лечение сопровождается приёмом фолиевой кислоты и витамина B12 для снижения токсичности.

Механизм действия

• Мультитаргетное ингибирование ферментов: in vitro пеметрексед ингибирует тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT). Эти фолатзависимые ферменты играют центральную роль в синтезе de novo тимидиновых и пуриновых нуклеотидов.
• Проникновение в клетку: пеметрексед переносится в клетки как переносчиком восстановленных фолатов, так и мембранными фолатсвязывающими белковыми транспортными системами.
• Полиглутамация: внутри клетки фолилполиглутаматсинтетаза быстро превращает пеметрексед в полиглутаматные формы. Они удерживаются в клетке, являются ещё более сильными ингибиторами TS и GARFT и имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что продлевает действие в злокачественных клетках. Этот процесс зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях.
• Комбинация с цисплатином: в лабораторных исследованиях пеметрексед подавлял рост клеточных линий мезотелиомы и действовал синергично с цисплатином.
• Надир нейтрофилов: популяционные анализы показывают, что глубина надира нейтрофилов коррелирует с экспозицией пеметрекседа и с приёмом фолиевой кислоты и витамина B12 и не усугубляется кумулятивно в последовательных циклах.
• Данные при мезотелиоме: в исследовании фазы 3 EMPHACIS у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, пеметрексед в сочетании с цисплатином дал медиану выживаемости на 2,8 месяца больше, чем один цисплатин.

Фармакокинетика

• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии около 9 л/м²; около 81 % связывается с белками плазмы, что заметно не меняется при разной степени почечной недостаточности.
• Пропорциональность дозе: общая экспозиция (AUC) и пиковая концентрация растут пропорционально дозе. Это изучали в диапазоне от 0,2 до 838 мг/м² при 10-минутных инфузиях у 426 пациентов с солидными опухолями, и кинетика была стабильной на протяжении нескольких циклов.
• Метаболизм: ограниченный печёночный метаболизм.
• Выведение: преимущественно почками. 70–90 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой в течение 24 часов, главным образом путём канальцевой секреции (активная секреция транспортёром OAT3) и, в меньшей степени, клубочковой фильтрации. У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы — 3,5 часа; межиндивидуальная вариабельность клиренса умеренная (19,3 %).
• Почечная недостаточность: по мере снижения функции почек клиренс падает, а экспозиция растёт.
• Функция печени: связи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено.
• Сопутствующее лечение: одновременное применение цисплатина не меняет фармакокинетику пеметрекседа, и на неё не влияет ни пероральный приём фолиевой кислоты, ни внутримышечное введение витамина B12.

Alimta и Armisarte имеют одни и те же показания.

• Злокачественная мезотелиома плевры: в комбинации с цисплатином у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, с неоперабельной злокачественной мезотелиомой плевры.
• Немелкоклеточный рак лёгкого, первая линия: в комбинации с цисплатином при местнораспространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологии.
• Немелкоклеточный рак лёгкого, поддерживающая терапия: в монотерапии при местнораспространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологии, у пациентов, у которых заболевание не прогрессировало сразу после платиносодержащей химиотерапии.
• Немелкоклеточный рак лёгкого, вторая линия: в монотерапии при местнораспространённом или метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологии.

• Гиперчувствительность к пеметрекседу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.
• Одновременное применение вакцины против жёлтой лихорадки.

Наиболее частые эффекты пеметрекседа, отдельно или с цисплатином, — угнетение костного мозга (анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения) и желудочно-кишечная токсичность (анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит, стоматит). К другим относятся почечная токсичность, повышение активности аминотрансфераз, алопеция, утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекции или сепсис и нейропатия. Приведённые ниже частоты взяты из таблицы SmPC, которая охватывает все степени тяжести независимо от причины, из основных исследований и постмаркетингового периода.

Очень частые (≥1/10): инфекции (с нейтропенией или без неё), фарингит, нейтропения, лейкопения, снижение гемоглобина, стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота, сыпь, шелушение кожи, снижение клиренса креатинина, повышение креатинина в крови (наблюдалось только при применении с цисплатином), утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис (в некоторых случаях со смертельным исходом), фебрильная нейтропения, снижение числа тромбоцитов, гиперчувствительность, обезвоживание, нарушение вкуса, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, конъюнктивит, сухость глаз, повышенное слезотечение, сухой кератоконъюнктивит, отёк век, заболевание поверхности глаза, сердечная недостаточность, аритмия, диспепсия, запор, боль в животе, повышение активности аланин- и аспартатаминотрансфераз, гиперпигментация, зуд, многоформная эритема, алопеция, крапивница, почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации, лихорадка, боль, отёк, боль в груди, воспаление слизистых оболочек, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): панцитопения, нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая аритмия, периферическая ишемия (иногда приводящая к некрозу конечностей), тромбоэмболия лёгочной артерии, интерстициальный пневмонит (в некоторых случаях со смертельным исходом, с дыхательной недостаточностью), ректальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, эзофагит, колит (наблюдался только при применении с цисплатином), лучевой эзофагит, лучевой пневмонит.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): аутоиммунная гемолитическая анемия, анафилактический шок, гепатит, эритема, феномен «recall» после облучения.

