Peginterféron alfa-2a

Le peginterféron alfa-2a est de l’interféron alfa-2a recombinant, produit dans Escherichia coli, conjugué par liaison covalente au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] à raison d’une mole de polymère par mole de protéine. Sa masse moléculaire moyenne est d’environ 60 000, dont la protéine représente environ 20 000. Il possède in vitro les activités antivirale et antiproliférative caractéristiques de l’interféron alfa-2a. La concentration se rapporte uniquement à la partie interféron alfa-2a, et son activité ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique.

Mécanisme d’action

• Signalisation du récepteur : le peginterféron alfa-2a se lie aux récepteurs humains de l’interféron de type I et les active ; ces récepteurs se dimérisent et activent la voie JAK/STAT. Cela augmente l’expression de nombreux gènes impliqués dans la réponse antivirale innée.
• Activité antivirale et antiproliférative : la pégylation ne supprime pas les activités in vitro de l’interféron alfa-2a, mais elle ralentit considérablement la clairance (voir Pharmacocinétique).
• Virus de l’hépatite C : chez les patients répondeurs recevant 180 microgrammes, l’ARN du VHC diminue en deux phases. La première débute 24 à 36 heures après la première dose ; la seconde se poursuit pendant les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse soutenue. La ribavirine n’a eu aucun effet significatif sur la cinétique virale initiale pendant les 4 à 6 premières semaines.
• Polyglobulie de Vaquez et thrombocytémie essentielle : les données d’efficacité sont principalement bibliographiques, issues de deux études prospectives, ouvertes, à l’initiative d’investigateurs (MPD-RC 112 et MPD-RC 111). L’étude MPD-RC 112 a comparé l’hydroxycarbamide au peginterféron alfa-2a chez des patients à haut risque, naïfs de traitement, atteints de thrombocytémie essentielle (81 patients) ou de polyglobulie de Vaquez (87 patients).

Pharmacocinétique

• Absorption : après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes, les concentrations sériques sont mesurables dans un délai de 3 à 6 heures, environ 80 % du pic est atteint en 24 heures et les concentrations maximales surviennent 72 à 96 heures après la dose. La biodisponibilité absolue est de 84 %, similaire à celle de l’interféron alfa-2a. L’exposition était plus faible lorsque l’injection était réalisée dans le bras.
• Distribution : on le retrouve principalement dans la circulation sanguine et le liquide extracellulaire, avec un volume de distribution à l’état d’équilibre de 6 à 14 litres après administration intraveineuse. Chez le rat, il se distribue dans le foie, le rein et la moelle osseuse.
• Métabolisme : non entièrement caractérisé ; les études chez le rat indiquent que le rein est une voie majeure d’excrétion du matériel marqué par un radio-isotope.
• Élimination : la clairance systémique est environ 100 fois plus faible que celle de l’interféron alfa-2a natif. La demi-vie terminale après administration intraveineuse chez des sujets sains est d’environ 60 à 80 heures, contre 3 à 4 heures pour l’interféron standard ; après administration sous-cutanée chez des patients, la moyenne est d’environ 160 heures (intervalle de 84 à 353), ce qui peut refléter en partie une absorption prolongée.
• Linéarité et accumulation : l’exposition augmente proportionnellement à la dose avec une administration une fois par semaine. Dans l’hépatite B ou C chronique, les concentrations sériques s’accumulent d’un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines d’administration hebdomadaire, puis cessent de s’accumuler ; le rapport pic/vallée après 48 semaines est d’environ 1,5 à 2, et les concentrations se maintiennent pendant toute la semaine (168 heures).
• Populations particulières : une dose plus faible est utilisée chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale (voir Administration et posologie).

Pegasys est indiqué dans les situations suivantes. La polyglobulie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle figurent dans le RCP des seringues préremplies ; le RCP du flacon de 180 microgrammes ne mentionne que les hépatites B et C chroniques.

