Pembrolizumab

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega al recettore della morte cellulare programmata 1 (PD-1) e blocca la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. È un inibitore del checkpoint immunitario che potenzia la risposta immunitaria contro le cellule tumorali.

Meccanismo d’azione

PD-1 è un recettore inibitorio espresso sui linfociti T attivati. Molti tumori esprimono PD-L1 per eludere il rilevamento immunitario — l’interazione PD-1/PD-L1 sopprime l’attività dei linfociti T e consente alle cellule tumorali di sfuggire alla sorveglianza immunitaria.

Pembrolizumab si lega a PD-1 e previene il suo legame con PD-L1 e PD-L2, ripristinando la funzione dei linfociti T e riattivando l’immunità antitumorale. Il risultato è una regressione tumorale nei tumori responsivi, spesso con risposte durature e potenziale controllo a lungo termine della malattia attraverso la memoria immunitaria.

Farmacocinetica

Pembrolizumab segue una farmacocinetica non lineare e tempo-variabile tipica degli anticorpi IgG4 a grande molecola. I valori sotto provengono da analisi di PK di popolazione sulla somministrazione EV:

• Volume di distribuzione: circa 6 L allo stato stazionario (compartimento centrale) — coerente con una distribuzione ristretta al plasma e allo spazio interstiziale.
• Legame proteico: non si prevede legame aspecifico alle proteine plasmatiche (anticorpo IgG, si lega specificamente a PD-1).
• Metabolismo: degradato dalle vie generali del catabolismo proteico; non metabolizzato dagli enzimi CYP.
• Emivita: circa 22 giorni.
• Clearance: 195 mL/giorno allo stato stazionario (vs 252 mL/giorno alla prima dose) — clearance tempo-variabile che diminuisce di circa il 21% nel corso del trattamento, probabilmente per disposizione mediata dal target.
• Stato stazionario: raggiunto dopo circa 16 settimane (4 mesi) di somministrazione ripetuta.
• Escrezione: degradato in frammenti peptidici e amminoacidi; non escreto per via renale come anticorpo intatto.

Formulazione sottocutanea (Keytruda QLEX): approvata a settembre 2025. Somministrata come dose SC fissa di 460 mg ogni 6 settimane. Biodisponibilità assoluta ~61%; Tmax mediana circa 4 giorni. Fornisce esposizione sistemica non inferiore a pembrolizumab EV alle dosi approvate.

Pembrolizumab ha mostrato efficacia in un’ampia gamma di tumori solidi e neoplasie ematologiche in numerosi studi clinici registrativi, con miglioramenti significativi della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione e dei tassi di risposta duratura rispetto alla chemioterapia standard in molte indicazioni. Molti pazienti ottengono risposte di lunga durata, e una parte mantiene la risposta dopo la sospensione.

Pembrolizumab è indicato per il trattamento di molteplici tipi di tumore. Indicazioni approvate specifiche, linee di terapia e requisiti di biomarcatori variano per Paese. Le principali indicazioni includono:

Tumori solidi: melanoma (adiuvante e metastatico); carcinoma polmonare non a piccole cellule; carcinoma squamoso della testa e del collo; carcinoma uroteliale; adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea; carcinoma colorettale (MSI-H/dMMR); carcinoma renale; carcinoma epatocellulare; carcinoma esofageo; carcinoma cervicale; carcinoma endometriale; carcinoma cutaneo a cellule squamose; carcinoma mammario triplo-negativo; carcinoma delle vie biliari.

Neoplasie ematologiche: linfoma di Hodgkin classico; linfoma diffuso a grandi cellule B primitivo del mediastino.

Selezione per biomarcatori: tumori solidi ad alto carico mutazionale tumorale (TMB-H); tumori solidi con instabilità microsatellite alta (MSI-H) o deficit di mismatch repair (dMMR) (indicazione tissue-agnostic).

Molte indicazioni richiedono test biomolecolari (espressione di PD-L1, stato MSI-H/dMMR o TMB-H). Consultare le informazioni di prescrizione correnti per i criteri di eleggibilità dettagliati.

• Ipersensibilità grave a pembrolizumab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Uso con cautela / precauzioni speciali:

• Malattia autoimmune attiva (può peggiorare).
• Riceventi di trapianto d’organo (rischio di rigetto del trapianto).
• Infezioni attive gravi.
• Gravidanza e allattamento.

Pembrolizumab causa eventi avversi immuno-mediati (irAE) per la maggiore attività immunitaria che produce.

Molto comuni (>10%): affaticamento, dolore muscoloscheletrico, riduzione dell’appetito, prurito, diarrea, nausea, eruzione cutanea, piressia, tosse, dispnea, stipsi, dolore addominale.

Eventi avversi immuno-mediati:

• Cute: eruzione cutanea, prurito, vitiligine; gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica) sono rare ma gravi.
• Endocrini: ipotiroidismo (il più comune, 8–10%), ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1.
• Gastrointestinali: colite, diarrea, epatite (con aumento delle transaminasi).
• Polmonari: polmonite (potenzialmente grave o fatale).
• Renali: nefrite con disfunzione renale.
• Cardiaci: miocardite (rara ma può essere fatale).
• Neurologici: encefalite, miastenia grave, sindrome di Guillain-Barré, neuropatia periferica.
• Altri: pancreatite, uveite, miosite.

