Пембролізумаб

Pembrolizumab — гуманізоване моноклональне антитіло IgG4, що зв’язується з рецептором програмованої смерті-1 (PD-1) та блокує його взаємодію з лігандами PD-L1 і PD-L2. Це інгібітор імунних контрольних точок, що посилює імунну відповідь організму проти ракових клітин.

Механізм дії

PD-1 — інгібіторний рецептор, що експресується на активованих T-клітинах. Багато пухлин експресують PD-L1 для уникнення імунного виявлення — взаємодія PD-1/PD-L1 пригнічує активність T-клітин і дозволяє раковим клітинам уникати імунного нагляду.

Pembrolizumab зв’язується з PD-1 і запобігає його взаємодії з PD-L1 і PD-L2, відновлюючи функцію T-клітин і повторно активуючи протипухлинний імунітет. Результат — регрес пухлин у чутливих видах раку, часто зі стійкими відповідями та потенціалом тривалого контролю захворювання через імунну пам’ять.

Фармакокінетика

Pembrolizumab має нелінійну, часозалежну фармакокінетику, типову для великомолекулярних IgG4-антитіл. Наведені нижче значення — з популяційних PK-аналізів в/в введення:

• Об’єм розподілу: приблизно 6 л у рівноважному стані (центральний компартмент) — узгоджується з обмеженим розподілом до плазми та інтерстиціального простору.
• Зв’язування з білками: не очікується неспецифічного зв’язування з білками плазми (IgG-антитіло, зв’язується специфічно з PD-1).
• Метаболізм: розщеплюється шляхами загального катаболізму білків; не метаболізується ферментами CYP.
• Період напіввиведення: приблизно 22 дні.
• Кліренс: 195 мл/добу у рівноважному стані (проти 252 мл/добу при першій дозі) — часозалежний кліренс, який зменшується приблизно на 21 % протягом курсу лікування, ймовірно через опосередковану мішенню елімінацію препарату.
• Рівноважний стан: досягається приблизно через 16 тижнів (4 місяці) повторного дозування.
• Виведення: розщеплюється до пептидних фрагментів та амінокислот; не виводиться нирками як інтактне антитіло.

Підшкірна форма (Keytruda QLEX): затверджена у вересні 2025 року. Вводиться як фіксована доза 460 мг п/ш кожні 6 тижнів. Абсолютна біодоступність ~61 %; медіанний Tmax приблизно 4 дні. Забезпечує не менш ніж еквівалентну системну експозицію в/в pembrolizumab у затверджених дозах.

Pembrolizumab продемонстрував ефективність у широкому спектрі солідних пухлин і гематологічних злоякісних новоутворень у численних реєстраційних клінічних дослідженнях зі значним покращенням загальної виживаності, виживаності без прогресування та частоти стійких відповідей порівняно зі стандартною хіміотерапією для багатьох показань. Багато пацієнтів досягають довготривалих відповідей, а частина зберігає відповідь після припинення.

Pembrolizumab показаний для лікування численних типів злоякісних новоутворень. Конкретні затверджені показання, лінія терапії та вимоги до біомаркерів різняться залежно від країни. Основні показання включають:

Солідні пухлини: меланома (ад’ювантна та метастатична); недрібноклітинний рак легені; плоскоклітинна карцинома голови та шиї; уротеліальна карцинома; аденокарцинома шлунка та стравохідно-шлункового переходу; колоректальний рак (MSI-H/dMMR); нирково-клітинна карцинома; гепатоцелюлярна карцинома; карцинома стравоходу; рак шийки матки; ендометріальна карцинома; шкірна плоскоклітинна карцинома; тричі негативний рак молочної залози; рак жовчовивідних шляхів.

Гематологічні злоякісні новоутворення: класична лімфома Ходжкіна; первинна медіастинальна великоклітинна B-клітинна лімфома.

За біомаркерами: солідні пухлини з високим тягарем пухлинних мутацій (TMB-H); солідні пухлини з високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) або дефіцитом репарації невідповідностей (dMMR) (показання, не залежне від тканинної локалізації).

Багато показань вимагають тестування біомаркерів (експресія PD-L1, статус MSI-H/dMMR або TMB-H). Звертайтеся до поточної інформації про призначення для деталізованих критеріїв відповідності.

• Тяжка гіперчутливість до pembrolizumab або до будь-якої з допоміжних речовин.

Застосовувати з обережністю / спеціальні застереження:

• Активне аутоімунне захворювання (може погіршуватися).
• Реципієнти трансплантату органу (ризик відторгнення алотрансплантату).
• Тяжкі активні інфекції.
• Вагітність і грудне вигодовування.

Pembrolizumab спричиняє імунно-опосередковані побічні явища (irAE) через посилену активність імунної системи, яку він спричиняє.

Дуже часті (> 10 %): втома, скелетно-м’язовий біль, зниження апетиту, свербіж, діарея, нудота, висип, лихоманка, кашель, задишка, запор, біль у животі.