• Polyglobulie de Vaquez : en monothérapie chez l’adulte.
• Thrombocytémie essentielle : en monothérapie chez l’adulte.
• Hépatite B chronique, adultes : hépatite B chronique (HBC) AgHBe positive ou AgHBe négative chez l’adulte atteint d’une maladie hépatique compensée avec preuve de réplication virale, élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et inflammation hépatique et/ou fibrose histologiquement vérifiées.
• Hépatite B chronique, enfants et adolescents de 3 ans et plus : HBC AgHBe positive chez l’enfant et l’adolescent non cirrhotiques avec preuve de réplication virale et ALAT sérique élevée de façon persistante. Le RCP renvoie à ses rubriques 4.2, 4.4 et 5.1 pour la décision d’instaurer le traitement chez les patients pédiatriques.
• Hépatite C chronique, adultes : en association avec d’autres médicaments, dans l’hépatite C chronique (HCC) chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée. L’activité selon le génotype est décrite dans les rubriques 4.2 et 5.1 du RCP.
• Hépatite C chronique, enfants et adolescents de 5 ans et plus : en association avec la ribavirine, chez l’enfant et l’adolescent naïfs de traitement dont l’ARN du VHC sérique est positif. Lorsqu’on décide d’instaurer le traitement pendant l’enfance, l’inhibition de la croissance induite par le traitement combiné doit être prise en compte ; sa réversibilité est incertaine, et la décision est prise au cas par cas.

• Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alfa ou à l’un des excipients.
• Antécédents ou présence de maladies auto-immunes (le RCP du flacon de 180 microgrammes mentionne à la place l’hépatite auto-immune).
• Maladie thyroïdienne préexistante, sauf si elle peut être contrôlée par un traitement conventionnel (RCP de la seringue préremplie).
• Dysfonction hépatique sévère ou cirrhose hépatique décompensée.
• Antécédents de maladie cardiaque préexistante sévère, y compris maladie cardiaque instable ou non contrôlée au cours des six mois précédents.
• Patients co-infectés par le VIH et le VHC avec cirrhose et un score de Child-Pugh de 6 ou plus, sauf si celui-ci est dû uniquement à une hyperbilirubinémie indirecte causée par des médicaments tels que l’atazanavir et l’indinavir.
• Association avec la telbivudine.
• Nouveau-nés et jeunes enfants jusqu’à 3 ans, en raison de l’excipient alcool benzylique.
• Chez les patients pédiatriques, présence ou antécédents d’une affection psychiatrique sévère, en particulier dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

Le RCP résume les réactions observées avec la monothérapie dans l’hépatite B ou C chronique et avec la ribavirine dans l’hépatite C chronique, ainsi que les notifications après commercialisation. Dans la polyglobulie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle, les études et les analyses rétrospectives n’ont montré aucun effet indésirable en dehors de ceux des études sur l’hépatite. Les plus fréquents y étaient un syndrome pseudo-grippal, des réactions au site d’injection, des neuropathies sensitives périphériques, des troubles visuels, une dépression de grade 1/2, une leucopénie, une élévation de l’aspartate aminotransférase, une hypertension, une fatigue, une lymphopénie, une anémie, une diarrhée, des nausées, des céphalées, des douleurs musculosquelettiques, une toxicité cutanée, une asthénie et des symptômes gastro-intestinaux. Dans l’hépatite B chronique (48 semaines de traitement, 24 semaines de suivi), des événements indésirables sont survenus chez 88 % des patients traités par Pegasys contre 53 % sous lamivudine, des événements graves chez 6 % contre 4 %, et 5 % ont arrêté Pegasys en raison d’événements indésirables ou d’anomalies biologiques.

