Peginterferão alfa-2a

O peginterferão alfa-2a é interferão alfa-2a recombinante, produzido em Escherichia coli, conjugado covalentemente com bis-[monometoxi polietilenoglicol] na proporção de uma mole de polímero por mole de proteína. A sua massa molecular média é de cerca de 60 000, da qual a proteína representa cerca de 20 000. Apresenta in vitro as atividades antiviral e antiproliferativa características do interferão alfa-2a. A dosagem refere-se apenas à parte de interferão alfa-2a, e a sua potência não deve ser comparada com a de outra proteína peguilada ou não peguilada da mesma classe terapêutica.

Mecanismo de ação

• Sinalização do recetor: o peginterferão alfa-2a liga-se aos recetores humanos do interferão de tipo I e ativa-os; estes dimerizam e ativam a via JAK/STAT. Isto aumenta a expressão de muitos genes envolvidos na resposta antiviral inata.
• Atividade antiviral e antiproliferativa: a peguilação não elimina as atividades in vitro do interferão alfa-2a, mas reduz consideravelmente a depuração (ver Farmacocinética).
• Vírus da hepatite C: nos doentes que respondem e recebem 180 microgramas, o ARN do VHC diminui em duas fases. A primeira começa 24 a 36 horas após a primeira dose; a segunda continua durante as 4 a 16 semanas seguintes nos doentes que alcançam uma resposta sustentada. A ribavirina não teve um efeito significativo na cinética viral inicial durante as primeiras 4 a 6 semanas.
• Policitemia vera e trombocitemia essencial: os dados de eficácia são principalmente bibliográficos, provenientes de dois estudos prospetivos, abertos e iniciados por investigadores (MPD-RC 112 e MPD-RC 111). O MPD-RC 112 comparou a hidroxicarbamida com o peginterferão alfa-2a em doentes de alto risco sem tratamento prévio com trombocitemia essencial (81 doentes) ou policitemia vera (87 doentes).

Farmacocinética

• Absorção: após uma única injeção subcutânea de 180 microgramas, as concentrações séricas são mensuráveis num prazo de 3 a 6 horas, cerca de 80% do pico é atingido em 24 horas e as concentrações máximas ocorrem 72 a 96 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 84%, semelhante à do interferão alfa-2a. A exposição foi menor quando a injeção foi administrada no braço.
• Distribuição: encontra-se principalmente na corrente sanguínea e no líquido extracelular, com um volume de distribuição no estado estacionário de 6 a 14 litros após administração intravenosa. No rato, distribui-se para o fígado, o rim e a medula óssea.
• Metabolismo: não totalmente caracterizado; os estudos no rato indicam que o rim é uma via importante de excreção do material marcado radioativamente.
• Eliminação: a depuração sistémica é cerca de 100 vezes inferior à do interferão alfa-2a nativo. A semivida terminal após administração intravenosa em indivíduos saudáveis é de cerca de 60 a 80 horas, contra 3 a 4 horas para o interferão padrão; após administração subcutânea em doentes, a média é de cerca de 160 horas (intervalo de 84 a 353), o que pode refletir em parte uma absorção prolongada.
• Linearidade e acumulação: a exposição aumenta proporcionalmente à dose com a administração uma vez por semana. Na hepatite B ou C crónica, as concentrações séricas acumulam-se 2 a 3 vezes após 6 a 8 semanas de administração semanal e depois deixam de se acumular; a razão entre o pico e o vale após 48 semanas é de cerca de 1,5 a 2, e as concentrações mantêm-se durante toda a semana (168 horas).
• Populações especiais: em adultos com compromisso renal grave ou doença renal terminal utiliza-se uma dose mais baixa (ver Administração e posologia).

Pegasys está indicado para as seguintes utilizações. A policitemia vera e a trombocitemia essencial constam do RCM que abrange as seringas pré-cheias; o RCM do frasco para injetáveis de 180 microgramas inclui apenas a hepatite B e C crónicas.

