Peginterferón alfa-2a

El peginterferón alfa-2a es interferón alfa-2a recombinante, producido en Escherichia coli, conjugado covalentemente con bis-[monometoxi polietilenglicol] en una proporción de un mol de polímero por mol de proteína. Su masa molecular media es de aproximadamente 60.000, de la cual la proteína representa aproximadamente 20.000. Presenta in vitro las actividades antiviral y antiproliferativa características del interferón alfa-2a. La concentración se refiere únicamente a la parte de interferón alfa-2a, y su potencia no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica.

Mecanismo de acción

• Señalización del receptor: el peginterferón alfa-2a se une a los receptores humanos del interferón de tipo I y los activa; estos se dimerizan y activan la vía JAK/STAT. Esto aumenta la expresión de muchos genes implicados en la respuesta antiviral innata.
• Actividad antiviral y antiproliferativa: la pegilación no elimina las actividades in vitro del interferón alfa-2a, pero reduce considerablemente su aclaramiento (véase Farmacocinética).
• Virus de la hepatitis C: en los pacientes que responden y reciben 180 microgramos, el ARN del VHC disminuye en dos fases. La primera comienza 24 a 36 horas después de la primera dosis; la segunda continúa durante las 4 a 16 semanas siguientes en los pacientes que alcanzan una respuesta sostenida. La ribavirina no tuvo un efecto significativo sobre la cinética viral inicial durante las primeras 4 a 6 semanas.
• Policitemia vera y trombocitemia esencial: los datos de eficacia son principalmente bibliográficos, procedentes de dos estudios prospectivos, abiertos e iniciados por investigadores (MPD-RC 112 y MPD-RC 111). El MPD-RC 112 comparó la hidroxicarbamida con el peginterferón alfa-2a en pacientes de alto riesgo sin tratamiento previo con trombocitemia esencial (81 pacientes) o policitemia vera (87 pacientes).

Farmacocinética

• Absorción: tras una única inyección subcutánea de 180 microgramos, las concentraciones séricas son medibles en un plazo de 3 a 6 horas, aproximadamente el 80 % del máximo se alcanza en 24 horas y las concentraciones máximas se producen entre 72 y 96 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es del 84 %, similar a la del interferón alfa-2a. La exposición fue menor cuando la inyección se administró en el brazo.
• Distribución: se encuentra principalmente en el torrente sanguíneo y el líquido extracelular, con un volumen de distribución en el estado estacionario de 6 a 14 litros tras la administración intravenosa. En ratas se distribuye al hígado, el riñón y la médula ósea.
• Metabolismo: no está completamente caracterizado; los estudios en ratas indican que el riñón es una vía importante de excreción del material marcado radiactivamente.
• Eliminación: el aclaramiento sistémico es aproximadamente 100 veces menor que el del interferón alfa-2a nativo. La semivida terminal tras la administración intravenosa en sujetos sanos es de aproximadamente 60 a 80 horas, frente a 3 a 4 horas con el interferón estándar; tras la administración subcutánea en pacientes, la media es de aproximadamente 160 horas (intervalo de 84 a 353), lo que puede reflejar en parte una absorción prolongada.
• Linealidad y acumulación: la exposición aumenta de forma proporcional a la dosis con la administración una vez por semana. En la hepatitis B o C crónica, las concentraciones séricas se acumulan entre 2 y 3 veces tras 6 a 8 semanas de administración semanal y después dejan de acumularse; la relación entre la concentración máxima y la mínima tras 48 semanas es de aproximadamente 1,5 a 2, y las concentraciones se mantienen durante toda la semana (168 horas).
• Poblaciones especiales: en adultos con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal se utiliza una dosis más baja (véase Administración y posología).

Pegasys está indicado para los siguientes usos. La policitemia vera y la trombocitemia esencial figuran en la ficha técnica de las jeringas precargadas; la ficha técnica del vial de 180 microgramos incluye únicamente la hepatitis B y C crónicas.