Очень редкие (<1/10 000): дермогиподермит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях со смертельным исходом), пемфигоид, буллёзный дерматит, приобретённый буллёзный эпидермолиз, эритематозный отёк (главным образом нижних конечностей), псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, почесуха.

Частота неизвестна: нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев.

Важными серьёзными реакциями являются фебрильная нейтропения и сепсис, острая почечная недостаточность, нефрогенный несахарный диабет и некроз почечных канальцев, интерстициальный пневмонит, сердечные и цереброваскулярные события, перфорация кишечника и тяжёлые кожные реакции.

Пеметрексед выводится почками преимущественно в неизменённом виде путём канальцевой секреции и, в меньшей степени, клубочковой фильтрации, поэтому значение имеют взаимодействия, замедляющие почечный клиренс.

• Нефротоксичные лекарственные средства (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, циклоспорин): могут замедлять клиренс пеметрекседа. Применять с осторожностью и при необходимости тщательно контролировать клиренс креатинина.
• Ингибиторы OAT3 (пробенецид, пенициллин, ингибиторы протонной помпы): замедляют клиренс пеметрекседа; применять с осторожностью.
• НПВП и ацетилсалициловая кислота, нормальная функция почек (клиренс креатинина выше 80 мл/мин): высокие дозы НПВП (такие как ибупрофен выше 1 600 мг/сут) и ацетилсалициловая кислота выше 1,3 г в сутки могут снижать выведение пеметрекседа и усиливать его нежелательные реакции, поэтому следует соблюдать осторожность.
• НПВП и ацетилсалициловая кислота, лёгкое или умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина 45–79 мл/мин): избегать НПВП, таких как ибупрофен, и ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах за 2 дня до, в день и через 2 дня после введения пеметрекседа. НПВП с длительным периодом полувыведения, такие как пироксикам, следует отменить не менее чем за 5 дней до, в день и не менее чем через 2 дня после введения пеметрекседа.
• Вакцина против жёлтой лихорадки: противопоказана при применении пеметрекседа. Другие живые аттенуированные вакцины не рекомендуются, так как у пациентов со злокачественными опухолями часто имеется иммуносупрессия.
• Цисплатин, фолиевая кислота и витамин B12: ни одно из этих средств не меняет фармакокинетику пеметрекседа. Фолиевая кислота и витамин B12 — это обязательная премедикация, а не взаимодействующие лекарственные средства (см. раздел «Применение и дозировка»).

Лечение должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего квалификацию в применении противоопухолевой химиотерапии. Пеметрексед предназначен только для внутривенного применения в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Концентрат (Armisarte) и восстановленный порошок (Alimta) разводят перед применением; меры предосторожности при обращении и инструкции по разведению приведены в разделе 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

• С цисплатином (мезотелиома; первая линия терапии рака лёгкого): пеметрексед 500 мг/м² площади поверхности тела в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин 75 мг/м² вводят инфузией в течение двух часов, начиная примерно через 30 минут после окончания инфузии пеметрекседа, в 1-й день каждого цикла. До и/или после цисплатина необходимы адекватная противорвотная терапия и гидратация (см. SmPC цисплатина).
• В монотерапии (рак лёгкого после предшествующей химиотерапии): пеметрексед 500 мг/м² в течение 10 минут в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Премедикация и приём витаминов

• Кортикостероид: в день перед введением пеметрекседа, в день введения и на следующий день, в дозе, эквивалентной 4 мг дексаметазона внутрь два раза в сутки, для снижения частоты и тяжести кожных реакций.
• Фолиевая кислота: фолиевая кислота внутрь или поливитаминный препарат, содержащий фолиевую кислоту (от 350 до 1 000 мкг), ежедневно. В течение семи дней до первой дозы пеметрекседа необходимо принять не менее пяти доз, а ежедневный приём продолжается на протяжении всего курса и в течение 21 дня после последней дозы.
• Витамин B12: внутримышечная инъекция 1 000 мкг за неделю до первой дозы пеметрекседа и затем один раз в три цикла. Последующие инъекции можно делать в тот же день, что и пеметрексед.

