Pembrolizumab

Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Jest inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, który wzmacnia odpowiedź immunologiczną organizmu przeciwko komórkom nowotworowym.

Mechanizm działania

PD-1 jest receptorem hamującym wyrażanym na aktywowanych limfocytach T. Wiele guzów wyraża PD-L1, aby uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy — interakcja PD-1/PD-L1 tłumi aktywność limfocytów T i pozwala komórkom nowotworowym uniknąć nadzoru immunologicznego.

Pembrolizumab wiąże się z PD-1 i zapobiega jego łączeniu z PD-L1 i PD-L2, przywracając funkcję limfocytów T i reaktywując odporność przeciwnowotworową. Skutkiem jest regresja guza w nowotworach reagujących, często z trwałymi odpowiedziami i potencjałem długoterminowej kontroli choroby dzięki pamięci immunologicznej.

Farmakokinetyka

Pembrolizumab wykazuje nieliniową, zmienną w czasie farmakokinetykę typową dla wielocząsteczkowych przeciwciał IgG4. Wartości poniżej pochodzą z populacyjnych analiz PK podania dożylnego:

• Objętość dystrybucji: około 6 L w stanie stacjonarnym (kompartment centralny) — zgodne z ograniczoną dystrybucją do osocza i przestrzeni śródmiąższowej.
• Wiązanie z białkami: nie oczekuje się niespecyficznego wiązania z białkami osocza (przeciwciało IgG, wiąże się swoiście z PD-1).
• Metabolizm: rozkładany przez ogólne szlaki katabolizmu białek; niemetabolizowany przez enzymy CYP.
• Okres półtrwania: około 22 dni.
• Klirens: 195 mL/dobę w stanie stacjonarnym (vs 252 mL/dobę przy pierwszej dawce) — zmienny w czasie klirens, który zmniejsza się o około 21% w trakcie leczenia, prawdopodobnie ze względu na dyspozycję leku pośredniczoną przez cel.
• Stan stacjonarny: osiągany po około 16 tygodniach (4 miesiącach) powtarzanego dawkowania.
• Wydalanie: rozkładany do fragmentów peptydowych i aminokwasów; niewydalany przez nerki jako nieuszkodzone przeciwciało.

Postać podskórna (Keytruda SC): dopuszczona w UE w listopadzie 2025 r. we wszystkich wskazaniach dożylnego pembrolizumabu u dorosłych. Podawana z berahyaluronidase alfa jako stała dawka podskórna co 3 lub 6 tygodni. Bezwzględna biodostępność ~61%; mediana Tmax około 4 dni. Zapewnia nie gorszą systemową ekspozycję niż dożylny pembrolizumab w zatwierdzonych dawkach.

Pembrolizumab wykazał skuteczność w szerokim zakresie guzów litych i nowotworów hematologicznych w licznych rejestracyjnych badaniach klinicznych, z istotną poprawą całkowitego przeżycia, przeżycia wolnego od progresji i wskaźników trwałej odpowiedzi w porównaniu ze standardową chemioterapią w wielu wskazaniach. Wielu pacjentów osiąga długotrwałe odpowiedzi, a podgrupa utrzymuje odpowiedź po odstawieniu.

Pembrolizumab jest wskazany do leczenia wielu typów nowotworów. Poniższa lista odpowiada pozwoleniu UE; linia terapii i wymagania biomarkerowe są określone w unijnej informacji o produkcie. Główne wskazania obejmują:

Guzy lite: czerniak (uzupełniający i przerzutowy); niedrobnokomórkowy rak płuca; rak płaskonabłonkowy głowy i szyi; rak urotelialny; gruczolakorak żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego; rak jelita grubego (MSI-H/dMMR); rak nerkowokomórkowy; rak przełyku; rak szyjki macicy; rak endometrium; potrójnie ujemny rak piersi; rak dróg żółciowych.

Nowotwory hematologiczne: klasyczny chłoniak Hodgkina.

Wybór biomarkerowy: rak jelita grubego, endometrium, żołądka, jelita cienkiego i dróg żółciowych z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub niedoborem naprawy niesparowanych nukleotydów (dMMR).

Wiele wskazań wymaga badania biomarkerów (ekspresja PD-L1, status MSI-H/dMMR). Skonsultować aktualne informacje o przepisywaniu w celu uzyskania szczegółowych kryteriów kwalifikacji.

• Ciężka nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Stosować ostrożnie / specjalne środki ostrożności:

• Aktywna choroba autoimmunologiczna (może się nasilić).
• Biorcy przeszczepów narządów (ryzyko odrzucenia przeszczepu).
• Ciężkie aktywne zakażenia.
• Ciąża i karmienie piersią.

Pembrolizumab powoduje immunologiczne zdarzenia niepożądane (irAE) ze względu na zwiększoną aktywność układu odpornościowego, którą wywołuje.

Bardzo częste (>10%): zmęczenie, ból mięśniowo-szkieletowy, zmniejszony apetyt, świąd, biegunka, nudności, wysypka, gorączka, kaszel, duszność, zaparcia, ból brzucha.

Immunologiczne zdarzenia niepożądane:

• Skórne: wysypka, świąd, bielactwo; ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) są rzadkie, ale poważne.
• Endokrynologiczne: niedoczynność tarczycy (najczęstsza, 8–10%), nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, cukrzyca typu 1.
• Żołądkowo-jelitowe: zapalenie jelita grubego, biegunka, zapalenie wątroby (z podwyższonymi transaminazami).
• Płucne: zapalenie płuc (potencjalnie poważne lub śmiertelne).
• Nerkowe: zapalenie nerek z dysfunkcją nerek.
• Sercowe: zapalenie mięśnia sercowego (rzadkie, ale może być śmiertelne).
• Neurologiczne: zapalenie mózgu, miastenia, zespół Guillaina-Barrégo, neuropatia obwodowa.
• Inne: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie mięśni.