• Policitemia vera: en monoterapia en adultos.
• Trombocitemia esencial: en monoterapia en adultos.
• Hepatitis B crónica, adultos: hepatitis B crónica (HBC) HBeAg positivo o HBeAg negativo en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) e inflamación hepática y/o fibrosis verificadas histológicamente.
• Hepatitis B crónica, niños y adolescentes de 3 años de edad en adelante: HBC HBeAg positivo en niños y adolescentes no cirróticos con evidencia de replicación viral y ALT sérica persistentemente elevada. La ficha técnica remite a sus secciones 4.2, 4.4 y 5.1 para la decisión de iniciar el tratamiento en pacientes pediátricos.
• Hepatitis C crónica, adultos: en combinación con otros medicamentos, para la hepatitis C crónica (HCC) en pacientes con enfermedad hepática compensada. La actividad específica según el genotipo se describe en las secciones 4.2 y 5.1 de la ficha técnica.
• Hepatitis C crónica, niños y adolescentes de 5 años de edad en adelante: en combinación con ribavirina, para niños y adolescentes sin tratamiento previo que son positivos para el ARN del VHC en suero. Al decidir iniciar el tratamiento en la infancia, debe tenerse en cuenta la inhibición del crecimiento inducida por el tratamiento combinado; su reversibilidad es incierta y la decisión se toma caso por caso.

• Hipersensibilidad al principio activo, a los interferones alfa o a alguno de los excipientes.
• Antecedentes o presencia de enfermedades autoinmunes (la ficha técnica del vial de 180 microgramos menciona en su lugar la hepatitis autoinmune).
• Enfermedad tiroidea preexistente, a menos que pueda controlarse con el tratamiento convencional (ficha técnica de la jeringa precargada).
• Disfunción hepática grave o cirrosis hepática descompensada.
• Antecedentes de enfermedad cardiaca grave preexistente, incluida la enfermedad cardiaca inestable o no controlada en los seis meses anteriores.
• Pacientes coinfectados por VIH-VHC con cirrosis y una puntuación de Child-Pugh de 6 o más, excepto si se debe únicamente a una hiperbilirrubinemia indirecta causada por medicamentos como atazanavir e indinavir.
• Combinación con telbivudina.
• Recién nacidos y niños de hasta 3 años, debido al excipiente alcohol bencílico.
• En pacientes pediátricos, presencia o antecedentes de una afección psiquiátrica grave, en particular depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio.

La ficha técnica resume las reacciones observadas con la monoterapia en la hepatitis B o C crónica y con ribavirina en la hepatitis C crónica, junto con las notificaciones posteriores a la comercialización. En la policitemia vera y la trombocitemia esencial, los estudios y los análisis retrospectivos no mostraron efectos adversos distintos de los de los estudios de hepatitis. Los más frecuentes en ellas fueron síntomas de tipo gripal, reacciones en el lugar de inyección, neuropatías sensitivas periféricas, alteraciones visuales, depresión de grado 1/2, leucopenia, aumento de la aspartato aminotransferasa, hipertensión, fatiga, linfopenia, anemia, diarrea, náuseas, cefalea, dolor musculoesquelético, toxicidad cutánea, astenia y síntomas gastrointestinales. En la hepatitis B crónica (48 semanas de tratamiento, 24 semanas de seguimiento), los acontecimientos adversos se produjeron en el 88 % de los pacientes tratados con Pegasys frente al 53 % de los tratados con lamivudina, los graves en el 6 % frente al 4 %, y el 5 % interrumpió Pegasys por acontecimientos adversos o anomalías de laboratorio.