• Policitemia vera: em monoterapia em adultos.
• Trombocitemia essencial: em monoterapia em adultos.
• Hepatite B crónica, adultos: hepatite B crónica (HBC) HBeAg positivo ou HBeAg negativo em doentes adultos com doença hepática compensada e evidência de replicação viral, aumento da alanina aminotransferase (ALT) e inflamação hepática e/ou fibrose histologicamente verificadas.
• Hepatite B crónica, crianças e adolescentes com 3 anos de idade ou mais: HBC HBeAg positivo em crianças e adolescentes não cirróticos com evidência de replicação viral e ALT sérica persistentemente elevada. O RCM remete para as suas secções 4.2, 4.4 e 5.1 quanto à decisão de iniciar o tratamento em doentes pediátricos.
• Hepatite C crónica, adultos: em associação com outros medicamentos, na hepatite C crónica (HCC) em doentes com doença hepática compensada. A atividade específica por genótipo é descrita nas secções 4.2 e 5.1 do RCM.
• Hepatite C crónica, crianças e adolescentes com 5 anos de idade ou mais: em associação com ribavirina, em crianças e adolescentes sem tratamento prévio que são positivos para o ARN do VHC no soro. Ao decidir iniciar o tratamento na infância, deve ter-se em conta a inibição do crescimento induzida pela terapêutica combinada; a sua reversibilidade é incerta, e a decisão é tomada caso a caso.

• Hipersensibilidade à substância ativa, aos interferões alfa ou a qualquer um dos excipientes.
• Antecedentes ou presença de doenças autoimunes (o RCM do frasco para injetáveis de 180 microgramas refere, em vez disso, a hepatite autoimune).
• Doença da tiroide preexistente, a menos que possa ser controlada com tratamento convencional (RCM da seringa pré-cheia).
• Disfunção hepática grave ou cirrose hepática descompensada.
• Antecedentes de doença cardíaca grave preexistente, incluindo doença cardíaca instável ou não controlada nos seis meses anteriores.
• Doentes coinfetados VIH-VHC com cirrose e uma pontuação de Child-Pugh de 6 ou mais, exceto se devida apenas a hiperbilirrubinemia indireta causada por medicamentos como o atazanavir e o indinavir.
• Associação com telbivudina.
• Recém-nascidos e crianças pequenas até aos 3 anos, devido ao excipiente álcool benzílico.
• Em doentes pediátricos, presença ou antecedentes de uma doença psiquiátrica grave, em particular depressão grave, ideação suicida ou tentativa de suicídio.

O RCM resume as reações observadas com a monoterapia na hepatite B ou C crónica e com ribavirina na hepatite C crónica, juntamente com as notificações pós-comercialização. Na policitemia vera e na trombocitemia essencial, os estudos e as análises retrospetivas não mostraram efeitos indesejáveis para além dos dos estudos de hepatite. Os mais frequentes foram sintomas do tipo gripal, reações no local de injeção, neuropatias sensitivas periféricas, perturbações visuais, depressão de grau 1/2, leucopenia, aumento da aspartato aminotransferase, hipertensão, fadiga, linfopenia, anemia, diarreia, náuseas, cefaleias, dor musculosquelética, toxicidade cutânea, astenia e sintomas gastrointestinais. Na hepatite B crónica (48 semanas de tratamento, 24 semanas de seguimento), os acontecimentos adversos ocorreram em 88% dos doentes tratados com Pegasys contra 53% com lamivudina, os graves em 6% contra 4%, e 5% interromperam Pegasys devido a acontecimentos adversos ou anomalias laboratoriais.

