Pembrolizumab

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. Es un inhibidor de punto de control inmunitario que potencia la respuesta inmunitaria del organismo contra las células cancerosas.

Mecanismo de acción

PD-1 es un receptor inhibidor expresado en los linfocitos T activados. Muchos tumores expresan PD-L1 para evadir la detección inmunitaria — la interacción PD-1/PD-L1 suprime la actividad de los linfocitos T y permite a las células cancerosas escapar de la vigilancia inmunitaria.

El pembrolizumab se une a PD-1 e impide su acoplamiento con PD-L1 y PD-L2, restaurando la función de los linfocitos T y reactivando la inmunidad antitumoral. El resultado es la regresión tumoral en los cánceres respondedores, a menudo con respuestas duraderas y posibilidad de control a largo plazo gracias a la memoria inmunitaria.

Farmacocinética

El pembrolizumab sigue una farmacocinética no lineal y variable en el tiempo, típica de los anticuerpos IgG4 de gran tamaño. Los valores siguientes proceden de análisis farmacocinéticos poblacionales tras administración intravenosa:

• Volumen de distribución: aproximadamente 6 L en estado estacionario (compartimento central) — coherente con una distribución restringida al plasma y al espacio intersticial.
• Unión a proteínas: no se espera unión inespecífica a proteínas plasmáticas (anticuerpo IgG con unión específica a PD-1).
• Metabolismo: degradación por las vías generales del catabolismo proteico; no metabolizado por enzimas CYP.
• Semivida: aproximadamente 22 días.
• Aclaramiento: 195 mL/día en estado estacionario (frente a 252 mL/día en la primera dosis) — aclaramiento variable en el tiempo que disminuye en torno a un 21 % a lo largo del tratamiento, probablemente debido a una disposición mediada por la diana.
• Estado estacionario: alcanzado tras aproximadamente 16 semanas (4 meses) de dosis repetidas.
• Excreción: degradado a fragmentos peptídicos y aminoácidos; no se excreta por vía renal como anticuerpo íntegro.

Formulación subcutánea (Keytruda QLEX): autorizada en septiembre de 2025. Se administra a dosis fija de 460 mg SC cada 6 semanas. Biodisponibilidad absoluta ~ 61 %; Tmax mediano aproximadamente 4 días. Proporciona una exposición sistémica no inferior a la del pembrolizumab IV a las dosis autorizadas.

El pembrolizumab ha demostrado eficacia en una amplia gama de tumores sólidos y neoplasias hematológicas en numerosos ensayos clínicos de registro, con mejoras significativas de la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta duradera frente a la quimioterapia estándar en muchas indicaciones. Muchos pacientes alcanzan respuestas prolongadas y un subgrupo mantiene la respuesta tras la interrupción.

El pembrolizumab está indicado para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer. Las indicaciones autorizadas concretas, la línea de tratamiento y los requisitos de biomarcadores varían según el país. Las principales indicaciones incluyen:

Tumores sólidos: melanoma (adyuvante y metastásico); cáncer de pulmón no microcítico; carcinoma epidermoide de cabeza y cuello; carcinoma urotelial; adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica; cáncer colorrectal (MSI-H/dMMR); carcinoma de células renales; carcinoma hepatocelular; carcinoma esofágico; cáncer de cuello uterino; carcinoma endometrial; carcinoma epidermoide cutáneo; cáncer de mama triple negativo; cáncer de las vías biliares.

Neoplasias hematológicas: linfoma de Hodgkin clásico; linfoma B difuso primario mediastínico de células grandes.

Selección por biomarcador: tumores sólidos con alta carga mutacional tumoral (TMB-H); tumores sólidos con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) (indicación independiente del tipo de tejido).

Muchas indicaciones requieren la determinación de biomarcadores (expresión de PD-L1, estado MSI-H/dMMR o TMB-H). Consultar la información de prescripción vigente para conocer los criterios detallados de elegibilidad.

• Hipersensibilidad grave al pembrolizumab o a cualquiera de los excipientes.

Utilizar con precaución / precauciones especiales:

• Enfermedad autoinmune activa (puede agravarse).
• Receptores de trasplante de órgano (riesgo de rechazo del injerto).
• Infecciones activas graves.
• Embarazo y lactancia.

El pembrolizumab provoca eventos adversos de origen inmunitario (irAE) debidos al aumento de la actividad inmunitaria que produce.

Muy frecuentes (> 10 %): fatiga, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, prurito, diarrea, náuseas, erupción cutánea, fiebre, tos, disnea, estreñimiento, dolor abdominal.

Eventos adversos de origen inmunitario:

• Cutáneos: erupción, prurito, vitíligo; las reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) son raras pero graves.
• Endocrinos: hipotiroidismo (el más frecuente, 8 a 10 %), hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1.
• Digestivos: colitis, diarrea, hepatitis (con elevación de transaminasas).
• Pulmonares: neumonitis (potencialmente grave o mortal).
• Renales: nefritis con disfunción renal.
• Cardíacos: miocarditis (rara, pero puede ser mortal).
• Neurológicos: encefalitis, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía periférica.
• Otros: pancreatitis, uveítis, miositis.