Muy frecuentes (≥1/10): anorexia; depresión, ansiedad, insomnio; cefalea, mareo, alteración de la concentración; disnea, tos; diarrea, náuseas, dolor abdominal; alopecia, dermatitis, prurito, sequedad de la piel; mialgia, artralgia; pirexia, escalofríos, dolor, astenia, fatiga, reacción en el lugar de inyección, irritabilidad. En los pacientes con hepatitis B crónica en monoterapia, la depresión, el insomnio, el mareo, la diarrea, las náuseas, el dolor abdominal, los escalofríos, el dolor, la reacción en el lugar de inyección y la irritabilidad fueron frecuentes en lugar de muy frecuentes.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones (bronquitis, infección de las vías respiratorias altas, candidiasis oral, herpes simple, infecciones fúngicas, víricas y bacterianas); trombocitopenia, anemia, linfadenopatía; hipotiroidismo, hipertiroidismo; agresividad, alteración del estado de ánimo, trastornos emocionales, nerviosismo, disminución de la libido; síncope, migraña, alteración de la memoria, debilidad, hipoestesia, hiperestesia, parestesia, temblor, alteración del gusto, pesadillas, somnolencia; visión borrosa, dolor ocular, inflamación ocular, sequedad ocular; vértigo, dolor de oído; taquicardia, edema periférico, palpitaciones; rubefacción; disnea de esfuerzo, epistaxis, nasofaringitis, congestión de los senos paranasales y nasal, rinitis, dolor de garganta; vómitos, dispepsia, disfagia, ulceración bucal, sangrado gingival, glositis, estomatitis, flatulencia, sequedad de boca; psoriasis, urticaria, eccema, erupción, aumento de la sudoración, trastorno de la piel, reacción de fotosensibilidad, sudores nocturnos; dolor de espalda, artritis, debilidad muscular, dolor óseo, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, calambres musculares; impotencia; dolor torácico, enfermedad de tipo gripal, malestar general, letargo, sofocos, sed; disminución de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonía, infección de la piel; neoplasia hepática; sarcoidosis, tiroiditis; diabetes; deshidratación; ideación suicida, alucinaciones; neuropatía periférica; hemorragia retiniana; pérdida de audición; hipertensión; sibilancias; hemorragia gastrointestinal; disfunción hepática.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): endocarditis, otitis externa; pancitopenia; anafilaxia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide; cetoacidosis diabética; suicidio, trastorno psicótico; coma, convulsiones, parálisis facial; neuropatía óptica, papiledema, trastorno vascular retiniano, retinopatía, úlcera corneal; infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, angina, arritmia, fibrilación auricular, pericarditis, taquicardia supraventricular; hemorragia cerebral, vasculitis; neumonitis intersticial (incluido el desenlace mortal), embolia pulmonar; úlcera péptica, pancreatitis; insuficiencia hepática, colangitis, hígado graso; miositis; insuficiencia renal; sobredosis de sustancias.

Muy raros (<1/10.000): anemia aplásica; púrpura trombocitopénica idiopática o trombótica; pérdida de la visión; síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, eritema multiforme.

Frecuencia no conocida: sepsis; aplasia pura de células rojas; rechazo de injerto hepático y renal, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada; manía, trastornos bipolares, ideación homicida; isquemia cerebral; desprendimiento seroso de la retina, neuritis óptica; isquemia periférica; hipertensión arterial pulmonar; colitis isquémica, pigmentación de la lengua; rabdomiólisis.

Reacciones seleccionadas:

• Valores de laboratorio: aumento de la ALT y de la bilirrubina, alteración de los electrolitos (potasio, calcio y fosfato bajos), hiperglucemia, hipoglucemia y aumento de los triglicéridos. Los recuentos sanguíneos disminuyen (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, hemoglobina); esto suele mejorar con la modificación de la dosis y vuelve a los niveles previos al tratamiento en un plazo de 4–8 semanas tras la interrupción. Con 180 microgramos más ribavirina 1.000/1.200 mg durante 48 semanas, se produjo neutropenia moderada (0,5 a 0,749 ×10⁹/l) en el 24 % de los pacientes y neutropenia grave (por debajo de 0,5 ×10⁹/l) en el 5 %.
• Hipertensión arterial pulmonar: notificada con los productos de interferón alfa, sobre todo en pacientes con factores de riesgo (hipertensión portal, infección por VIH, cirrosis), normalmente varios meses después del inicio.
• Anticuerpos y tiroides: se desarrollaron anticuerpos neutralizantes anti-interferón en el 1–5 % de los pacientes (con más frecuencia en la hepatitis B) sin relación con la falta de respuesta. Se produjeron anomalías tiroideas de laboratorio que requirieron intervención en el 4,9 % de los pacientes tratados con Pegasys y ribavirina.
• Coinfección por VIH-VHC: el perfil fue similar al de la monoinfección por VHC. Los recuentos de CD4+ disminuyeron durante las primeras 4 semanas sin descenso del porcentaje de CD4+, de forma reversible al reducir la dosis o suspender el tratamiento, y el control de la viremia del VIH no se vio afectado de forma apreciable.
• Niños y adolescentes: en los estudios de hepatitis B (111 pacientes de 3 a 17 años) y de hepatitis C (114 pacientes de 5 a 17 años), el perfil de seguridad fue similar al de los adultos. En el estudio de hepatitis C, la enfermedad de tipo gripal (91 %), la cefalea (64 %), el trastorno gastrointestinal (56 %) y la reacción en el lugar de inyección (45 %) fueron los más prevalentes con Pegasys más ribavirina. Tras 48 semanas de tratamiento combinado, el 43 % presentó un descenso de 15 percentiles o más en el peso y el 25 % en la talla; dos años después del tratamiento, el 16 % y el 11 %, respectivamente, seguían tan por debajo de sus curvas basales. La ficha técnica indica que los datos no son suficientes para concluir que la inhibición del crecimiento es siempre reversible.

Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos. La sección de la ficha técnica sobre interacciones abarca otros medicamentos utilizados junto con Pegasys, incluso en la coinfección por VIH-VHC; debe leerse antes de combinar tratamientos.

• Teofilina: Pegasys inhibe el CYP1A2. Tras 180 microgramos semanales durante 4 semanas, el AUC de la teofilina aumentó un 25 %. Se vigila la teofilina sérica y se ajusta su dosis; el efecto es probablemente mayor después de más de 4 semanas. El mismo estudio no mostró efecto sobre la actividad del CYP3A4, 2C9, 2C19 o 2D6.
• Metadona: en 24 pacientes con VHC en mantenimiento con metadona (mediana de 95 mg, intervalo de 30 a 150 mg), 180 microgramos semanales durante 4 semanas aumentaron los niveles medios de metadona en un 10–15 %. Se desconoce la importancia clínica, pero debe vigilarse a los pacientes por si aparecen signos y síntomas de toxicidad por metadona y, en los pacientes que reciben dosis altas, debe tenerse en cuenta el riesgo de prolongación del intervalo QTc.
• Azatioprina: la ribavirina puede interferir en el metabolismo de la azatioprina y causar la acumulación de un metabolito asociado a mielotoxicidad. Debe evitarse el peginterferón alfa-2a con ribavirina y azatioprina; se han notificado pancitopenia y supresión de la médula ósea entre 3 y 7 semanas después de iniciar esta combinación, que revirtieron en un plazo de 4 a 6 semanas tras la retirada.
• Telbivudina: la combinación está contraindicada.
• Tratamientos para el VIH: no se recomienda la ribavirina con zidovudina por el mayor riesgo de anemia. Con estavudina más interferón, con o sin ribavirina, se produjeron pancreatitis y/o acidosis láctica en el 3 % (12 de 398) de los pacientes. Los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad pueden tener un mayor riesgo de acidosis láctica, y los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciben dicho tratamiento, incluida la didanosina, pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática cuando la ribavirina se combina con interferones.
• Otros agentes mielosupresores: utilizar Pegasys con precaución.
• Alimentos: DrugBank aconseja beber abundantes líquidos durante el tratamiento.

El tratamiento solo debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la policitemia vera, la trombocitemia esencial o la hepatitis B o C (la ficha técnica del vial de 180 microgramos se refiere únicamente a la hepatitis B o C). También deben consultarse las fichas técnicas de los medicamentos utilizados en combinación, como la ribavirina. La monoterapia en la hepatitis C solo debe considerarse cuando otros medicamentos estén contraindicados.

Método de administración y autoinyección

• Pegasys se inyecta por vía subcutánea en el abdomen o el muslo. En los estudios, la exposición fue menor cuando se inyectó en el brazo.
• Pegasys está diseñado para que lo administre el paciente o un cuidador. Cada jeringa (o vial) es para una sola persona y de un solo uso.
• Se recomienda una formación adecuada para las personas que no son profesionales sanitarios y que administran la inyección. El paciente debe seguir cuidadosamente las Instrucciones para el usuario que se incluyen en el envase.
• La presentación en vial requiere una aguja y una jeringa estériles para preparar la dosis. La jeringa de 90 microgramos está marcada para dosis de 90, 65, 45, 30, 20 y 10 microgramos, y la jeringa de 135 microgramos para 135, 90 y 45 microgramos.

