Pembrolizumab

Pembrolizumab is een gehumaniseerd IgG4-monoklonaal antilichaam dat bindt aan de programmed death receptor-1 (PD-1) en de interactie met de liganden PD-L1 en PD-L2 blokkeert. Het is een immuuncheckpointremmer die de immuunrespons van het lichaam tegen kankercellen versterkt.

Werkingsmechanisme

PD-1 is een remmende receptor die tot expressie komt op geactiveerde T-cellen. Veel tumoren brengen PD-L1 tot expressie om aan immuundetectie te ontsnappen — de PD-1/PD-L1-interactie onderdrukt de T-cel-activiteit en stelt kankercellen in staat de immuunsurveillance te ontwijken.

Pembrolizumab bindt aan PD-1 en voorkomt activering door PD-L1 en PD-L2, waardoor de T-celfunctie wordt hersteld en de antitumorimmuniteit weer wordt geactiveerd. Het resultaat is tumorregressie bij responsieve kankers, vaak met duurzame responsen en de mogelijkheid van langdurige ziektecontrole door immuungeheugen.

Farmacokinetiek

Pembrolizumab volgt de niet-lineaire, in de tijd variërende farmacokinetiek die typisch is voor grote IgG4-antistofmoleculen. De onderstaande waarden zijn afkomstig uit populatie-PK-analyses van IV-toediening:

• Verdelingsvolume: ongeveer 6 L in steady state (centraal compartiment) — consistent met beperkte distributie naar plasma en interstitiële ruimte.
• Eiwitbinding: niet verwacht aspecifiek aan plasma-eiwitten te binden (IgG-antilichaam, bindt specifiek aan PD-1).
• Metabolisme: afgebroken door algemene eiwitkatabolismepaden; niet door CYP-enzymen gemetaboliseerd.
• Halfwaardetijd: ongeveer 22 dagen.
• Klaring: 195 mL/dag in steady state (versus 252 mL/dag bij de eerste dosis) — in de tijd variërende klaring die in de loop van de behandeling met ongeveer 21% afneemt, waarschijnlijk door target-gemedieerde distributie.
• Steady state: bereikt na ongeveer 16 weken (4 maanden) herhaalde dosering.
• Uitscheiding: afgebroken tot peptidefragmenten en aminozuren; niet renaal uitgescheiden als intact antilichaam.

Subcutane formulering (Keytruda QLEX): goedgekeurd in september 2025. Toegediend als een vaste SC-dosis van 460 mg elke 6 weken. Absolute biologische beschikbaarheid ~61%; mediane Tmax ongeveer 4 dagen. Levert non-inferieure systemische blootstelling vergeleken met IV-pembrolizumab in goedgekeurde doseringen.

Pembrolizumab heeft in talrijke registratie-onderzoeken werkzaamheid aangetoond bij een breed scala aan solide tumoren en hematologische maligniteiten, met significante verbeteringen van de overleving, progressievrije overleving en duurzame responspercentages ten opzichte van standaardchemotherapie bij veel indicaties. Veel patiënten bereiken langdurige responsen en een subset behoudt de respons na het staken van de behandeling.

Pembrolizumab is geïndiceerd voor de behandeling van diverse kankertypen. De specifieke goedgekeurde indicaties, behandellijn en biomarkereisen verschillen per land. Belangrijke indicaties zijn onder meer:

Solide tumoren: melanoom (adjuvant en gemetastaseerd); niet-kleincellig longcarcinoom; plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied; urotheelcarcinoom; adenocarcinoom van de maag en de gastro-oesofageale overgang; colorectaal carcinoom (MSI-H/dMMR); niercelcarcinoom; hepatocellulair carcinoom; oesofaguscarcinoom; cervixcarcinoom; endometriumcarcinoom; cutaan plaveiselcelcarcinoom; triple-negatief mammacarcinoom; galwegcarcinoom.

Hematologische maligniteiten: klassiek hodgkinlymfoom; primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom.

Biomarker-geselecteerd: solide tumoren met hoge tumormutatiebelasting (TMB-H); solide tumoren met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) of mismatch repair-deficiëntie (dMMR) (weefsel-agnostische indicatie).

Veel indicaties vereisen biomarkertesten (PD-L1-expressie, MSI-H/dMMR-status of TMB-H). Raadpleeg de actuele productinformatie voor gedetailleerde geschiktheidscriteria.

• Ernstige overgevoeligheid voor pembrolizumab of voor een van de hulpstoffen.

Met voorzichtigheid gebruiken / bijzondere voorzorgsmaatregelen:

• Actieve auto-immuunziekte (kan verslechteren).
• Ontvangers van orgaantransplantatie (risico op afstoting).
• Ernstige actieve infecties.
• Zwangerschap en borstvoeding.

Pembrolizumab veroorzaakt immuungerelateerde bijwerkingen (irAE’s) door de verhoogde activiteit van het immuunsysteem.

Zeer vaak (>10%): vermoeidheid, musculoskeletale pijn, verminderde eetlust, pruritus, diarree, misselijkheid, huiduitslag, koorts, hoest, dyspneu, constipatie, buikpijn.