Reacciones relacionadas con la perfusión: generalmente leves (fiebre, escalofríos, sofocos); las reacciones graves son raras.

Anomalías de laboratorio: aumento de enzimas hepáticas, anemia, linfopenia, hiponatremia, elevación de creatinina, hiperglucemia.

La mayoría de los irAE se controlan con corticoides; las endocrinopatías suelen requerir tratamiento hormonal sustitutivo permanente. Los eventos graves pueden requerir la suspensión definitiva. El reconocimiento y tratamiento precoces son esenciales.

El pembrolizumab no se metaboliza a nivel hepático y no se han realizado estudios formales de interacciones.

• Inmunosupresores sistémicos y corticoides a dosis altas: evitar salvo cuando sea necesario para tratar un irAE (pueden reducir la eficacia).
• Vacunas vivas: evitar durante el tratamiento.

El pembrolizumab se administra en perfusión intravenosa por profesionales sanitarios cualificados.

Pautas posológicas

Intravenosa — pautas estándar de dosis fija en adultos (con eficacia y seguridad equivalentes):

• 200 mg cada 3 semanas, o
• 400 mg cada 6 semanas.

Subcutánea (Keytruda QLEX) — autorizada en septiembre de 2025 para adultos con cualquier indicación del pembrolizumab IV:

• 460 mg cada 6 semanas (dosis fija única; no requiere selección de dosis).

Posología pediátrica IV basada en el peso: 2 mg/kg (hasta 200 mg) cada 3 semanas.

Preparación y perfusión

• Diluir en cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 % hasta una concentración final de 1 a 10 mg/mL.
• Mezclar suavemente — no agitar.
• Administrar a lo largo de 30 minutos a través de un filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas.
• No administrar en bolo IV. No coperfundir con otros medicamentos.

Duración del tratamiento

Continuar hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en algunas indicaciones.

Modificaciones posológicas

No se recomiendan reducciones de dosis; en su lugar, la dosis se suspende o se interrumpe definitivamente en función del tipo y la gravedad de las reacciones adversas. Suspender en la mayoría de los irAE de grado 2–3; interrumpir definitivamente en neumonitis de grado 3–4, colitis o hepatitis de grado 4, miocarditis, reacciones cutáneas graves, reacciones a la perfusión de grado 4 y otros eventos potencialmente mortales. Interrumpir si los corticoides no pueden reducirse a ≤ 10 mg de equivalente de prednisona al día en un plazo de 12 semanas.

Educación del paciente y monitorización

• Educar a los pacientes sobre los signos y síntomas de los irAE y proporcionar un contacto para su notificación inmediata.
• Antes de cada perfusión, comprobar pruebas de función hepática, función renal, función tiroidea, glucemia y hemograma completo.
• Monitorizar la aparición o el empeoramiento de síntomas a lo largo de todo el tratamiento y tras su finalización (los irAE pueden presentarse tardíamente).

Trastornos endocrinos

Las endocrinopatías requieren con frecuencia tratamiento hormonal sustitutivo de por vida: levotiroxina para el hipotiroidismo, hidrocortisona o prednisona para la insuficiencia suprarrenal, insulina para la diabetes mellitus tipo 1 de novo. Se recomienda llevar identificación de alerta médica.

Embarazo y lactancia

El pembrolizumab puede provocar daño fetal. Se requiere anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante los 4 meses siguientes a la última dosis. Interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

Poblaciones especiales

• Personas mayores: no se requiere ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal/hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve a moderada; datos limitados en la insuficiencia grave.
• Pediatría: autorizado para determinados cánceres pediátricos; se recomienda monitorizar el crecimiento y el desarrollo.

Vacunación

Evitar las vacunas vivas durante el tratamiento. Las vacunas inactivadas pueden administrarse, aunque la respuesta inmunitaria puede estar alterada. Siempre que sea posible, vacunar antes de iniciar el tratamiento.

Viales sin abrir: conservar en nevera entre 2 y 8 °C, protegidos de la luz, en el envase original. No congelar.

Después de la dilución para perfusión: utilizar inmediatamente. Si fuera necesario, la perfusión preparada puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un máximo de 24 horas, o en nevera (2 a 8 °C) durante un máximo de 96 horas desde el momento de la preparación (incluido el tiempo de perfusión). No congelar. Proteger de la luz. Desechar los viales parcialmente utilizados.

36 meses cuando se conserva correctamente. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica. Uso exclusivo hospitalario y de clínica oncológica. Debe ser administrado por profesionales sanitarios cualificados en entornos preparados para manejar reacciones adversas graves.