Policitemia vera y trombocitemia esencial (adultos)

• La dosis se ajusta de forma individual. La dosis inicial recomendada es de 45 microgramos una vez por semana por vía subcutánea, aumentada en 45 microgramos cada mes hasta que se estabilicen los valores sanguíneos. La dosis puede adaptarse y/o prolongarse el intervalo según corresponda al paciente.
• La estabilización en la policitemia vera significa un hematocrito inferior al 45 % sin flebotomía, plaquetas de 400 ×10⁹/l o menos y leucocitos inferiores a 10 ×10⁹/l. En la trombocitemia esencial significa plaquetas de 400 ×10⁹/l o menos y leucocitos inferiores a 10 ×10⁹/l.
• La dosis única máxima recomendada es de 180 microgramos una vez por semana.
• Si aparecen reacciones adversas, se reduce la dosis o se interrumpe el tratamiento hasta que remitan, y después se reinicia con una dosis inferior a la que las causó. Si aumentan el hematocrito, las plaquetas o los leucocitos, la dosis y/o el intervalo se adaptan de forma individual.

Hepatitis B crónica (adultos)

• 180 microgramos una vez por semana durante 48 semanas, tanto en la enfermedad HBeAg positivo como HBeAg negativo.

Hepatitis C crónica (adultos)

• 180 microgramos una vez por semana en combinación con ribavirina oral, o en monoterapia. La dosis de ribavirina se indica en la Tabla 1 de la ficha técnica y se toma con alimentos.
• La duración con ribavirina depende del genotipo. Genotipo 1 con ARN del VHC detectable en la semana 4: 48 semanas. Pueden considerarse 24 semanas en el genotipo 1 con carga viral basal baja (800.000 UI/ml o menos) o en el genotipo 4 si el ARN del VHC es negativo en la semana 4 y sigue siéndolo en la semana 24, pero esto puede conllevar un mayor riesgo de recaída que 48 semanas. Acortar el tratamiento en el genotipo 1 con carga viral basal alta (más de 800.000 UI/ml) exige aún más cautela. Genotipo 2 o 3 con ARN del VHC detectable en la semana 4: 24 semanas. Pueden considerarse 16 semanas en pacientes seleccionados con genotipo 2 o 3 y carga viral basal baja que son negativos para el VHC en la semana 4 y siguen siéndolo en la semana 16.
• Las dosis para otros grupos de pacientes, para la reducción de la dosis cuando cambian los valores de laboratorio y para niños y adolescentes figuran en la sección 4.2 de la ficha técnica.

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: no se precisa en la insuficiencia leve o moderada. En adultos con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal se recomiendan 135 microgramos una vez por semana; se vigila a los pacientes y se reduce más la dosis si aparecen reacciones adversas.
• Insuficiencia hepática: Pegasys ha demostrado ser eficaz y seguro en la cirrosis compensada (Child-Pugh A), y la insuficiencia hepática leve no requiere ajuste. No se ha evaluado en la cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C, o varices esofágicas sangrantes), en la que está contraindicado.
• Niños y adolescentes: contraindicado en recién nacidos y niños de hasta 3 años por el alcohol bencílico. Según la ficha técnica del vial de 180 microgramos, la experiencia es limitada en la hepatitis C a los 3 a 5 años y en niños que no han recibido tratamiento adecuado previamente, y no hay datos en niños coinfectados por el VIH o con insuficiencia renal. La posología pediátrica figura en la ficha técnica.

Efectos psiquiátricos y sobre el sistema nervioso central

• Se han observado efectos graves sobre el sistema nervioso central, en particular depresión, ideación suicida e intento de suicidio, en algunos pacientes durante el tratamiento con Pegasys e incluso después de suspenderlo, principalmente durante el periodo de seguimiento de 6 meses.
• Con los interferones alfa se han observado otros efectos: comportamiento agresivo (a veces dirigido contra otras personas, como la ideación homicida), trastornos bipolares, manía, confusión y alteración del estado mental.
• Todos los pacientes deben ser vigilados estrechamente por si aparecen signos o síntomas de trastornos psiquiátricos. Si aparecen, el médico prescriptor debe tener presente su posible gravedad y considerar el tratamiento adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se identifica ideación suicida, se recomienda suspender Pegasys y hacer un seguimiento del paciente, con intervención psiquiátrica según proceda.
• Afecciones psiquiátricas graves existentes o pasadas: si se considera necesario el tratamiento, solo debe iniciarse tras el diagnóstico individualizado adecuado y el manejo de la afección psiquiátrica. El uso en niños y adolescentes con una afección psiquiátrica grave existente o pasada está contraindicado.
• Consumo de sustancias: los pacientes infectados por el VHC que además tienen un trastorno por consumo de sustancias (alcohol, cannabis y otras) tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos, o de empeorar los existentes, cuando se tratan con interferón alfa. Si se considera necesario el tratamiento, antes de iniciarlo deben evaluarse y manejarse cuidadosamente las comorbilidades psiquiátricas y la posibilidad de otro consumo de sustancias, y debe considerarse un enfoque interdisciplinar con un profesional de salud mental o un especialista en adicciones. Los pacientes se vigilan estrechamente durante el tratamiento e incluso después de suspenderlo, con intervención temprana si reaparecen o se desarrollan trastornos psiquiátricos o consumo de sustancias.

