Pemetrexed

Pemetrexed is een multitarget-antifolaat-antimetaboliet. Cellen nemen het op via folaattransportsystemen en zetten het om in langwerkende polyglutamaatvormen die verschillende folaatafhankelijke enzymen blokkeren, zodat delende cellen de bouwstenen van DNA en RNA niet kunnen aanmaken. Omdat ook normale, snel delende weefsels zoals het beenmerg en het slijmvlies van de darm worden aangetast, gaat de behandeling gepaard met suppletie van foliumzuur en vitamine B12 om de toxiciteit te verminderen.

Werkingsmechanisme

• Remming van meerdere enzymen: in vitro remt pemetrexed thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamideribonucleotideformyltransferase (GARFT). Deze folaatafhankelijke enzymen zijn van centraal belang voor de de-novosynthese van thymidine- en purinenucleotiden.
• Opname in de cel: pemetrexed wordt de cellen in getransporteerd door zowel de transporter voor gereduceerd folaat als de transportsystemen van het membraangebonden foliumzuurbindende eiwit.
• Polyglutamatie: in de cel zet foliylpolyglutamaatsynthetase pemetrexed snel om in polyglutamaatvormen. Deze blijven in de cel, zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT en hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, waardoor het effect in maligne cellen langer aanhoudt. Het proces is tijd- en concentratieafhankelijk en vindt plaats in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels.
• Combinatie met cisplatine: in laboratoriumonderzoek remde pemetrexed de groei van mesotheliooncellijnen en werkte het synergistisch met cisplatine.
• Neutrofielennadir: populatieanalyses tonen aan dat de diepte van de neutrofielennadir correleert met de blootstelling aan pemetrexed en met suppletie van foliumzuur en vitamine B12, en dat deze niet cumulatief verslechtert over opeenvolgende cycli.
• Bewijs bij mesothelioom: in de EMPHACIS-fase 3-studie bij chemotherapie-naïeve patiënten gaf pemetrexed plus cisplatine een mediane overleving die 2,8 maanden langer was dan met alleen cisplatine.

Farmacokinetiek

• Distributie: steady-state-verdelingsvolume ongeveer 9 l/m²; ongeveer 81% gebonden aan plasma-eiwitten, wat niet merkbaar verandert bij verschillende mate van nierinsufficiëntie.
• Dosisproportionaliteit: de totale blootstelling (AUC) en de maximale concentratie nemen proportioneel toe met de dosis. Dit werd onderzocht bij 0,2 tot 838 mg/m² als infusies van 10 minuten bij 426 patiënten met solide tumoren, en de kinetiek was consistent over meerdere cycli.
• Metabolisme: beperkt hepatisch metabolisme.
• Eliminatie: hoofdzakelijk renaal. 70–90% van een dosis wordt binnen 24 uur onveranderd in de urine teruggevonden, vooral via tubulaire secretie (actieve secretie door de transporter OAT3) en in mindere mate via glomerulaire filtratie. Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 90 ml/min) is de totale systemische klaring 91,8 ml/min en de eliminatiehalfwaardetijd in plasma 3,5 uur; de variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%).
• Nierinsufficiëntie: naarmate de nierfunctie afneemt, daalt de klaring en stijgt de blootstelling.
• Leverfunctie: er werd geen relatie gevonden tussen ASAT, ALAT of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van pemetrexed.
• Gelijktijdige behandeling: gelijktijdig toegediend cisplatine verandert de farmacokinetiek van pemetrexed niet, en noch orale foliumzuursuppletie noch intramusculaire vitamine B12-suppletie beïnvloedt deze.

Alimta en Armisarte hebben dezelfde indicaties.

• Maligne mesothelioom van de pleura: in combinatie met cisplatine, voor chemotherapie-naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
• Niet-kleincellig longcarcinoom, eerste lijn: in combinatie met cisplatine, voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie.
• Niet-kleincellig longcarcinoom, onderhoudsbehandeling: als monotherapie, voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie, bij patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde chemotherapie geen progressie heeft vertoond.
• Niet-kleincellig longcarcinoom, tweede lijn: als monotherapie, voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie.