Reakcje związane z infuzją: ogólnie łagodne (gorączka, dreszcze, zaczerwienienie); ciężkie reakcje są rzadkie.

Nieprawidłowości laboratoryjne: zwiększone enzymy wątrobowe, niedokrwistość, limfopenia, hiponatremia, zwiększona kreatynina, hiperglikemia.

Większość irAE jest możliwa do opanowania za pomocą kortykosteroidów; endokrynopatie zwykle wymagają trwałej substytucji hormonalnej. Ciężkie zdarzenia mogą wymagać trwałego odstawienia. Wczesne rozpoznanie i leczenie mają krytyczne znaczenie.

Pembrolizumab nie ulega metabolizmowi wątrobowemu i nie przeprowadzono żadnych formalnych badań interakcji lekowych.

• Systemowe leki immunosupresyjne i wysokie dawki kortykosteroidów: unikać, z wyjątkiem leczenia irAE (mogą zmniejszać skuteczność).
• Żywe szczepionki: unikać podczas leczenia.

Pembrolizumab podawany jest w infuzji dożylnej przez wykwalifikowanych pracowników ochrony zdrowia.

Schematy dawkowania

Dożylnie — standardowe stałe schematy dawkowania u dorosłych (o równoważnej skuteczności i bezpieczeństwie):

• 200 mg co 3 tygodnie lub
• 400 mg co 6 tygodni.

Podskórnie (Keytruda SC) — dopuszczony w UE w listopadzie 2025 r. dla dorosłych z dowolnym wskazaniem do dożylnego pembrolizumabu:

• Stała dawka co 3 lub 6 tygodni (dawka zgodnie z ChPL).

Dawkowanie pediatryczne dożylne zależne od masy ciała: 2 mg/kg (do 200 mg) co 3 tygodnie.

Przygotowanie i infuzja

• Rozcieńczyć w 0,9% chlorku sodu lub 5% dekstrozie do końcowego stężenia 1–10 mg/mL.
• Delikatnie wymieszać — nie wstrząsać.
• Podawać przez 30 minut przez sterylny, niepirogenny filtr in-line o niskim wiązaniu białek.
• Nie podawać jako bolus IV. Nie wlewać jednocześnie z innymi lekami.

Czas trwania leczenia

Kontynuować do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub do 24 miesięcy w niektórych wskazaniach.

Modyfikacje dawki

Redukcje dawki nie są zalecane; zamiast tego dawkę wstrzymuje się lub trwale przerywa w oparciu o rodzaj i stopień nasilenia reakcji niepożądanych. Wstrzymać w przypadku większości irAE stopnia 2–3; trwale przerwać w przypadku zapalenia płuc stopnia 3–4, zapalenia jelita grubego lub wątroby stopnia 4, zapalenia mięśnia sercowego, ciężkich reakcji skórnych, reakcji infuzyjnych stopnia 4 oraz innych zdarzeń zagrażających życiu. Przerwać, jeśli kortykosteroidów nie można zmniejszyć do ≤10 mg równoważnika prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni.

Edukacja pacjenta i monitorowanie

• Edukować pacjentów w zakresie objawów irAE i zapewnić kontakt do natychmiastowego zgłoszenia.
• Przed każdą infuzją sprawdzić testy czynności wątroby, czynność nerek, czynność tarczycy, glukozę we krwi i pełną morfologię krwi.
• Monitorować nowe lub nasilające się objawy przez cały okres leczenia oraz po jego zakończeniu (irAE mogą występować z opóźnieniem).

Zaburzenia endokrynologiczne

Endokrynopatie często wymagają dożywotniej substytucji hormonalnej: lewotyroksyna w niedoczynności tarczycy, hydrokortyzon lub prednizon w niewydolności nadnerczy, insulina w nowo wykrytej cukrzycy typu 1. Zalecana jest identyfikacja medyczna typu alarmowego.

Ciąża i karmienie piersią

Pembrolizumab może powodować uszkodzenie płodu. Skuteczna antykoncepcja jest wymagana podczas leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce. Przerwać karmienie piersią podczas leczenia.

Szczególne populacje

• Osoby starsze: dostosowanie dawki nie jest wymagane.
• Zaburzenia czynności nerek/wątroby: dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń; ograniczone dane przy ciężkich zaburzeniach.
• Pediatria: zatwierdzony dla wybranych nowotworów pediatrycznych; zalecane monitorowanie wzrostu i rozwoju.

Immunizacja

Unikać żywych szczepionek podczas leczenia. Inaktywowane szczepionki można podawać, choć odpowiedź immunologiczna może być upośledzona. Tam, gdzie to możliwe, szczepić przed rozpoczęciem terapii.

Nieotwarte fiolki: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8°C, chronić przed światłem, w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać.

Po rozcieńczeniu do infuzji: stosować natychmiast. W razie potrzeby przygotowaną infuzję można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) do 24 godzin lub w lodówce (2–8°C) do 96 godzin od czasu przygotowania (włącznie z czasem infuzji). Nie zamrażać. Chronić przed światłem. Wyrzucić częściowo zużyte fiolki.

36 miesięcy przy prawidłowym przechowywaniu. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta. Wyłącznie do stosowania w szpitalu i poradni onkologicznej. Musi być podawany przez wykwalifikowanych pracowników ochrony zdrowia w placówkach przygotowanych do postępowania z ciężkimi reakcjami niepożądanymi.