Імунно-опосередковані побічні явища:

• Шкіра: висип, свербіж, вітиліго; тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз) рідкісні, але серйозні.
• Ендокринна система: гіпотиреоз (найпоширеніший, 8–10 %), гіпертиреоз, наднирникова недостатність, гіпофізит, цукровий діабет 1 типу.
• Шлунково-кишковий тракт: коліт, діарея, гепатит (з підвищеними трансаміназами).
• Легені: пневмоніт (потенційно серйозний або смертельний).
• Нирки: нефрит з нирковою дисфункцією.
• Серце: міокардит (рідкісний, але може бути смертельним).
• Неврологічні: енцефаліт, міастенія, синдром Гієна-Барре, периферична нейропатія.
• Інші: панкреатит, увеїт, міозит.

Інфузійні реакції: зазвичай легкі (лихоманка, озноб, припливи); тяжкі реакції рідкісні.

Лабораторні відхилення: підвищені печінкові ферменти, анемія, лімфопенія, гіпонатріємія, підвищений креатинін, гіперглікемія.

Більшість irAE піддаються корекції кортикостероїдами; ендокринопатії зазвичай потребують постійної замісної гормонотерапії. Тяжкі події можуть потребувати постійного припинення. Раннє розпізнавання та лікування критично важливі.

Pembrolizumab не зазнає печінкового метаболізму; формальні дослідження лікарських взаємодій не проводилися.

• Системні імуносупресанти та високі дози кортикостероїдів: уникати, окрім випадків лікування irAE (можуть знижувати ефективність).
• Живі вакцини: уникати під час лікування.

Pembrolizumab вводиться як внутрішньовенна інфузія кваліфікованими медичними працівниками.

Режими дозування

Внутрішньовенно — стандартні дорослі режими з фіксованою дозою (з еквівалентною ефективністю та безпекою):

• 200 мг кожні 3 тижні, або
• 400 мг кожні 6 тижнів.

Підшкірно (Keytruda QLEX) — затверджено у вересні 2025 року для дорослих з будь-яким показанням для в/в pembrolizumab:

• 460 мг кожні 6 тижнів (одна фіксована доза; вибір дози не потрібен).

Педіатричне дозування за масою тіла в/в: 2 мг/кг (до 200 мг) кожні 3 тижні.

Підготовка та інфузія

• Розвести в 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині декстрози до кінцевої концентрації 1–10 мг/мл.
• Обережно перемішати — не струшувати.
• Вводити протягом 30 хвилин через стерильний апірогенний фільтр з низьким зв’язуванням білка.
• Не вводити струменево чи болюсно. Не вводити одночасно з іншими препаратами.

Тривалість лікування

Продовжувати до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців у деяких показаннях.

Корекції дози

Зниження дози не рекомендоване; натомість дозу пропускають або назавжди припиняють залежно від типу та тяжкості побічних реакцій. Пропустити при більшості irAE ступенів 2–3; назавжди припинити при пневмоніті ступенів 3–4, коліті або гепатиті ступеня 4, міокардиті, тяжких шкірних реакціях, інфузійних реакціях ступеня 4 та інших загрозливих для життя подіях. Припинити, якщо кортикостероїди не можна знизити до ≤ 10 мг еквіваленту преднізону на добу протягом 12 тижнів.

Освіта та моніторинг пацієнтів

• Навчити пацієнтів ознакам і симптомам irAE та надати контакт для негайного повідомлення.
• Перед кожною інфузією перевіряти печінкові проби, функцію нирок, функцію щитоподібної залози, глюкозу крові та повний аналіз крові.
• Контролювати нові або погіршені симптоми протягом усього лікування та після припинення (irAE можуть виникати пізно).

Ендокринні розлади

Ендокринопатії часто потребують довічної замісної гормонотерапії: levothyroxine при гіпотиреозі, hydrocortisone або prednisone при наднирниковій недостатності, інсулін при новому цукровому діабеті 1 типу. Рекомендована медична попереджувальна ідентифікація.

Вагітність і грудне вигодовування

Pembrolizumab може спричиняти шкоду плоду. Потрібна ефективна контрацепція під час лікування та 4 місяці після останньої дози. Припинити грудне вигодовування під час лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Літні: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок/печінки: корекція дози не потрібна при легкому-помірному порушенні; обмежені дані при тяжкому порушенні.
• Педіатричне застосування: затверджено для окремих педіатричних видів раку; рекомендований моніторинг росту та розвитку.

Імунізація

Уникати живих вакцин під час лікування. Інактивовані вакцини можна вводити, хоча імунна відповідь може бути порушена. Якщо можливо, вакцинувати перед початком терапії.

Нерозкриті флакони: зберігати в холодильнику при 2–8 °C, захищаючи від світла, в оригінальній упаковці. Не заморожувати.

Після розведення для інфузії: використати одразу. За потреби приготована інфузія може зберігатися при кімнатній температурі (до 25 °C) до 24 годин або в холодильнику (2–8 °C) до 96 годин з моменту приготування (включно з часом інфузії). Не заморожувати. Берегти від світла. Частково використані флакони утилізувати.

36 місяців при належному зберіганні. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом. Використання лише в лікарні та онкологічній клініці. Має вводитися кваліфікованими медичними працівниками в установах, оснащених для лікування тяжких побічних реакцій.