Reazioni correlate all’infusione: in genere lievi (febbre, brividi, vampate); reazioni gravi sono rare.

Anomalie di laboratorio: aumento degli enzimi epatici, anemia, linfopenia, iponatriemia, aumento della creatinina, iperglicemia.

La maggior parte degli irAE è gestibile con corticosteroidi; le endocrinopatie richiedono tipicamente una sostituzione ormonale permanente. Eventi gravi possono richiedere sospensione definitiva. Il riconoscimento e il trattamento precoci sono cruciali.

Pembrolizumab non subisce metabolismo epatico e non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica.

• Immunosoppressori sistemici e corticosteroidi ad alte dosi: evitare salvo quando necessari per trattare gli irAE (possono ridurre l’efficacia).
• Vaccini vivi: evitare durante il trattamento.

Pembrolizumab è somministrato come infusione endovenosa da professionisti sanitari qualificati.

Regimi posologici

Endovenosa — regimi adulti a dose fissa standard (con efficacia e sicurezza equivalenti):

• 200 mg ogni 3 settimane, oppure
• 400 mg ogni 6 settimane.

Sottocutanea (Keytruda QLEX) — approvata a settembre 2025 per adulti con qualsiasi indicazione di pembrolizumab EV:

• 460 mg ogni 6 settimane (dose fissa singola; nessuna selezione di dose richiesta).

Dosaggio pediatrico EV basato sul peso: 2 mg/kg (fino a 200 mg) ogni 3 settimane.

Preparazione e infusione

• Diluire in soluzione di sodio cloruro 0,9% o glucosio 5% a una concentrazione finale di 1–10 mg/mL.
• Miscelare delicatamente — non agitare.
• Somministrare in 30 minuti attraverso un filtro in linea sterile, non pirogeno, a basso legame proteico.
• Non somministrare come push EV o bolo. Non co-infondere con altri farmaci.

Durata del trattamento

Continuare fino alla progressione di malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in alcune indicazioni.

Modifiche di dose

Le riduzioni di dose non sono raccomandate; invece, la dose viene sospesa o definitivamente interrotta in base al tipo e alla gravità delle reazioni avverse. Sospendere per la maggior parte degli irAE di Grado 2–3; interrompere definitivamente per polmonite di Grado 3–4, colite o epatite di Grado 4, miocardite, gravi reazioni cutanee, reazioni infusionali di Grado 4 e altri eventi pericolosi per la vita. Interrompere se i corticosteroidi non possono essere ridotti a ≤10 mg equivalenti di prednisone al giorno entro 12 settimane.

Educazione del paziente e monitoraggio

• Educare i pazienti sui segni e sintomi degli irAE e fornire un contatto per la segnalazione immediata.
• Prima di ogni infusione, controllare test di funzionalità epatica e renale, funzione tiroidea, glicemia ed emocromo completo.
• Monitorare nuovi sintomi o peggioramenti durante tutto il trattamento e dopo la sospensione (gli irAE possono verificarsi tardivamente).

Disordini endocrini

Le endocrinopatie richiedono spesso una sostituzione ormonale permanente: levotiroxina per ipotiroidismo, idrocortisone o prednisone per insufficienza surrenalica, insulina per nuova insorgenza di diabete di tipo 1. È raccomandato un braccialetto di identificazione medica.

Gravidanza e allattamento

Pembrolizumab può causare danno fetale. È richiesta una contraccezione efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo l’ultima dose. Interrompere l’allattamento durante il trattamento.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessun aggiustamento di dose richiesto.
• Insufficienza renale/epatica: nessun aggiustamento di dose per insufficienza lieve-moderata; dati limitati in insufficienza grave.
• Pediatria: approvato per tumori pediatrici selezionati; raccomandato monitoraggio della crescita e dello sviluppo.

Immunizzazione

Evitare vaccini vivi durante il trattamento. I vaccini inattivati possono essere somministrati, sebbene la risposta immunitaria possa essere compromessa. Ove possibile, vaccinare prima di iniziare la terapia.

Flaconcini non aperti: conservare in frigorifero a 2–8 °C, al riparo dalla luce, nell’astuccio originale. Non congelare.

Dopo diluizione per infusione: utilizzare immediatamente. Se necessario, l’infusione preparata può essere conservata a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 24 ore, o in frigorifero (2–8 °C) per un massimo di 96 ore dal momento della preparazione (incluso il tempo di infusione). Non congelare. Proteggere dalla luce. Eliminare i flaconcini parzialmente utilizzati.

36 mesi se conservato correttamente. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica. Per uso esclusivamente ospedaliero e in ambulatorio oncologico. Deve essere somministrato da professionisti sanitari qualificati in contesti attrezzati per gestire reazioni avverse gravi.