Контроль перед каждым циклом

• Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и числом тромбоцитов перед каждой дозой и биохимический анализ крови для оценки функции почек и печени перед каждым введением химиотерапии.
• Перед началом любого цикла: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не менее 1 500 клеток/мм³, тромбоциты не менее 100 000 клеток/мм³ и клиренс креатинина не менее 45 мл/мин.
• Общий билирубин не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); щелочная фосфатаза, АСТ и АЛТ не более чем в 3 раза выше ВГН или не более чем в 5 раз выше ВГН, если печень поражена опухолью.

Коррекция дозы

Дозы в начале каждого нового цикла определяют по наименьшим (надир) показателям крови или по наиболее выраженной негематологической токсичности предыдущего цикла. Лечение может быть отложено для восстановления. Приведённые ниже снижения доз относятся к пеметрекседу отдельно или с цисплатином.

• Гематологическая токсичность: надир АЧН ниже 500/мм³ при надире тромбоцитов не менее 50 000/мм³ либо надир тромбоцитов ниже 50 000/мм³ независимо от АЧН: 75 % предыдущей дозы как пеметрекседа, так и цисплатина. Надир тромбоцитов ниже 50 000/мм³ при кровотечении (степени 2 или выше) независимо от АЧН: 50 % предыдущей дозы обоих препаратов.
• Негематологическая токсичность степени 3 или выше (кроме нейротоксичности): отложить введение пеметрекседа до возвращения к исходному значению до лечения или лучше, затем возобновить. Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита, а также любая диарея, требующая госпитализации (любой степени), или диарея степени 3 или 4: 75 % предыдущей дозы обоих препаратов. Мукозит степени 3 или 4: 50 % предыдущей дозы пеметрекседа и 100 % дозы цисплатина.
• Нейротоксичность: степень 0–1 — 100 % обеих доз; степень 2 — 100 % пеметрекседа и 50 % цисплатина; степень 3 или 4 — прекратить лечение.
• Правило прекращения лечения: прекратить применение пеметрекседа, если у пациента отмечается любая гематологическая или негематологическая токсичность степени 3 или 4 после двух снижений дозы, либо немедленно при нейротоксичности степени 3 или 4.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: нет данных о повышенном риске нежелательных реакций у пациентов в возрасте 65 лет и старше; снижения доз, кроме применимых ко всем пациентам, не требуются.
• Почечная недостаточность: пациентам с клиренсом креатинина не менее 45 мл/мин дополнительной коррекции помимо применимой ко всем пациентам не требуется. При клиренсе ниже 45 мл/мин данных недостаточно, поэтому применение не рекомендуется.
• Печёночная недостаточность: связи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Пациенты с билирубином, превышающим ВГН более чем в 1,5 раза, и/или аминотрансферазами, превышающими ВГН более чем в 3,0 раза (без метастазов в печень) либо более чем в 5,0 раза (при наличии метастазов в печень), специально не изучались.
• Дети и подростки: у детей и подростков применение пеметрекседа при злокачественной мезотелиоме плевры или немелкоклеточном раке лёгкого нецелесообразно. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования педиатрических исследований для разрешённых показаний.

Миелосупрессия

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, вызывая нейтропению, тромбоцитопению и анемию (или панцитопению), и миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Показатели крови контролируют во время лечения, и пеметрексед не вводят, пока число нейтрофилов не вернётся к уровню не менее 1 500 клеток/мм³, а тромбоцитов — не менее 100 000 клеток/мм³. Последующие дозы снижают в соответствии с показателями надира и наиболее выраженной негематологической токсичностью предыдущего цикла.

Фолиевая кислота и витамин B12

Предварительная терапия фолиевой кислотой и витамином B12 была связана с меньшей токсичностью и с меньшим числом гематологических и негематологических токсичностей степени 3 или 4, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией степени 3 или 4. Поэтому каждого пациента необходимо проинструктировать принимать оба витамина в качестве профилактической меры (см. раздел «Применение и дозировка»).

Кожные реакции

Кожные реакции отмечались у пациентов, не получавших предварительно кортикостероид. Предварительное лечение дексаметазоном или его эквивалентом снижает их частоту и тяжесть.