Immuungerelateerde bijwerkingen:

• Huid: huiduitslag, pruritus, vitiligo; ernstige cutane reacties (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse) zijn zeldzaam maar ernstig.
• Endocrien: hypothyreoïdie (meest voorkomend, 8–10%), hyperthyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus type 1.
• Gastro-intestinaal: colitis, diarree, hepatitis (met verhoogde transaminasen).
• Pulmonaal: pneumonitis (mogelijk ernstig of fataal).
• Renaal: nefritis met nierfunctiestoornis.
• Cardiaal: myocarditis (zeldzaam maar potentieel fataal).
• Neurologisch: encefalitis, myasthenia gravis, syndroom van Guillain-Barré, perifere neuropathie.
• Overig: pancreatitis, uveïtis, myositis.

Infusiegerelateerde reacties: doorgaans licht (koorts, rillingen, blozen); ernstige reacties zijn zeldzaam.

Laboratoriumafwijkingen: verhoogde leverenzymen, anemie, lymfopenie, hyponatriëmie, verhoogd creatinine, hyperglykemie.

De meeste irAE’s zijn beheersbaar met corticosteroïden; endocrinopathieën vereisen doorgaans permanente hormoonsuppletie. Ernstige gebeurtenissen kunnen permanente staking vereisen. Vroege herkenning en behandeling zijn cruciaal.

Pembrolizumab ondergaat geen hepatisch metabolisme en er zijn geen formele interactieonderzoeken uitgevoerd.

• Systemische immunosuppressiva en hooggedoseerde corticosteroïden: vermijden, behalve waar nodig om irAE’s te behandelen (kunnen de werkzaamheid verminderen).
• Levende vaccins: vermijden tijdens de behandeling.

Pembrolizumab wordt door gekwalificeerde zorgverleners als intraveneuze infusie toegediend.

Doseringsschema’s

Intraveneus — standaard vaste-doseringsschema’s voor volwassenen (met gelijkwaardige werkzaamheid en veiligheid):

• 200 mg om de 3 weken, of
• 400 mg om de 6 weken.

Subcutaan (Keytruda QLEX) — goedgekeurd in september 2025 voor volwassenen met een indicatie voor IV-pembrolizumab:

• 460 mg om de 6 weken (enkele vaste dosis; geen dosiskeuze vereist).

Pediatrische IV-dosering op basis van gewicht: 2 mg/kg (tot 200 mg) om de 3 weken.

Bereiding en infusie

• Verdunnen in 0,9% natriumchloride of 5% glucose tot een eindconcentratie van 1–10 mg/mL.
• Voorzichtig mengen — niet schudden.
• Toedienen gedurende 30 minuten via een steriel, niet-pyrogeen in-line filter met lage eiwitbinding.
• Niet toedienen als IV-push of -bolus. Niet co-infunderen met andere geneesmiddelen.

Behandelduur

Voortzetten tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of bij sommige indicaties tot 24 maanden.

Dosisaanpassingen

Dosisverlagingen worden niet aanbevolen; in plaats daarvan wordt de dosis tijdelijk gestaakt of permanent gestaakt op basis van de aard en ernst van de bijwerkingen. Tijdelijk staken bij de meeste irAE’s van graad 2–3; permanent staken bij pneumonitis van graad 3–4, colitis of hepatitis van graad 4, myocarditis, ernstige cutane reacties, infusiereacties van graad 4 en andere levensbedreigende voorvallen. Staken als corticosteroïden binnen 12 weken niet tot ≤10 mg prednisone-equivalent per dag kunnen worden verlaagd.

Patiëntenvoorlichting en monitoring

• Geef patiënten voorlichting over tekenen en symptomen van irAE’s en zorg voor een contactpersoon voor directe melding.
• Controleer vóór elke infusie de leverfunctietests, nierfunctie, schildklierfunctie, bloedglucose en het volledig bloedbeeld.
• Controleer op nieuwe of verergerde symptomen gedurende de behandeling en na staking (irAE’s kunnen laat optreden).

Endocriene aandoeningen

Endocrinopathieën vereisen vaak levenslange hormoonsuppletie: levothyroxine bij hypothyreoïdie, hydrocortison of prednison bij bijnierschorsinsufficiëntie, insuline bij nieuw optredende diabetes type 1. Het dragen van een medisch waarschuwingsbewijs wordt aanbevolen.

Zwangerschap en borstvoeding

Pembrolizumab kan foetale schade veroorzaken. Effectieve anticonceptie is vereist tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis. Staak de borstvoeding tijdens de behandeling.

Bijzondere patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing vereist.
• Nier-/leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte tot matige stoornis; beperkte gegevens bij ernstige stoornis.
• Pediatrisch: goedgekeurd voor geselecteerde pediatrische kankers; monitoring van groei en ontwikkeling wordt aanbevolen.

Vaccinatie

Vermijd levende vaccins tijdens de behandeling. Geïnactiveerde vaccins mogen worden toegediend, hoewel de immuunrespons mogelijk verminderd is. Vaccineer waar mogelijk vóór de start van de therapie.

Ongeopende flacons: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, beschermd tegen licht, in de oorspronkelijke verpakking. Niet invriezen.

Na verdunning voor infusie: direct gebruiken. Indien nodig kan de bereide infusie op kamertemperatuur (tot 25 °C) tot 24 uur worden bewaard, of in de koelkast (2–8 °C) tot 96 uur vanaf het moment van bereiding (inclusief infusietijd). Niet invriezen. Tegen licht beschermen. Gedeeltelijk gebruikte flacons weggooien.

36 maanden bij correcte bewaring. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist. Uitsluitend voor gebruik in ziekenhuizen en oncologische klinieken. Toediening moet plaatsvinden door gekwalificeerde zorgverleners in een setting die in staat is om ernstige bijwerkingen te behandelen.