• Overgevoeligheid voor pemetrexed of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.
• Gelijktijdige vaccinatie tegen gele koorts.

De vaakst voorkomende effecten van pemetrexed, alleen of met cisplatine, zijn beenmergsuppressie (anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie) en gastro-intestinale toxiciteit (anorexie, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis, stomatitis). Andere zijn nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag, infectie of sepsis en neuropathie. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit de tabel in de SmPC, die alle graden ongeacht causaliteit omvat, uit de registratiestudies en de postmarketingperiode.

Zeer vaak (≥1/10): infectie (met of zonder neutropenie), faryngitis, neutropenie, leukopenie, verlaagd hemoglobine, stomatitis, anorexie, braken, diarree, misselijkheid, uitslag, huidafschilfering, verlaagde creatinineklaring, verhoogd bloedcreatinine (alleen waargenomen met cisplatine), vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis (in sommige gevallen fataal), febriele neutropenie, verlaagd aantal bloedplaatjes, overgevoeligheid, uitdroging, smaakstoornis, perifere motorische neuropathie, perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, conjunctivitis, droge ogen, verhoogde traanvloed, keratoconjunctivitis sicca, ooglidoedeem, aandoeningen van het oogoppervlak, hartfalen, aritmie, dyspepsie, obstipatie, buikpijn, verhoogd alanine- en aspartaataminotransferase, hyperpigmentatie, pruritus, erythema multiforme, alopecia, urticaria, nierfalen, verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid, pyrexie, pijn, oedeem, pijn op de borst, slijmvliesontsteking, verhoogd gamma-glutamyltransferase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pancytopenie, cerebrovasculair accident, ischemische beroerte, intracraniale bloeding, angina, hartinfarct, coronaire hartziekte, supraventriculaire aritmie, perifere ischemie (soms leidend tot necrose van extremiteiten), pulmonale embolie, interstitiële pneumonitis (in sommige gevallen fataal, met respiratoire insufficiëntie), rectale hemorragie, maagdarmbloeding, darmperforatie, oesofagitis, colitis (alleen waargenomen met cisplatine), bestralingsoesofagitis, bestralingspneumonitis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): auto-immune hemolytische anemie, anafylactische shock, hepatitis, erytheem, radiation-recall-fenomeen.

Zeer zelden (<1/10.000): dermohypodermitis, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse (in sommige gevallen fataal), pemfigoïd, bulleuze dermatitis, epidermolysis bullosa acquisita, erythemateus oedeem (voornamelijk in de onderste ledematen), pseudocellulitis, dermatitis, eczeem, prurigo.

Niet bekend: nefrogene diabetes insipidus, tubulaire niernecrose.

Belangrijke ernstige reacties zijn febriele neutropenie en sepsis, acuut nierfalen, nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose, interstitiële pneumonitis, cardiale en cerebrovasculaire voorvallen, darmperforatie en ernstige huidreacties.

Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd door de nieren geklaard, via tubulaire secretie en in mindere mate glomerulaire filtratie, dus de interacties die ertoe doen zijn die welke de renale klaring vertragen.