Crecimiento y desarrollo en niños y adolescentes

Durante hasta 48 semanas de Pegasys con o sin ribavirina en pacientes de 3 a 17 años, la pérdida de peso y la inhibición del crecimiento fueron frecuentes, y su reversibilidad es incierta. El beneficio esperado se sopesa caso por caso frente a estos hallazgos y frente a la enfermedad del niño (por ejemplo, evidencia de progresión de la fibrosis), a comorbilidades como la coinfección por el VIH y a los factores predictivos de respuesta (genotipo del VHB y ALT para la hepatitis B; genotipo del VHC y ARN del VHC para la hepatitis C). Siempre que sea posible, el niño debe ser tratado después del brote de crecimiento puberal. No hay datos sobre los efectos a largo plazo en la maduración sexual.

Pruebas de laboratorio y recuentos sanguíneos

• Se aconsejan pruebas hematológicas y bioquímicas estándar en todos los pacientes antes del tratamiento. Los valores basales sugeridos son plaquetas de al menos 90.000/mm³, neutrófilos de al menos 1.500/mm³ y función tiroidea adecuadamente controlada (TSH y T4).
• Las pruebas hematológicas se repiten a las 2 y 4 semanas y las bioquímicas a las 4 semanas, y después periódicamente, incluida la glucosa.
• Los recuentos de leucocitos y neutrófilos suelen descender en las primeras 2 semanas, y los recuentos de plaquetas descienden; ambos se recuperan tras reducir la dosis o suspender el tratamiento. La anemia (hemoglobina inferior a 10 g/dl) se produjo en hasta el 15 % de los pacientes con hepatitis C tratados con la combinación con ribavirina, con más frecuencia en mujeres.
• Precaución con otros agentes potencialmente mielosupresores. El retratamiento de pacientes que suspendieron un tratamiento anterior por reacciones hematológicas no se ha estudiado adecuadamente.

Efectos endocrinos, cardiovasculares y hepáticos

• Tiroides y glucosa: se han notificado anomalías tiroideas o empeoramiento de trastornos preexistentes con los interferones alfa. La TSH y la T4 se comprueban antes del tratamiento, que puede iniciarse o continuar si la TSH puede mantenerse normal con medicamentos. Se han observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus; los pacientes cuya enfermedad no pueda controlarse no deben iniciar el tratamiento, o deben suspenderlo.
• Cardiovascular: la hipertensión, las arritmias supraventriculares, la insuficiencia cardiaca congestiva, el dolor torácico y el infarto de miocardio se han relacionado con los interferones alfa. Se recomienda un ECG antes del tratamiento en pacientes con anomalías cardiacas, y el tratamiento se suspende o se interrumpe si empeora el estado cardiovascular.
• Función hepática: Pegasys se suspende en los pacientes que desarrollan descompensación hepática. La ALT puede aumentar por encima del valor basal, por lo que las enzimas y la función hepáticas se controlan periódicamente durante el tratamiento prolongado, y el tratamiento se suspende si el aumento es progresivo y clínicamente significativo a pesar de la reducción de la dosis o se acompaña de un aumento de la bilirrubina directa. En la hepatitis B crónica, los brotes de ALT durante el tratamiento no son infrecuentes; se recomienda una vigilancia hepática más frecuente.

