Pembrolizumab

Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé qui se lie au récepteur de la mort programmée 1 (PD-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. C’est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire qui renforce la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses.

Mécanisme d’action

PD-1 est un récepteur inhibiteur exprimé sur les lymphocytes T activés. De nombreuses tumeurs expriment PD-L1 pour échapper à la détection immunitaire — l’interaction PD-1/PD-L1 supprime l’activité des lymphocytes T et permet aux cellules cancéreuses d’échapper à la surveillance immunitaire.

Le pembrolizumab se lie à PD-1 et empêche son engagement avec PD-L1 et PD-L2, restaurant la fonction des lymphocytes T et réactivant l’immunité antitumorale. Le résultat est une régression tumorale dans les cancers répondeurs, souvent avec des réponses durables et la possibilité d’un contrôle à long terme via la mémoire immunitaire.

Pharmacocinétique

Le pembrolizumab suit une pharmacocinétique non linéaire et variable dans le temps, typique des anticorps IgG4 de grande taille. Les valeurs ci-dessous proviennent d’analyses PK de population après administration IV :

• Volume de distribution : environ 6 L à l’équilibre (compartiment central) — cohérent avec une distribution restreinte au plasma et à l’espace interstitiel.
• Liaison aux protéines : pas de liaison non spécifique attendue (anticorps IgG, liaison spécifique à PD-1).
• Métabolisme : dégradation par les voies du catabolisme protéique général ; non métabolisé par les CYP.
• Demi-vie : environ 22 jours.
• Clairance : 195 mL/jour à l’équilibre (vs 252 mL/jour à la première dose) — clairance variable dans le temps qui diminue d’environ 21 % au cours du traitement, probablement du fait d’une disposition médiée par la cible.
• État d’équilibre : atteint après environ 16 semaines (4 mois) de doses répétées.
• Excrétion : dégradé en fragments peptidiques et acides aminés ; non excrété par voie rénale sous forme intacte.

Formulation sous-cutanée (Keytruda QLEX) : autorisée en septembre 2025. Administrée à dose fixe de 460 mg SC toutes les 6 semaines. Biodisponibilité absolue ~ 61 % ; Tmax médian environ 4 jours. Procure une exposition systémique non inférieure au pembrolizumab IV aux doses autorisées.

Le pembrolizumab a démontré son efficacité dans un large éventail de tumeurs solides et de tumeurs hématologiques dans de nombreux essais d’enregistrement, avec des améliorations significatives de la survie globale, de la survie sans progression et des taux de réponse durables par rapport à la chimiothérapie standard dans de nombreuses indications. De nombreux patients atteignent des réponses prolongées, et une partie maintient la réponse après l’arrêt.

Le pembrolizumab est indiqué dans le traitement de multiples types de cancer. Les indications autorisées spécifiques, la ligne de traitement et les exigences de biomarqueurs varient selon les pays. Indications majeures :

Tumeurs solides : mélanome (adjuvant et métastatique) ; cancer pulmonaire non à petites cellules ; carcinome épidermoïde de la tête et du cou ; carcinome urothélial ; adénocarcinome gastrique et de la jonction œsogastrique ; cancer colorectal (MSI-H/dMMR) ; carcinome à cellules rénales ; carcinome hépatocellulaire ; carcinome œsophagien ; cancer du col utérin ; carcinome endométrial ; carcinome cutané épidermoïde ; cancer du sein triple négatif ; cancer des voies biliaires.

Tumeurs hématologiques : lymphome de Hodgkin classique ; lymphome B à grandes cellules primitif du médiastin.

Sélection par biomarqueur : tumeurs solides à forte charge mutationnelle (TMB-H) ; tumeurs solides à instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficitaires en réparation des mésappariements (dMMR) (indication tissulaire indépendante).

De nombreuses indications nécessitent un test de biomarqueur (expression PD-L1, statut MSI-H/dMMR ou TMB-H). Consulter les informations de prescription en vigueur pour les critères détaillés.

• Hypersensibilité sévère au pembrolizumab ou à un excipient.

À utiliser avec prudence / précautions particulières :

• Maladie auto-immune active (risque d’aggravation).
• Receveurs de greffe d’organe (risque de rejet).
• Infections actives sévères.
• Grossesse et allaitement.

Le pembrolizumab provoque des événements indésirables d’origine immunologique (irAE) du fait de l’activation immunitaire qu’il induit.

Très fréquents (> 10 %) : fatigue, douleurs musculo-squelettiques, diminution de l’appétit, prurit, diarrhée, nausées, éruption, fièvre, toux, dyspnée, constipation, douleurs abdominales.

Événements indésirables d’origine immunologique :

• Cutanés : éruption, prurit, vitiligo ; réactions cutanées sévères (Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) rares mais graves.
• Endocriniens : hypothyroïdie (la plus fréquente, 8 à 10 %), hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypophysite, diabète de type 1.
• Digestifs : colite, diarrhée, hépatite (avec élévation des transaminases).
• Pulmonaires : pneumopathie (potentiellement grave ou fatale).
• Rénaux : néphrite avec dysfonction rénale.
• Cardiaques : myocardite (rare mais pouvant être fatale).
• Neurologiques : encéphalite, myasthénie, Guillain-Barré, neuropathie périphérique.
• Autres : pancréatite, uvéite, myosite.