Muito frequentes (≥1/10): anorexia; depressão, ansiedade, insónia; cefaleias, tonturas, perturbação da concentração; dispneia, tosse; diarreia, náuseas, dor abdominal; alopecia, dermatite, prurido, pele seca; mialgia, artralgia; pirexia, arrepios, dor, astenia, fadiga, reação no local de injeção, irritabilidade. Nos doentes com hepatite B crónica em monoterapia, a depressão, a insónia, as tonturas, a diarreia, as náuseas, a dor abdominal, os arrepios, a dor, a reação no local de injeção e a irritabilidade foram frequentes em vez de muito frequentes.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções (bronquite, infeção do trato respiratório superior, candidíase oral, herpes simplex, infeções fúngicas, virais e bacterianas); trombocitopenia, anemia, linfadenopatia; hipotiroidismo, hipertiroidismo; agressividade, alteração do humor, perturbações emocionais, nervosismo, diminuição da libido; síncope, enxaqueca, perda de memória, fraqueza, hipostesia, hiperestesia, parestesia, tremor, alteração do paladar, pesadelos, sonolência; visão turva, dor ocular, inflamação ocular, olho seco; vertigens, dor de ouvidos; taquicardia, edema periférico, palpitações; rubor; dispneia de esforço, epistaxis, nasofaringite, congestão nasal e dos seios perinasais, rinite, dor de garganta; vómitos, dispepsia, disfagia, ulceração da boca, hemorragia gengival, glossite, estomatite, flatulência, secura da boca; psoríase, urticária, eczema, erupção cutânea, aumento da sudação, afeção cutânea, reação de fotossensibilidade, suores noturnos; dorsalgia, artrite, fraqueza muscular, dor óssea, dor no pescoço, dor musculosquelética, cãibras musculares; impotência; dor torácica, doença do tipo gripal, mal-estar geral, letargia, afrontamentos, sede; diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonia, infeção cutânea; neoplasia hepática; sarcoidose, tiroidite; diabetes; desidratação; ideação suicida, alucinações; neuropatia periférica; hemorragia da retina; perda de audição; hipertensão; pieira; hemorragia gastrointestinal; disfunção hepática.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): endocardite, otite externa; pancitopenia; anafilaxia, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide; cetoacidose diabética; suicídio, perturbação psicótica; coma, convulsões, paralisia facial; neuropatia ótica, papiledema, doença vascular da retina, retinopatia, úlcera da córnea; enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, angina, arritmia, fibrilhação auricular, pericardite, taquicardia supraventricular; hemorragia cerebral, vasculite; pneumonite intersticial (incluindo com desfecho fatal), embolia pulmonar; úlcera péptica, pancreatite; insuficiência hepática, colangite, fígado gordo; miosite; insuficiência renal; sobredosagem de substâncias.

Muito raros (<1/10 000): anemia aplástica; púrpura trombocitopénica idiopática ou trombótica; perda de visão; síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, angioedema, eritema multiforme.

Desconhecido: sépsis; aplasia pura da série vermelha; rejeição de transplante hepático e renal, doença de Vogt-Koyanagi-Harada; mania, perturbações bipolares, ideação homicida; isquemia cerebral; descolamento seroso da retina, neurite ótica; isquemia periférica; hipertensão arterial pulmonar; colite isquémica, pigmentação da língua; rabdomiólise.

Reações selecionadas:

• Valores laboratoriais: aumento da ALT e da bilirrubina, perturbação eletrolítica (potássio, cálcio e fosfato baixos), hiperglicemia, hipoglicemia e aumento dos triglicéridos. As contagens sanguíneas diminuem (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, hemoglobina); isto geralmente melhora com a modificação da dose e regressa aos níveis anteriores ao tratamento no prazo de 4–8 semanas após a interrupção. Com 180 microgramas mais ribavirina 1000/1200 mg durante 48 semanas, ocorreu neutropenia moderada (0,5 a 0,749 ×10⁹/l) em 24% dos doentes e neutropenia grave (abaixo de 0,5 ×10⁹/l) em 5%.
• Hipertensão arterial pulmonar: notificada com os produtos de interferão alfa, sobretudo em doentes com fatores de risco (hipertensão portal, infeção por VIH, cirrose), tipicamente vários meses após o início.
• Anticorpos e tiroide: desenvolveram-se anticorpos neutralizantes anti-interferão em 1–5% dos doentes (mais frequentemente na hepatite B) sem relação com a falta de resposta. Ocorreram anomalias laboratoriais da tiroide que exigiram intervenção em 4,9% dos doentes tratados com Pegasys e ribavirina.
• Coinfeção VIH-VHC: o perfil foi semelhante ao da monoinfeção por VHC. As contagens de CD4+ diminuíram durante as primeiras 4 semanas sem diminuição da percentagem de CD4+, de forma reversível com a redução da dose ou a interrupção, e o controlo da viremia do VIH não foi apreciavelmente afetado.
• Crianças e adolescentes: nos estudos de hepatite B (111 doentes com idades entre os 3 e os 17 anos) e de hepatite C (114 doentes com idades entre os 5 e os 17 anos), o perfil de segurança foi semelhante ao dos adultos. No estudo de hepatite C, a doença do tipo gripal (91%), as cefaleias (64%), a perturbação gastrointestinal (56%) e a reação no local de injeção (45%) foram as mais prevalentes com Pegasys mais ribavirina. Após 48 semanas de terapêutica combinada, 43% tiveram uma descida de 15 percentis ou mais no peso e 25% na altura; dois anos após o tratamento, 16% e 11%, respetivamente, permaneciam tão abaixo das suas curvas basais. O RCM refere que os dados não são suficientes para concluir que a inibição do crescimento é sempre reversível.