Advertencias inmunitarias, oculares, pulmonares, cutáneas y de otro tipo

• Hipersensibilidad: las reacciones agudas graves (urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia) son raras; se suspende el tratamiento y se administra de inmediato tratamiento médico. Las erupciones transitorias no requieren interrupción.
• Enfermedad autoinmune: se han notificado autoanticuerpos y trastornos autoinmunes, y los pacientes predispuestos pueden tener un mayor riesgo. Se ha notificado el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada en pacientes con hepatitis C; si se sospecha, se retira el tratamiento antiviral y se valora el uso de corticosteroides.
• Fiebre e infecciones: la fiebre puede formar parte del síndrome pseudogripal, pero deben descartarse otras causas, en particular infecciones graves y neutropenia. Se han notificado infecciones bacterianas, víricas y fúngicas graves y sepsis.
• Ojos: se ha notificado raramente retinopatía (hemorragias retinianas, exudados algodonosos, papiledema, neuropatía óptica, obstrucción de la arteria o vena retiniana) con posible pérdida de visión. Todos los pacientes deben someterse a un examen ocular basal, y los pacientes con trastornos oculares preexistentes a exámenes periódicos; el tratamiento se suspende ante trastornos oculares nuevos o que empeoran.
• Pulmones: se han notificado disnea, infiltrados, neumonía y neumonitis; el tratamiento se suspende ante infiltrados persistentes o inexplicados o ante deterioro de la función pulmonar.
• Piel y sarcoidosis: los interferones alfa pueden empeorar o provocar psoriasis y sarcoidosis; precaución en la psoriasis.
• Trasplante: no se han establecido la seguridad y la eficacia con ribavirina en receptores de trasplante hepático o de otro tipo; se han notificado rechazos de injerto hepático y renal.
• Dientes: se han notificado trastornos dentales y periodontales, y daños por sequedad de boca, con Pegasys más ribavirina; los pacientes deben cepillarse los dientes dos veces al día, someterse a revisiones dentales periódicas y enjuagarse la boca después de vomitar.
• Trazabilidad: el nombre y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.

Coinfección por VIH-VHC

Deben leerse las fichas técnicas de los medicamentos antirretrovirales utilizados conjuntamente para conocer las toxicidades que se solapan. Se debe actuar con precaución al añadir Pegasys y ribavirina al tratamiento antirretroviral por la acidosis láctica, y en la cirrosis avanzada por la descompensación hepática; se vigila estrechamente a los pacientes y Pegasys se suspende de inmediato en caso de descompensación hepática. Los datos de eficacia y seguridad son limitados con recuentos de CD4 inferiores a 200 células/µl.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: pocos datos en humanos o ninguno. Los estudios en animales con interferón alfa-2a mostraron toxicidad para la reproducción. Pegasys se utiliza durante el embarazo solo si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si el peginterferón alfa-2a pasa a la leche; debe interrumpirse la lactancia antes de iniciar el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en mujeres. Se observó un ciclo menstrual prolongado en monas.
• Con ribavirina: la ribavirina es teratógena y/o embriocida en todas las especies animales estudiadas y está contraindicada en el embarazo. Se requiere un cuidado extremo para evitar el embarazo en las pacientes o en las parejas de los pacientes varones. Las pacientes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores; los pacientes varones o sus parejas, durante los 7 meses posteriores.

Excipientes

Pegasys contiene alcohol bencílico, que puede causar reacciones alérgicas. El alcohol bencílico por vía intravenosa se ha relacionado con acontecimientos adversos graves y muerte en recién nacidos («síndrome de jadeo»); el producto no debe administrarse a prematuros ni a recién nacidos y puede causar reacciones tóxicas y anafilactoides en lactantes y niños de hasta 3 años. Los volúmenes elevados deben utilizarse con precaución, especialmente en caso de insuficiencia hepática o renal, por la acumulación y la toxicidad (acidosis metabólica). También contiene polisorbato 80, que puede causar reacciones alérgicas, y menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis.

Efecto sobre la conducción

Pegasys tiene una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que presenten mareo, confusión, somnolencia o fatiga deben evitar conducir o manejar maquinaria.

Conservar Pegasys en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener la jeringa precargada o el vial en su embalaje exterior para protegerlo de la luz. Como debe mantenerse refrigerado, Pegasys se transporta y se mantiene en una cadena de frío continua (2–8 °C, nunca congelado) hasta que llega al paciente o a la clínica que lo trata. La jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución en vidrio de tipo I siliconado, con una aguja.

• Jeringa precargada, 90 microgramos: 3 años.
• Jeringa precargada, 135 microgramos: 4 años.
• Jeringa precargada, 180 microgramos: 4 años.
• Vial, 180 microgramos: 4 años.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización). El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad. Como Pegasys está diseñado para que el paciente o un cuidador lo inyecte tras recibir formación, se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.