Пембролизумаб

Пембролизумаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG4, которое связывается с рецептором программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Это ингибитор иммунных контрольных точек, усиливающий иммунный ответ организма против опухолевых клеток.

Механизм действия

PD-1 — ингибиторный рецептор, экспрессируемый на активированных T-клетках. Многие опухоли экспрессируют PD-L1 для ускользания от иммунного надзора — взаимодействие PD-1/PD-L1 подавляет активность T-клеток и позволяет опухолевым клеткам избегать иммунного контроля.

Пембролизумаб связывается с PD-1 и предотвращает его взаимодействие с PD-L1 и PD-L2, восстанавливая функцию T-клеток и реактивируя противоопухолевый иммунитет. Результатом является регрессия опухоли при ответивших на терапию злокачественных образованиях, часто с длительными ответами и потенциалом долговременного контроля заболевания за счёт иммунной памяти.

Фармакокинетика

Пембролизумаб обладает нелинейной, изменяющейся во времени фармакокинетикой, характерной для крупномолекулярных антител IgG4. Приведённые ниже значения получены из популяционного фармакокинетического анализа в/в введения:

• Объём распределения: примерно 6 л в равновесном состоянии (центральная камера) — соответствует ограниченному распределению в плазме и межклеточном пространстве.
• Связывание с белками: неспецифического связывания с белками плазмы не ожидается (антитело IgG, связывается специфически с PD-1).
• Метаболизм: разлагается общими путями катаболизма белков; не метаболизируется ферментами CYP.
• Период полувыведения: примерно 22 дня.
• Клиренс: 195 мл/сутки в равновесном состоянии (против 252 мл/сутки при первой дозе) — изменяющийся во времени клиренс, снижающийся примерно на 21 % в течение курса терапии, вероятно за счёт мишень-опосредованной диспозиции препарата.
• Равновесное состояние: достигается примерно через 16 недель (4 месяца) повторного дозирования.
• Выведение: разлагается до пептидных фрагментов и аминокислот; в неизменённом виде через почки не выводится.

Подкожная форма (Keytruda QLEX): одобрена в сентябре 2025 года. Вводится в фиксированной дозе 460 мг п/к каждые 6 недель. Абсолютная биодоступность ~ 61 %; медиана Tmax примерно 4 дня. Обеспечивает не уступающую системную экспозицию по сравнению с в/в пембролизумабом в одобренных дозах.

Пембролизумаб продемонстрировал эффективность при широком спектре солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований в многочисленных регистрационных клинических исследованиях, со значимым увеличением общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоты длительных ответов по сравнению со стандартной химиотерапией при многих показаниях. Многие пациенты достигают длительных ответов, часть из них сохраняет ответ и после прекращения терапии.

Пембролизумаб показан для лечения многих типов рака. Конкретные одобренные показания, линия терапии и требования к биомаркерам различаются в разных странах. Основные показания включают:

Солидные опухоли: меланома (адъювантная и метастатическая); немелкоклеточный рак лёгкого; плоскоклеточный рак головы и шеи; уротелиальная карцинома; аденокарцинома желудка и гастроэзофагеального перехода; колоректальный рак (MSI-H/dMMR); почечно-клеточный рак; гепатоцеллюлярная карцинома; рак пищевода; рак шейки матки; рак эндометрия; кожная плоскоклеточная карцинома; трижды негативный рак молочной железы; рак билиарного тракта.

Гематологические злокачественные новообразования: классическая лимфома Ходжкина; первичная медиастинальная B-крупноклеточная лимфома.

По биомаркерам: солидные опухоли с высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB-H); солидные опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом системы репарации ошибочно спаренных оснований (dMMR) (тканенезависимое показание).

Многие показания требуют тестирования на биомаркеры (экспрессия PD-L1, статус MSI-H/dMMR или TMB-H). Подробные критерии отбора пациентов см. в актуальной инструкции по применению.

• Тяжёлая гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из вспомогательных веществ.

Применять с осторожностью / особые меры предосторожности:

• Активное аутоиммунное заболевание (может усугубиться).
• Реципиенты трансплантированных органов (риск отторжения трансплантата).
• Тяжёлые активные инфекции.
• Беременность и грудное вскармливание.

Пембролизумаб вызывает иммуноопосредованные нежелательные реакции (irAE) вследствие усиления активности иммунной системы.

Очень частые (> 10 %): утомляемость, костно-мышечная боль, снижение аппетита, кожный зуд, диарея, тошнота, сыпь, лихорадка, кашель, диспноэ, запор, боль в животе.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции:

• Кожа: сыпь, кожный зуд, витилиго; тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) — редко, но серьёзно.
• Эндокринная система: гипотиреоз (наиболее частый, 8–10 %), гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, сахарный диабет 1 типа.
• ЖКТ: колит, диарея, гепатит (с повышением трансаминаз).
• Лёгочная система: пневмонит (потенциально серьёзный или летальный).
• Почки: нефрит с почечной дисфункцией.
• Сердце: миокардит (редко, но может быть фатальным).
• Нервная система: энцефалит, миастения гравис, синдром Гийена–Барре, периферическая нейропатия.
• Прочие: панкреатит, увеит, миозит.

