Pembrolizumab

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den Programmed-Death-Rezeptor 1 (PD-1) bindet und dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Als Immun-Checkpoint-Inhibitor verstärkt er die körpereigene Immunantwort gegen Krebszellen.

Wirkmechanismus

PD-1 ist ein inhibitorischer Rezeptor auf aktivierten T-Zellen. Viele Tumoren exprimieren PD-L1, um sich der Immunerkennung zu entziehen — die PD-1/PD-L1-Interaktion unterdrückt die T-Zell-Aktivität und ermöglicht den Tumorzellen, der Immunüberwachung zu entkommen.

Pembrolizumab bindet PD-1 und verhindert dessen Eingriff in PD-L1 und PD-L2; die T-Zell-Funktion wird wiederhergestellt und die antitumorale Immunität reaktiviert. Daraus resultieren Tumorregressionen bei ansprechenden Erkrankungen, häufig mit anhaltenden Remissionen und der Möglichkeit einer langfristigen Krankheitskontrolle durch immunologisches Gedächtnis.

Pharmakokinetik

Pembrolizumab zeigt eine für IgG4-Antikörper typische nicht-lineare, zeitvariable Pharmakokinetik. Die folgenden Werte stammen aus Populationsanalysen der i. v. Anwendung:

• Verteilungsvolumen: ca. 6 l im Steady State (zentrales Kompartiment) — vereinbar mit einer Verteilung auf Plasma und interstitiellen Raum.
• Plasmaproteinbindung: keine unspezifische Bindung erwartet (IgG-Antikörper, spezifisch an PD-1 bindend).
• Metabolismus: Abbau durch allgemeine Proteinkatabolismus-Pfade; kein CYP-Metabolismus.
• Halbwertszeit: ca. 22 Tage.
• Clearance: 195 ml/Tag im Steady State (gegenüber 252 ml/Tag bei Erstdosis) — zeitvariable Clearance, die im Therapieverlauf um ca. 21 % abnimmt, wahrscheinlich aufgrund zielmolekülvermittelter Disposition.
• Steady State: nach ca. 16 Wochen (4 Monaten) wiederholter Anwendung erreicht.
• Ausscheidung: Abbau zu Peptidfragmenten und Aminosäuren; keine renale Ausscheidung als intakter Antikörper.

Subkutane Formulierung (Keytruda QLEX): zugelassen im September 2025. Verabreichung als fixe Dosis von 460 mg subkutan alle 6 Wochen. Absolute Bioverfügbarkeit ~61 %; mediane Tmax ca. 4 Tage. Erzielt eine systemische Exposition, die der i. v. Anwendung in zugelassenen Dosen nicht unterlegen ist.

Pembrolizumab hat in zahlreichen zulassungsrelevanten Studien eine Wirksamkeit über ein breites Spektrum solider Tumoren und hämatologischer Erkrankungen gezeigt — mit signifikanten Verbesserungen des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und dauerhaften Ansprechraten gegenüber Standardchemotherapie in vielen Indikationen. Viele Patientinnen und Patienten erzielen lang anhaltende Remissionen; ein Teil bleibt auch nach Absetzen in Remission.

Pembrolizumab ist zur Behandlung mehrerer Krebsarten indiziert. Konkrete zugelassene Anwendungsgebiete, Therapielinien und Biomarker-Anforderungen unterscheiden sich nach Land. Wichtige Indikationen umfassen:

Solide Tumoren: Melanom (adjuvant und metastasiert); nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom; Urothelkarzinom; Magen- und gastroösophageale Übergangsadenokarzinome; kolorektales Karzinom (MSI-H/dMMR); Nierenzellkarzinom; hepatozelluläres Karzinom; Ösophaguskarzinom; Zervixkarzinom; Endometriumkarzinom; kutanes Plattenepithelkarzinom; tripel-negatives Mammakarzinom; Karzinome der Gallenwege.

Hämatologische Erkrankungen: klassisches Hodgkin-Lymphom; primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom.

Biomarker-selektiert: solide Tumoren mit hoher Tumormutationslast (TMB-H); solide Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bzw. Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) — gewebeunabhängige Indikation.

Viele Indikationen erfordern Biomarker-Diagnostik (PD-L1-Expression, MSI-H/dMMR-Status, TMB-H). Für detaillierte Voraussetzungen die aktuelle Fachinformation konsultieren.

• Schwere Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Mit Vorsicht / besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Aktive Autoimmunerkrankung (kann sich verschlechtern).
• Empfängerinnen und Empfänger von Organtransplantaten (Risiko einer Transplantatabstoßung).
• Schwere aktive Infektionen.
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Pembrolizumab löst aufgrund der verstärkten Immunaktivität immunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs) aus.

Sehr häufig (> 10 %): Fatigue, muskuloskelettale Schmerzen, verminderter Appetit, Pruritus, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Pyrexie, Husten, Dyspnoe, Obstipation, Bauchschmerzen.

Immunvermittelte Nebenwirkungen:

• Haut: Hautausschlag, Pruritus, Vitiligo; schwere kutane Reaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) sind selten, aber schwerwiegend.
• Endokrin: Hypothyreose (am häufigsten, 8–10 %), Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Typ-1-Diabetes mellitus.
• Gastrointestinal: Kolitis, Diarrhö, Hepatitis (mit Transaminasenanstieg).
• Pulmonal: Pneumonitis (potenziell schwerwiegend oder tödlich).
• Renal: Nephritis mit Funktionsstörung.
• Kardial: Myokarditis (selten, kann tödlich sein).
• Neurologisch: Enzephalitis, Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndrom, periphere Neuropathie.
• Sonstiges: Pankreatitis, Uveitis, Myositis.