Réactions liées à la perfusion : généralement légères (fièvre, frissons, rougeur) ; les réactions sévères sont rares.

Anomalies biologiques : élévation des enzymes hépatiques, anémie, lymphopénie, hyponatrémie, augmentation de la créatinine, hyperglycémie.

La plupart des irAE sont prises en charge par les corticoïdes ; les endocrinopathies nécessitent typiquement un traitement hormonal substitutif permanent. Les événements sévères peuvent justifier un arrêt définitif. La reconnaissance et le traitement précoces sont essentiels.

Le pembrolizumab n’est pas métabolisé par le foie, et aucune étude d’interaction formelle n’a été menée.

• Immunosuppresseurs systémiques et corticoïdes à forte dose : à éviter sauf pour traiter une irAE (peuvent réduire l’efficacité).
• Vaccins vivants : à éviter pendant le traitement.

Le pembrolizumab est administré en perfusion intraveineuse par des professionnels de santé qualifiés.

Schémas posologiques

Intraveineux — schémas adultes à dose fixe standard (efficacité et sécurité équivalentes) :

• 200 mg toutes les 3 semaines, ou
• 400 mg toutes les 6 semaines.

Sous-cutané (Keytruda QLEX) — autorisé en septembre 2025 pour l’adulte ayant toute indication du pembrolizumab IV :

• 460 mg toutes les 6 semaines (dose fixe unique ; pas de sélection de dose).

Posologie pédiatrique IV basée sur le poids : 2 mg/kg (jusqu’à 200 mg) toutes les 3 semaines.

Préparation et perfusion

• Diluer dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du dextrose à 5 % à une concentration finale de 1 à 10 mg/mL.
• Mélanger doucement — ne pas agiter.
• Administrer sur 30 minutes via un filtre en ligne stérile, non pyrogène, à faible liaison protéique.
• Ne pas administrer en bolus IV. Ne pas co-perfuser avec d’autres médicaments.

Durée du traitement

Poursuivre jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois dans certaines indications.

Modifications posologiques

Les réductions de dose ne sont pas recommandées ; la dose est plutôt suspendue ou définitivement arrêtée selon le type et la sévérité des effets indésirables. Suspendre pour la plupart des irAE de grade 2–3 ; arrêter définitivement pour pneumopathie de grade 3–4, colite ou hépatite de grade 4, myocardite, réactions cutanées sévères, réactions à la perfusion de grade 4 et autres événements menaçant le pronostic vital. Arrêter si les corticoïdes ne peuvent être réduits à ≤ 10 mg d’équivalent prednisone/jour en 12 semaines.

Éducation du patient et surveillance

• Éduquer les patients sur les signes d’irAE et fournir un contact pour signalement immédiat.
• Avant chaque perfusion : bilan hépatique, fonction rénale, fonction thyroïdienne, glycémie et hémogramme.
• Surveiller l’apparition ou l’aggravation de symptômes tout au long du traitement et après l’arrêt (les irAE peuvent survenir tardivement).

Troubles endocriniens

Les endocrinopathies nécessitent souvent une substitution hormonale à vie : lévothyroxine pour l’hypothyroïdie, hydrocortisone ou prednisone pour l’insuffisance surrénale, insuline pour un diabète de type 1 de novo. Une carte d’alerte médicale est recommandée.

Grossesse et allaitement

Le pembrolizumab peut entraîner des effets fœtaux délétères. Contraception efficace pendant le traitement et 4 mois après la dernière dose. Interrompre l’allaitement pendant le traitement.

Populations particulières

• Personnes âgées : pas d’ajustement.
• Insuffisance rénale/hépatique : pas d’ajustement en cas d’atteinte légère à modérée ; données limitées en cas d’atteinte sévère.
• Pédiatrie : autorisée pour certains cancers de l’enfant ; surveillance de la croissance et du développement recommandée.

Vaccination

Éviter les vaccins vivants pendant le traitement. Les vaccins inactivés peuvent être administrés, mais la réponse immunitaire peut être altérée. Lorsque possible, vacciner avant l’instauration.

Flacons non ouverts : conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine. Ne pas congeler.

Après dilution pour perfusion : utiliser immédiatement. Si nécessaire, la perfusion préparée peut être conservée à température ambiante (jusqu’à 25 °C) jusqu’à 24 heures, ou au réfrigérateur (2–8 °C) jusqu’à 96 heures depuis la préparation (temps de perfusion inclus). Ne pas congeler. À l’abri de la lumière. Jeter les flacons partiellement utilisés.

36 mois lorsqu’il est correctement conservé. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale. Usage hospitalier et oncologique exclusivement. Doit être administré par des professionnels de santé qualifiés dans un cadre permettant de prendre en charge les effets indésirables sévères.