• Nefrotoxische geneesmiddelen (bijvoorbeeld aminoglycosiden, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine): kunnen de klaring van pemetrexed vertragen. Met voorzichtigheid gebruiken en zo nodig de creatinineklaring nauwlettend controleren.
• OAT3-remmers (probenecide, penicilline, protonpompremmers): vertragen de klaring van pemetrexed; met voorzichtigheid gebruiken.
• NSAID’s en acetylsalicylzuur, normale nierfunctie (creatinineklaring boven 80 ml/min): hoge doses NSAID’s (zoals ibuprofen boven 1.600 mg/dag) en acetylsalicylzuur boven 1,3 g per dag kunnen de eliminatie van pemetrexed verminderen en de bijwerkingen ervan doen toenemen, dus voorzichtigheid is geboden.
• NSAID’s en acetylsalicylzuur, lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45–79 ml/min): vermijd NSAID’s zoals ibuprofen, en acetylsalicylzuur in hogere doses, gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na pemetrexed. NSAID’s met een lange halfwaardetijd, zoals piroxicam, moeten gedurende ten minste 5 dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na pemetrexed worden onderbroken.
• Gele-koortsvaccin: gecontra-indiceerd met pemetrexed. Andere levende verzwakte vaccins worden niet aanbevolen, omdat patiënten met kanker vaak een verminderde afweer hebben.
• Cisplatine, foliumzuur en vitamine B12: geen van deze verandert de farmacokinetiek van pemetrexed. Foliumzuur en vitamine B12 zijn vereiste voorbehandeling, geen interagerende geneesmiddelen (zie Toediening en dosering).

De behandeling mag alleen worden gegeven onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik van chemotherapie tegen kanker. Pemetrexed is alleen voor intraveneus gebruik, als infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. Het concentraat (Armisarte) en het gereconstitueerde poeder (Alimta) worden vóór gebruik verdund; voorzorgsmaatregelen voor het hanteren en instructies voor verdunning staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

• Met cisplatine (mesothelioom; eerstelijns longkanker): pemetrexed 500 mg/m² lichaamsoppervlak als intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op dag 1 van elke 21-daagse cyclus. Cisplatine 75 mg/m² wordt gedurende twee uur toegediend, beginnend ongeveer 30 minuten nadat de pemetrexedinfusie is voltooid, op dag 1 van elke cyclus. Vóór en/of na cisplatine zijn adequate behandeling met anti-emetica en hydratie nodig (zie de SmPC van cisplatine).
• Als enkelvoudig agens (longkanker na eerdere chemotherapie): pemetrexed 500 mg/m² gedurende 10 minuten op dag 1 van elke 21-daagse cyclus.

Voorbehandeling en vitaminesuppletie

• Corticosteroïd: gegeven op de dag vóór, op de dag van en op de dag na pemetrexed, equivalent aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal, om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen.
• Foliumzuur: dagelijks oraal foliumzuur of een multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1.000 microgram). Ten minste vijf doses moeten worden ingenomen in de zeven dagen vóór de eerste dosis pemetrexed, en de dagelijkse inname wordt gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis voortgezet.
• Vitamine B12: een intramusculaire injectie van 1.000 microgram in de week vóór de eerste dosis pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Latere injecties mogen op dezelfde dag als pemetrexed worden gegeven.

Controle vóór elke cyclus

• Een compleet bloedbeeld met differentiële witte bloedceltelling en plaatjestelling vóór elke dosis, en een bloedonderzoek naar de nier- en leverfunctie vóór elke toediening van chemotherapie.
• Vóór het begin van elke cyclus: absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ten minste 1.500 cellen/mm³, bloedplaatjes van ten minste 100.000 cellen/mm³ en creatinineklaring van ten minste 45 ml/min.
• Totaal bilirubine niet hoger dan 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); alkalische fosfatase, ASAT en ALAT niet hoger dan 3 keer ULN, of niet hoger dan 5 keer ULN als de lever bij de tumor betrokken is.

Dosisaanpassingen

Doses aan het begin van elke nieuwe cyclus zijn gebaseerd op de laagste (nadir) bloedwaarden of de ergste niet-hematologische toxiciteit van de vorige cyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om herstel mogelijk te maken. De onderstaande verlagingen gelden voor pemetrexed alleen of met cisplatine.