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A secção do RCM sobre interações abrange outros medicamentos utilizados juntamente com Pegasys, inclusive na coinfeção VIH-VHC; deve ser lida antes de combinar tratamentos.

• Teofilina: Pegasys inibe o CYP1A2. Após 180 microgramas por semana durante 4 semanas, a AUC da teofilina aumentou 25%. A teofilina sérica é monitorizada e a sua dose ajustada; o efeito é provavelmente maior após mais de 4 semanas. O mesmo estudo não mostrou efeito na atividade do CYP3A4, 2C9, 2C19 ou 2D6.
• Metadona: em 24 doentes com VHC em manutenção com metadona (mediana de 95 mg, intervalo de 30 a 150 mg), 180 microgramas por semana durante 4 semanas aumentaram os níveis médios de metadona em 10–15%. O significado clínico é desconhecido, mas os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de toxicidade da metadona e, nos doentes com doses elevadas, deve ser considerado o risco de prolongamento do intervalo QTc.
• Azatioprina: a ribavirina pode interferir no metabolismo da azatioprina e causar a acumulação de um metabolito associado a mielotoxicidade. Deve evitar-se o peginterferão alfa-2a com ribavirina e azatioprina; foram notificadas pancitopenia e supressão da medula óssea 3 a 7 semanas após o início desta associação, que regrediram no prazo de 4 a 6 semanas após a suspensão.
• Telbivudina: a associação é contraindicada.
• Tratamentos do VIH: a ribavirina com zidovudina não é recomendada devido ao aumento do risco de anemia. Com estavudina mais interferão, com ou sem ribavirina, ocorreram pancreatite e/ou acidose láctica em 3% (12 de 398) dos doentes. Os doentes sob terapêutica antirretroviral de elevada atividade podem ter um risco mais elevado de acidose láctica, e os doentes coinfetados com cirrose avançada sob essa terapêutica, incluindo didanosina, podem ter um risco mais elevado de descompensação hepática quando a ribavirina é associada aos interferões.
• Outros agentes mielossupressores: utilizar Pegasys com precaução.
• Alimentos: o DrugBank aconselha a beber muitos líquidos durante o tratamento.

O tratamento deve ser iniciado apenas por um médico com experiência no tratamento da policitemia vera, da trombocitemia essencial ou da hepatite B ou C (o RCM do frasco para injetáveis de 180 microgramas refere-se apenas à hepatite B ou C). Os RCM dos medicamentos utilizados em associação, como a ribavirina, também devem ser consultados. A monoterapia na hepatite C só deve ser considerada quando os outros medicamentos estiverem contraindicados.

Método de administração e autoinjeção

• Pegasys é injetado por via subcutânea no abdómen ou na coxa. Nos estudos, a exposição foi menor quando foi injetado no braço.
• Pegasys foi concebido para ser administrado pelo doente ou por um cuidador. Cada seringa (ou frasco para injetáveis) destina-se a uma só pessoa e a uma única utilização.
• Recomenda-se formação adequada para as pessoas que não são profissionais de saúde e que administram a injeção. O doente deve seguir cuidadosamente as Instruções para o utilizador fornecidas na embalagem.
• A apresentação em frasco para injetáveis requer uma agulha e uma seringa estéreis para preparar a dose. A seringa de 90 microgramas está marcada para doses de 90, 65, 45, 30, 20 e 10 microgramas, e a seringa de 135 microgramas para 135, 90 e 45 microgramas.