Функция почек

• Применение не рекомендуется при клиренсе креатинина ниже 45 мл/мин, поскольку таких пациентов изучено слишком мало.
• При лёгкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) следует избегать НПВП, таких как ибупрофен, и ацетилсалициловой кислоты выше 1,3 г в сутки за 2 дня до, в день и через 2 дня после введения пеметрекседа. НПВП с длительным периодом полувыведения следует отменить не менее чем за 5 дней до, в день и не менее чем через 2 дня после.
• Серьёзные почечные явления, включая острую почечную недостаточность, отмечались при применении пеметрекседа отдельно или с другой химиотерапией. У многих из этих пациентов были факторы риска, такие как обезвоживание, ранее существовавшая гипертензия или диабет. Нефрогенный несахарный диабет и некроз почечных канальцев отмечались после выхода препарата на рынок, и в большинстве случаев состояние разрешилось после отмены пеметрекседа. За пациентами следует регулярно наблюдать для выявления острого канальцевого некроза, снижения функции почек и признаков нефрогенного несахарного диабета, таких как повышение натрия в крови (гипернатриемия).

Плевральный выпот и асцит

Влияние скоплений жидкости, таких как плевральный выпот или асцит (жидкость в третьем пространстве), на пеметрексед полностью не определено. Исследование фазы 2 с участием 31 пациента с солидными опухолями и стабильной жидкостью в третьем пространстве не выявило различий в нормированных по дозе концентрациях в плазме или в клиренсе по сравнению с пациентами без неё. Следует рассмотреть возможность дренирования жидкости до лечения, но это может не потребоваться.

Обезвоживание при применении с цисплатином

Тяжёлое обезвоживание наблюдалось вследствие желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа в сочетании с цисплатином. Поэтому необходимы адекватная противорвотная терапия и гидратация (см. раздел «Применение и дозировка»).

Дополнительные предупреждения в SmPC

В SmPC также рассматриваются серьёзные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события, лучевой пневмонит и феномен «recall» после облучения у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после применения пеметрекседа, а также применение живых аттенуированных вакцин у пациентов с иммуносупрессией. Назначающему врачу следует ознакомиться с полным текстом.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: пеметрексед может оказывать генотоксическое действие. Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Половозрелым мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию и не планировать зачатие ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после него.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Как и другие антиметаболиты, пеметрексед, как предполагается, вызывает тяжёлые врождённые пороки, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Его не следует применять во время беременности, если это не является явно необходимым, после тщательной оценки потребностей матери и риска для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения, и это является противопоказанием.
• Фертильность: пеметрексед может вызвать необратимое бесплодие, поэтому мужчинам рекомендуется до начала лечения проконсультироваться о сохранении спермы.

Натрий в Alimta

Порошок Alimta содержит натрий: около 11 мг на флакон 100 мг и около 54 мг на флакон 500 мг. Это важно для пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Пеметрексед не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, поэтому пациентам, у которых она проявляется, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• Armisarte (концентрат): хранить и транспортировать в холодильнике при 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флакон в наружной картонной пачке для защиты от света. Это продукт холодовой цепи — от отправки до больничной аптеки.
• Alimta (порошок): особых условий хранения не требуется.
• Хранение после восстановления или разведения см. в разделе «Срок годности».

• Armisarte, невскрытый флакон: 18 месяцев.
• Armisarte, после первого вскрытия: стабильность при использовании подтверждена на 7 дней при 2–8 °C для флакона объёмом 4 мл (100 мг/4 мл) и на 14 дней при 2–8 °C для флаконов объёмом 20 мл, 34 мл и 40 мл. Резиновую пробку можно прокалывать, извлекая содержимое, не более двух раз.
• Armisarte, разведённый раствор: химическая и физическая стабильность в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида подтверждена на 24 часа при комнатной температуре и 7 дней в холодильнике. По микробиологическим причинам его следует использовать немедленно; условия на случай, если этого не происходит, изложены в разделе 6.3 SmPC.
• Alimta, невскрытый флакон: 3 года.
• Alimta, восстановленный раствор и растворы для инфузий: они не содержат противомикробного консерванта. Химическая и физическая стабильность подтверждена на 24 часа в холодильнике. По микробиологическим причинам препарат следует использовать немедленно; в противном случае сроки хранения находятся в ответственности пользователя и не превышали бы 24 часов при 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx), для применения под наблюдением врача, имеющего квалификацию в применении противоопухолевой химиотерапии. Пеметрексед вводят в виде внутривенной инфузии в больнице или онкологической клинике, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которые его вводят. Флаконы Armisarte хранят и транспортируют в холодильнике при 2–8 °C (доставка по холодовой цепи); порошок Alimta не требует особых условий хранения.