• Hematologische toxiciteit: laagste ANC onder 500/mm³ met laagste aantal bloedplaatjes van ten minste 50.000/mm³, of laagste aantal bloedplaatjes onder 50.000/mm³ ongeacht de ANC: 75% van de vorige dosis van zowel pemetrexed als cisplatine. Laagste aantal bloedplaatjes onder 50.000/mm³ met bloeding (klasse 2 of hoger), ongeacht de ANC: 50% van de vorige dosis van beide.
• Niet-hematologische toxiciteit van klasse 3 of hoger (met uitzondering van neurotoxiciteit): pemetrexed stopzetten totdat de patiënt terug is op de waarde van vóór de behandeling of beter, daarna hervatten. Elke toxiciteit van klasse 3 of 4 behalve mucositis, en elke diarree die ziekenhuisopname vereist (van welke klasse ook) of diarree van klasse 3 of 4: 75% van de vorige dosis van beide geneesmiddelen. Mucositis van klasse 3 of 4: 50% van de vorige dosis pemetrexed en 100% van de dosis cisplatine.
• Neurotoxiciteit: klasse 0–1, 100% van beide doses; klasse 2, 100% van pemetrexed en 50% van cisplatine; klasse 3 of 4, de behandeling stopzetten.
• Stopregel: pemetrexed stopzetten als een patiënt na twee dosisreducties hematologische of niet-hematologische toxiciteit van klasse 3 of 4 heeft, of onmiddellijk bij neurotoxiciteit van klasse 3 of 4.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: er zijn geen aanwijzingen dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd risico lopen op bijwerkingen; geen andere dosisreducties dan die voor alle patiënten.
• Nierinsufficiëntie: patiënten met een creatinineklaring van ten minste 45 ml/min hebben geen aanpassing nodig naast die voor alle patiënten. Onder 45 ml/min zijn de gegevens onvoldoende, dus gebruik wordt niet aanbevolen.
• Leverinsufficiëntie: er werd geen relatie gevonden tussen ASAT, ALAT of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van pemetrexed. Patiënten met bilirubine boven 1,5 keer ULN en/of aminotransferasen boven 3,0 keer ULN (geen levermetastasen) of boven 5,0 keer ULN (levermetastasen aanwezig) zijn niet specifiek onderzocht.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing van pemetrexed bij kinderen en adolescenten voor maligne mesothelioom van de pleura of niet-kleincellig longcarcinoom. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft vrijstelling verleend van pediatrisch onderzoek voor de toegelaten indicaties.

Myelosuppressie

Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken en neutropenie, trombocytopenie en anemie (of pancytopenie) veroorzaken, en myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit. Tijdens de behandeling wordt het bloedbeeld gecontroleerd en pemetrexed wordt pas gegeven als het aantal neutrofielen weer ten minste 1.500 cellen/mm³ is en dat van de bloedplaatjes ten minste 100.000 cellen/mm³. Latere doses worden verlaagd op basis van de laagste waarden en de ergste niet-hematologische toxiciteit van de vorige cyclus.

Foliumzuur en vitamine B12

Voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 ging gepaard met minder toxiciteit en met minder hematologische en niet-hematologische toxiciteiten van klasse 3 of 4, zoals neutropenie, febriele neutropenie en infectie met neutropenie van klasse 3 of 4. Daarom moet elke patiënt worden geïnstrueerd beide vitamines in te nemen als preventieve maatregel (zie Toediening en dosering).

Huidreacties

Huidreacties werden gemeld bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld. Voorbehandeling met dexamethason of een equivalent vermindert de incidentie en ernst ervan.

Nierfunctie

• Gebruik wordt niet aanbevolen wanneer de creatinineklaring lager is dan 45 ml/min, omdat te weinig van dergelijke patiënten zijn onderzocht.
• Bij lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45–79 ml/min) moeten NSAID’s zoals ibuprofen en acetylsalicylzuur boven 1,3 g per dag worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na pemetrexed. NSAID’s met een lange halfwaardetijd moeten gedurende ten minste 5 dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen daarna worden onderbroken.
• Ernstige niervoorvallen, waaronder acuut nierfalen, zijn gemeld met pemetrexed alleen of met andere chemotherapie. Veel van deze patiënten hadden risicofactoren zoals uitdroging, reeds bestaande hypertensie of diabetes. Nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose zijn na het in de handel brengen gemeld, en de meeste gevallen verdwenen toen pemetrexed werd stopgezet. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op acute tubulaire necrose, een verminderde nierfunctie en tekenen van nefrogene diabetes insipidus, zoals een verhoogd natriumgehalte in het bloed (hypernatriëmie).