Policitemia vera e trombocitemia essencial (adultos)

• A dose é titulada individualmente. A dose inicial recomendada é de 45 microgramas uma vez por semana por via subcutânea, aumentada em 45 microgramas todos os meses até os valores sanguíneos estabilizarem. A dose pode ser adaptada e/ou o intervalo prolongado conforme apropriado para o doente.
• A estabilização na policitemia vera significa hematócrito abaixo de 45% sem flebotomia, plaquetas de 400 ×10⁹/l ou menos e leucócitos abaixo de 10 ×10⁹/l. Na trombocitemia essencial significa plaquetas de 400 ×10⁹/l ou menos e leucócitos abaixo de 10 ×10⁹/l.
• A dose única máxima recomendada é de 180 microgramas uma vez por semana.
• Se surgirem reações adversas, a dose é reduzida ou o tratamento é interrompido até que desapareçam, e depois reiniciado com uma dose inferior à que as causou. Se o hematócrito, as plaquetas ou os leucócitos aumentarem, a dose e/ou o intervalo são adaptados individualmente.

Hepatite B crónica (adultos)

• 180 microgramas uma vez por semana durante 48 semanas, tanto na doença HBeAg positivo como HBeAg negativo.

Hepatite C crónica (adultos)

• 180 microgramas uma vez por semana em associação com ribavirina oral, ou em monoterapia. A dose de ribavirina é indicada no Quadro 1 do RCM e é tomada com alimentos.
• A duração com ribavirina depende do genótipo. Genótipo 1 com ARN do VHC detetável na semana 4: 48 semanas. Podem considerar-se 24 semanas no genótipo 1 com carga viral basal baixa (800 000 UI/ml ou menos) ou no genótipo 4 se o ARN do VHC for negativo na semana 4 e se mantiver negativo na semana 24, mas isto pode acarretar um risco de recidiva mais elevado do que com 48 semanas. Encurtar o tratamento no genótipo 1 com carga viral basal elevada (acima de 800 000 UI/ml) exige ainda mais precaução. Genótipo 2 ou 3 com ARN do VHC detetável na semana 4: 24 semanas. Podem considerar-se 16 semanas em doentes selecionados com genótipo 2 ou 3 e carga viral basal baixa que são negativos para o VHC até à semana 4 e se mantêm negativos na semana 16.
• As doses para outros grupos de doentes, para a redução da dose quando os valores laboratoriais se alteram e para crianças e adolescentes constam da secção 4.2 do RCM.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: não é necessário no compromisso ligeiro ou moderado. Em adultos com compromisso renal grave ou doença renal terminal, recomendam-se 135 microgramas uma vez por semana; os doentes são monitorizados e a dose é reduzida ainda mais se ocorrerem reações adversas.
• Compromisso hepático: Pegasys demonstrou ser eficaz e seguro na cirrose compensada (Child-Pugh A), e o compromisso hepático ligeiro não requer ajuste. Não foi avaliado na cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C, ou varizes esofágicas hemorrágicas), em que é contraindicado.
• Crianças e adolescentes: contraindicado em recém-nascidos e crianças pequenas até aos 3 anos devido ao álcool benzílico. De acordo com o RCM do frasco para injetáveis de 180 microgramas, a experiência é limitada na hepatite C aos 3 a 5 anos e em crianças não tratadas adequadamente antes, e não existem dados em crianças coinfetadas pelo VIH ou com compromisso renal. A posologia pediátrica consta do RCM.

Efeitos psiquiátricos e no sistema nervoso central

• Foram observados efeitos graves no sistema nervoso central, em particular depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio, em alguns doentes durante a terapêutica com Pegasys e mesmo após a sua interrupção, principalmente durante o período de seguimento de 6 meses.
• Foram observados outros efeitos com os interferões alfa: comportamento agressivo (por vezes dirigido contra outros, como a ideação homicida), perturbações bipolares, mania, confusão e alteração do estado mental.
• Todos os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a quaisquer sinais ou sintomas de perturbações psiquiátricas. Se surgirem, o médico prescritor deve ter presente a sua potencial gravidade e considerar o tratamento adequado. Se os sintomas psiquiátricos persistirem ou se agravarem, ou se for identificada ideação suicida, recomenda-se a interrupção de Pegasys e o seguimento do doente, com intervenção psiquiátrica conforme apropriado.
• Doenças psiquiátricas graves existentes ou passadas: se o tratamento for considerado necessário, deve ser iniciado apenas após diagnóstico individualizado adequado e tratamento da doença psiquiátrica. A utilização em crianças e adolescentes com uma doença psiquiátrica grave existente ou passada é contraindicada.
• Consumo de substâncias: os doentes infetados pelo VHC que também têm uma perturbação por consumo de substâncias (álcool, canábis e outras) têm um risco mais elevado de desenvolver perturbações psiquiátricas, ou de agravar as existentes, quando tratados com interferão alfa. Se o tratamento for considerado necessário, as comorbilidades psiquiátricas e a possibilidade de consumo de outras substâncias devem ser cuidadosamente avaliadas e tratadas antes do início, e deve ser considerada uma abordagem interdisciplinar com um profissional de saúde mental ou um especialista em dependências. Os doentes são cuidadosamente monitorizados durante a terapêutica e mesmo após a interrupção, com intervenção precoce se as perturbações psiquiátricas ou o consumo de substâncias reaparecerem ou se desenvolverem.