Инфузионные реакции: как правило, лёгкие (лихорадка, озноб, гиперемия); тяжёлые реакции редки.

Лабораторные отклонения: повышение печёночных ферментов, анемия, лимфопения, гипонатриемия, повышение креатинина, гипергликемия.

Большинство irAE поддаётся управлению с помощью кортикостероидов; эндокринопатии обычно требуют пожизненной заместительной гормональной терапии. При тяжёлых событиях может потребоваться окончательное прекращение терапии. Критически важно раннее распознавание и лечение.

Пембролизумаб не подвергается печёночному метаболизму, и формальные исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

• Системные иммуносупрессоры и высокие дозы кортикостероидов: избегать, кроме случаев, необходимых для лечения irAE (могут снижать эффективность).
• Живые вакцины: избегать во время терапии.

Пембролизумаб вводится в виде внутривенной инфузии квалифицированным медицинским персоналом.

Режимы дозирования

Внутривенно — стандартные фиксированные режимы дозирования для взрослых (с эквивалентной эффективностью и безопасностью):

• 200 мг каждые 3 недели, или
• 400 мг каждые 6 недель.

Подкожно (Keytruda QLEX) — одобрено в сентябре 2025 года для взрослых с любым показанием для в/в пембролизумаба:

• 460 мг каждые 6 недель (фиксированная доза; подбор дозы не требуется).

В/в дозирование у детей по массе тела: 2 мг/кг (до 200 мг) каждые 3 недели.

Приготовление и инфузия

• Разбавить в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы до конечной концентрации 1–10 мг/мл.
• Аккуратно перемешать — не встряхивать.
• Вводить в течение 30 минут через стерильный, непирогенный встроенный фильтр с низким связыванием белка.
• Не вводить в виде в/в струйной инъекции или болюса. Не вводить совместно с другими препаратами.

Длительность лечения

Продолжать до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев при некоторых показаниях.

Коррекция дозы

Снижение дозы не рекомендуется; вместо этого дозу временно приостанавливают или окончательно отменяют в зависимости от типа и тяжести нежелательных реакций. Приостановить при большинстве irAE 2–3 степени; окончательно отменить при пневмоните 3–4 степени, колите или гепатите 4 степени, миокардите, тяжёлых кожных реакциях, инфузионных реакциях 4 степени и других угрожающих жизни событиях. Прекратить, если кортикостероиды не могут быть снижены до ≤ 10 мг преднизолон-эквивалента в сутки в течение 12 недель.

Обучение пациентов и контроль

• Информировать пациентов о признаках и симптомах irAE и обеспечить контактом для немедленного сообщения.
• Перед каждой инфузией контролировать печёночные пробы, функцию почек, функцию щитовидной железы, глюкозу крови и общий анализ крови.
• Контролировать появление новых или ухудшение существующих симптомов на протяжении всего курса лечения и после его прекращения (irAE могут возникать с задержкой).

Эндокринные нарушения

Эндокринопатии часто требуют пожизненной заместительной гормональной терапии: левотироксин при гипотиреозе, гидрокортизон или преднизолон при надпочечниковой недостаточности, инсулин при впервые возникшем сахарном диабете 1 типа. Рекомендуется ношение медицинского идентификатора.

Беременность и грудное вскармливание

Пембролизумаб может оказывать вредное воздействие на плод. На время лечения и в течение 4 месяцев после введения последней дозы требуется эффективная контрацепция. Прекратить грудное вскармливание во время лечения.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется.
• Почечная/печёночная недостаточность: коррекция дозы при лёгкой и умеренной недостаточности не требуется; данные при тяжёлой недостаточности ограничены.
• Дети: одобрен при отдельных детских онкологических заболеваниях; рекомендуется мониторинг роста и развития.

Иммунизация

Избегать живых вакцин во время лечения. Инактивированные вакцины могут применяться, хотя иммунный ответ может быть нарушен. По возможности проводить вакцинацию до начала терапии.

Невскрытые флаконы: хранить в холодильнике при 2–8 °C, защищая от света, в оригинальной картонной упаковке. Не замораживать.

После разведения для инфузии: использовать немедленно. При необходимости приготовленная инфузия может храниться при комнатной температуре (до 25 °C) до 24 часов или в холодильнике (2–8 °C) до 96 часов с момента приготовления (включая время инфузии). Не замораживать. Защищать от света. Частично использованные флаконы утилизировать.

36 месяцев при надлежащем хранении. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту. Только для использования в стационарных условиях и онкологических клиниках. Должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом в учреждениях, оборудованных для управления тяжёлыми побочными реакциями.