Infusionsbedingte Reaktionen: meist mild (Fieber, Schüttelfrost, Flush); schwere Reaktionen sind selten.

Laborabweichungen: Anstieg der Leberenzyme, Anämie, Lymphopenie, Hyponatriämie, Kreatininanstieg, Hyperglykämie.

Die meisten irAEs sind mit Kortikosteroiden beherrschbar; endokrine Funktionsstörungen erfordern in der Regel eine dauerhafte Hormonsubstitution. Schwere Ereignisse können ein dauerhaftes Absetzen erfordern. Frühzeitige Erkennung und Behandlung sind entscheidend.

Pembrolizumab unterliegt keinem hepatischen Metabolismus; formale Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt.

• Systemische Immunsuppressiva und hochdosierte Kortikosteroide: vermeiden, außer zur Behandlung von irAEs (Wirksamkeit kann reduziert werden).
• Lebendimpfstoffe: während der Behandlung vermeiden.

Pembrolizumab wird als intravenöse Infusion durch qualifiziertes medizinisches Fachpersonal verabreicht.

Dosierungsschemata

Intravenös — standardisierte fixe Schemata bei Erwachsenen (mit gleichwertiger Wirksamkeit und Sicherheit):

• 200 mg alle 3 Wochen oder
• 400 mg alle 6 Wochen.

Subkutan (Keytruda QLEX) — zugelassen seit September 2025 für Erwachsene mit jeder Indikation der i. v. Anwendung:

• 460 mg alle 6 Wochen (einzelne fixe Dosis; keine Dosiswahl erforderlich).

Gewichtsadaptierte pädiatrische i. v. Dosierung: 2 mg/kg (bis 200 mg) alle 3 Wochen.

Zubereitung und Infusion

• In 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von 1–10 mg/ml verdünnen.
• Sanft mischen — nicht schütteln.
• Über 30 Minuten durch einen sterilen, pyrogenfreien, proteinarm bindenden In-line-Filter verabreichen.
• Nicht als i. v. Push oder Bolus verabreichen. Nicht mit anderen Arzneimitteln gleichzeitig infundieren.

Therapiedauer

Bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder in einigen Indikationen bis zu 24 Monate fortsetzen.

Dosismodifikationen

Dosisreduktionen werden nicht empfohlen; stattdessen wird die Anwendung pausiert oder dauerhaft beendet — je nach Art und Schwere der Nebenwirkung. Pausieren bei den meisten Grad-2–3-irAEs; dauerhaft absetzen bei Grad-3–4-Pneumonitis, Grad-4-Kolitis oder -Hepatitis, Myokarditis, schweren kutanen Reaktionen, Grad-4-Infusionsreaktionen und anderen lebensbedrohlichen Ereignissen. Absetzen, wenn Kortikosteroide nicht innerhalb von 12 Wochen auf ≤ 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag reduziert werden können.

Aufklärung und Überwachung

• Patientinnen und Patienten über Anzeichen und Symptome von irAEs aufklären und Kontaktmöglichkeit zur sofortigen Meldung benennen.
• Vor jeder Infusion Leberwerte, Nierenfunktion, Schilddrüsenfunktion, Blutzucker und komplettes Blutbild kontrollieren.
• Während und nach der Behandlung auf neue oder sich verschlechternde Symptome achten (irAEs können verzögert auftreten).

Endokrine Störungen

Endokrine Funktionsstörungen erfordern häufig lebenslange Hormonsubstitution: Levothyroxin bei Hypothyreose, Hydrocortison oder Prednison bei Nebenniereninsuffizienz, Insulin bei neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes. Eine medizinische Notfallkennzeichnung wird empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Pembrolizumab kann zu fetalen Schäden führen. Während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis ist eine zuverlässige Empfängnisverhütung erforderlich. Stillen während der Behandlung beenden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patientinnen und Patienten: keine Dosisanpassung erforderlich.
• Nieren-/Leberinsuffizienz: bei leichter bis mittelschwerer Einschränkung keine Dosisanpassung; bei schwerer Einschränkung begrenzte Daten.
• Pädiatrie: für ausgewählte pädiatrische Tumoren zugelassen; Überwachung von Wachstum und Entwicklung empfohlen.

Impfungen

Lebendimpfstoffe während der Behandlung vermeiden. Inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, wobei die Immunantwort beeinträchtigt sein kann. Wenn möglich vor Therapiebeginn impfen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.

Nach Verdünnung zur Infusion: sofort verwenden. Bei Bedarf kann die zubereitete Infusion ab Zubereitungszeitpunkt (einschließlich Infusionszeit) bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder bis zu 96 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) gelagert werden. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen. Angebrochene Durchstechflaschen verwerfen.

36 Monate bei sachgerechter Lagerung. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig. Anwendung ausschließlich in Krankenhaus und onkologischer Praxis. Verabreichung durch qualifiziertes medizinisches Fachpersonal in einer Einrichtung, die zur Beherrschung schwerer Nebenwirkungen ausgestattet ist.