Crescimento e desenvolvimento em crianças e adolescentes

Durante até 48 semanas de Pegasys com ou sem ribavirina em doentes com idades entre os 3 e os 17 anos, a perda de peso e a inibição do crescimento foram frequentes, e a sua reversibilidade é incerta. O benefício esperado é ponderado caso a caso face a estes achados e face à doença da criança (por exemplo, evidência de progressão da fibrose), às comorbilidades como a coinfeção pelo VIH e aos preditores de resposta (genótipo do VHB e ALT na hepatite B; genótipo do VHC e ARN do VHC na hepatite C). Sempre que possível, a criança deve ser tratada após o surto de crescimento pubertário. Não existem dados sobre os efeitos a longo prazo na maturação sexual.

Análises laboratoriais e contagens sanguíneas

• Aconselham-se análises hematológicas e bioquímicas padrão em todos os doentes antes do tratamento. Os valores basais sugeridos são plaquetas de, pelo menos, 90 000/mm³, neutrófilos de, pelo menos, 1500/mm³ e função tiroideia adequadamente controlada (TSH e T4).
• As análises hematológicas são repetidas após 2 e 4 semanas e as bioquímicas às 4 semanas, e depois periodicamente, incluindo a glucose.
• As contagens de leucócitos e neutrófilos geralmente diminuem nas primeiras 2 semanas, e as contagens de plaquetas diminuem; ambas recuperam após a redução da dose ou a interrupção. A anemia (hemoglobina abaixo de 10 g/dl) ocorreu em até 15% dos doentes com hepatite C sob a associação com ribavirina, mais frequentemente em mulheres.
• Precaução com outros agentes potencialmente mielossupressores. O retratamento de doentes que interromperam uma terapêutica anterior devido a reações hematológicas não foi estudado de forma adequada.

Efeitos endócrinos, cardiovasculares e hepáticos

• Tiroide e glucose: foram notificadas anomalias da tiroide ou agravamento de perturbações preexistentes com os interferões alfa. A TSH e a T4 são verificadas antes do tratamento, que pode começar ou continuar se a TSH puder ser mantida normal com medicamentos. Foram observadas hipoglicemia, hiperglicemia e diabetes mellitus; os doentes cuja doença não possa ser controlada não devem iniciar o tratamento, ou devem interrompê-lo.
• Cardiovascular: a hipertensão, as arritmias supraventriculares, a insuficiência cardíaca congestiva, a dor torácica e o enfarte do miocárdio foram associados aos interferões alfa. Recomenda-se um ECG antes do tratamento em doentes com anomalias cardíacas, e a terapêutica é suspensa ou interrompida se o estado cardiovascular se agravar.
• Função hepática: Pegasys é interrompido nos doentes que desenvolvem descompensação hepática. A ALT pode aumentar acima do valor basal, pelo que as enzimas e a função hepáticas são verificadas regularmente na terapêutica a longo prazo, e o tratamento é interrompido se o aumento for progressivo e clinicamente significativo apesar da redução da dose ou se acompanhar de aumento da bilirrubina direta. Na hepatite B crónica, os surtos de ALT durante o tratamento não são raros; recomenda-se uma monitorização hepática mais frequente.