Pleura-effusie en ascites

Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig gedefinieerd. Uit een fase 2-onderzoek bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in de derde ruimte bleek, vergeleken met patiënten zonder, geen verschil in genormaliseerde plasmaconcentraties of klaring. Drainage van het vocht vóór de behandeling moet worden overwogen, maar is mogelijk niet nodig.

Uitdroging bij cisplatine

Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed in combinatie met cisplatine is ernstige uitdroging waargenomen. Daarom zijn een adequate behandeling met anti-emetica en een toereikende hydratie vereist (zie Toediening en dosering).

Overige waarschuwingen in de SmPC

De SmPC behandelt ook ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen, bestralingspneumonitis en radiation recall bij patiënten die vóór, tijdens of na pemetrexed radiotherapie kregen, en het gebruik van levende verzwakte vaccins bij patiënten met een verminderde afweer. De voorschrijver moet de volledige tekst raadplegen.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden daarna een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen kind te verwekken tijdens de behandeling en tot 3 maanden daarna.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Net als van andere antimetabolieten wordt van pemetrexed vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan. Het mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden. De borstvoeding moet worden stopgezet tijdens de behandeling, en het is een contra-indicatie.
• Vruchtbaarheid: pemetrexed kan irreversibele onvruchtbaarheid veroorzaken, dus mannen wordt aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.

Natrium in Alimta

Alimta-poeder bevat natrium: ongeveer 11 mg per injectieflacon van 100 mg en ongeveer 54 mg per injectieflacon van 500 mg. Dit is van belang voor patiënten die een natriumbeperkt dieet volgen.

Effect op het rijvermogen

Pemetrexed heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er is vermoeidheid gemeld, dus patiënten die daar last van hebben, mogen niet rijden of machines bedienen.

• Armisarte (concentraat): gekoeld bewaren en transporteren bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Het is een koudeketenproduct vanaf verzending tot de ziekenhuisapotheek.
• Alimta (poeder): er zijn geen speciale bewaarcondities vereist.
• Zie Houdbaarheid voor bewaren na reconstitutie of verdunning.

• Armisarte, ongeopende injectieflacon: 18 maanden.
• Armisarte, na eerste opening: de stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 7 dagen bij 2–8 °C voor de injectieflacon van 4 ml (100 mg/4 ml) en gedurende 14 dagen bij 2–8 °C voor de injectieflacons van 20 ml, 34 ml en 40 ml. De rubber stop mag maximaal twee keer worden doorgeprikt om de inhoud eruit te verwijderen.
• Armisarte, verdunde oplossing: de chemische en fysische stabiliteit in 5% glucose of 0,9% natriumchloride is aangetoond gedurende 24 uur bij kamertemperatuur en 7 dagen gekoeld. Om microbiologische redenen moet het onmiddellijk worden gebruikt; rubriek 6.3 van de SmPC beschrijft de voorwaarden als dat niet gebeurt.
• Alimta, ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Alimta, gereconstitueerde oplossing en infusieoplossingen: ze bevatten geen antimicrobieel conserveermiddel. De chemische en fysische stabiliteit is aangetoond gedurende 24 uur gekoeld. Om microbiologische redenen moet het product onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden ze niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C.

Alleen op recept (Rx), voor gebruik onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik van chemotherapie tegen kanker. Pemetrexed wordt als intraveneuze infusie toegediend in een ziekenhuis of oncologische kliniek en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Armisarte-injectieflacons worden gekoeld bewaard en vervoerd bij 2–8 °C (koudeketenlevering); Alimta-poeder vereist geen speciale bewaarcondities.