Advertências imunitárias, oculares, pulmonares, cutâneas e outras

• Hipersensibilidade: as reações agudas graves (urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia) são raras; o tratamento é interrompido e é administrada imediatamente terapêutica médica. As erupções cutâneas transitórias não requerem interrupção.
• Doença autoimune: foram notificados autoanticorpos e perturbações autoimunes, e os doentes predispostos podem ter um risco mais elevado. A síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada foi notificada em doentes com hepatite C; se suspeitada, o tratamento antiviral é suspenso e discute-se o uso de corticosteroides.
• Febre e infeções: a febre pode fazer parte da síndrome gripal, mas devem ser excluídas outras causas, em particular infeções graves e neutropenia. Foram notificadas infeções bacterianas, virais e fúngicas graves e sépsis.
• Olhos: foi notificada raramente retinopatia (hemorragias da retina, manchas algodonosas, papiledema, neuropatia ótica, obstrução de artéria ou veia da retina) com possível perda de visão. Todos os doentes devem fazer um exame oftalmológico basal, e os doentes com perturbações oculares preexistentes exames periódicos; o tratamento é interrompido em caso de perturbações oculares novas ou que se agravem.
• Pulmões: foram notificadas dispneia, infiltrados, pneumonia e pneumonite; o tratamento é interrompido em caso de infiltrados persistentes ou inexplicados ou de alteração da função pulmonar.
• Pele e sarcoidose: os interferões alfa podem agravar ou provocar psoríase e sarcoidose; precaução na psoríase.
• Transplantação: a segurança e a eficácia com ribavirina não foram estabelecidas em recetores de transplante hepático ou de outro tipo; foi notificada rejeição de transplante hepático e renal.
• Dentes: foram notificadas perturbações dentárias e periodontais, e danos por secura da boca, com Pegasys mais ribavirina; os doentes devem escovar os dentes duas vezes por dia, fazer verificações dentárias regulares e enxaguar a boca após vómitos.
• Rastreabilidade: o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Coinfeção VIH-VHC

Os RCM dos medicamentos antirretrovirais utilizados em simultâneo devem ser lidos quanto a toxicidades sobrepostas. É necessária precaução ao adicionar Pegasys e ribavirina à terapêutica antirretroviral devido à acidose láctica, e na cirrose avançada devido à descompensação hepática; os doentes são cuidadosamente monitorizados e Pegasys é interrompido imediatamente em caso de descompensação hepática. Os dados de eficácia e segurança são limitados com contagens de CD4 inferiores a 200 células/µl.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: poucos dados ou nenhuns em humanos. Os estudos em animais com interferão alfa-2a mostraram toxicidade reprodutiva. Pegasys é utilizado na gravidez apenas se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o peginterferão alfa-2a passa para o leite; a amamentação deve ser interrompida antes do início do tratamento.
• Fertilidade: sem dados em mulheres. Observou-se um ciclo menstrual prolongado em macacos fêmeas.
• Com ribavirina: a ribavirina é teratogénica e/ou embriocida em todas as espécies animais testadas e é contraindicada na gravidez. É necessário um cuidado extremo para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino ou em parceiras de doentes do sexo masculino. As doentes com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 4 meses seguintes; os doentes do sexo masculino ou as suas parceiras durante os 7 meses seguintes.

Excipientes

Pegasys contém álcool benzílico, que pode causar reações alérgicas. O álcool benzílico por via intravenosa foi associado a acontecimentos adversos graves e à morte em recém-nascidos («síndrome de respiração ofegante»); o produto não deve ser administrado a prematuros nem a recém-nascidos e pode causar reações tóxicas e anafilactoides em lactentes e crianças até aos 3 anos. Os volumes elevados devem ser utilizados com precaução, especialmente em caso de compromisso hepático ou renal, devido à acumulação e toxicidade (acidose metabólica). Contém também polissorbato 80, que pode causar reações alérgicas, e menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose.

Efeito sobre a condução

Pegasys tem uma influência pequena ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que desenvolverem tonturas, confusão, sonolência ou fadiga devem evitar conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar Pegasys no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter a seringa pré-cheia ou o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Como tem de permanecer refrigerado, Pegasys é transportado e mantido numa cadeia de frio contínua (2–8 °C, nunca congelado) até chegar ao doente ou à clínica que o trata. A seringa pré-cheia contém 0,5 ml de solução em vidro de tipo I siliconizado, com uma agulha.

• Seringa pré-cheia, 90 microgramas: 3 anos.
• Seringa pré-cheia, 135 microgramas: 4 anos.
• Seringa pré-cheia, 180 microgramas: 4 anos.
• Frasco para injetáveis, 180 microgramas: 4 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado). O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento da doença. Como Pegasys foi concebido para ser injetado pelo doente ou por um cuidador após formação, é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.