Très fréquents (≥1/10) : anorexie ; dépression, anxiété, insomnie ; céphalées, sensations vertigineuses, troubles de la concentration ; dyspnée, toux ; diarrhée, nausées, douleurs abdominales ; alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée ; myalgie, arthralgie ; fièvre, frissons, douleur, asthénie, fatigue, réaction au site d’injection, irritabilité. Chez les patients atteints d’hépatite B chronique sous monothérapie, la dépression, l’insomnie, les sensations vertigineuses, la diarrhée, les nausées, les douleurs abdominales, les frissons, la douleur, la réaction au site d’injection et l’irritabilité étaient fréquents plutôt que très fréquents.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections (bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, candidose buccale, herpès simplex, infections fongiques, virales et bactériennes) ; thrombocytopénie, anémie, lymphadénopathie ; hypothyroïdie, hyperthyroïdie ; agressivité, modification de l’humeur, troubles émotionnels, nervosité, diminution de la libido ; syncope, migraine, troubles de la mémoire, faiblesse, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, troubles du goût, cauchemars, somnolence ; vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, sécheresse oculaire ; vertiges, douleur d’oreille ; tachycardie, œdème périphérique, palpitations ; bouffées vasomotrices ; dyspnée d’effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus et nasale, rhinite, mal de gorge ; vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, saignement gingival, glossite, stomatite, flatulence, sécheresse buccale ; psoriasis, urticaire, eczéma, éruption cutanée, augmentation de la transpiration, affection cutanée, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes ; dorsalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleur osseuse, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires ; impuissance ; douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif ; perte de poids.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumonie, infection cutanée ; néoplasme hépatique ; sarcoïdose, thyroïdite ; diabète ; déshydratation ; idées suicidaires, hallucinations ; neuropathie périphérique ; hémorragie rétinienne ; perte d’audition ; hypertension ; respiration sifflante ; hémorragie gastro-intestinale ; dysfonctionnement hépatique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : endocardite, otite externe ; pancytopénie ; anaphylaxie, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde ; acidocétose diabétique ; suicide, trouble psychotique ; coma, convulsions, paralysie faciale ; neuropathie optique, œdème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère cornéen ; infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, angor, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, tachycardie supraventriculaire ; hémorragie cérébrale, vascularite ; pneumopathie interstitielle (y compris d’issue fatale), embolie pulmonaire ; ulcère peptique, pancréatite ; insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique ; myosite ; insuffisance rénale ; surdosage en substances.

Très rares (<1/10 000) : anémie aplasique ; purpura thrombopénique idiopathique ou thrombotique ; perte de la vision ; syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, angiœdème, érythème polymorphe.

Fréquence indéterminée : sepsis ; érythroblastopénie ; rejet de greffe hépatique et rénale, maladie de Vogt-Koyanagi-Harada ; manie, troubles bipolaires, idées homicidaires ; ischémie cérébrale ; décollement séreux de la rétine, névrite optique ; ischémie périphérique ; hypertension artérielle pulmonaire ; colite ischémique, pigmentation de la langue ; rhabdomyolyse.

Effets indésirables sélectionnés :

• Valeurs biologiques : élévation de l’ALAT et de la bilirubine, perturbation des électrolytes (potassium, calcium et phosphate bas), hyperglycémie, hypoglycémie et élévation des triglycérides. Les numérations sanguines diminuent (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie, hémoglobine) ; cela s’améliore en général avec une modification de la dose et revient aux valeurs précédant le traitement dans les 4–8 semaines suivant l’arrêt. Avec 180 microgrammes plus ribavirine 1 000/1 200 mg pendant 48 semaines, une neutropénie modérée (0,5 à 0,749 ×10⁹/l) est survenue chez 24 % des patients et une neutropénie sévère (inférieure à 0,5 ×10⁹/l) chez 5 %.
• Hypertension artérielle pulmonaire : rapportée avec les produits à base d’interféron alfa, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque (hypertension portale, infection par le VIH, cirrhose), typiquement plusieurs mois après le début du traitement.
• Anticorps et thyroïde : des anticorps neutralisants anti-interféron se sont développés chez 1–5 % des patients (plus souvent dans l’hépatite B) sans lien avec l’absence de réponse. Des anomalies biologiques thyroïdiennes nécessitant une intervention sont survenues chez 4,9 % des patients recevant Pegasys avec la ribavirine.
• Co-infection VIH-VHC : le profil était similaire à celui de la mono-infection par le VHC. Les numérations de CD4+ ont diminué pendant les 4 premières semaines sans baisse du pourcentage de CD4+, de façon réversible lors d’une réduction de la dose ou de l’arrêt, et le contrôle de la virémie du VIH n’a pas été affecté de manière appréciable.
• Enfants et adolescents : dans les études sur l’hépatite B (111 patients âgés de 3 à 17 ans) et l’hépatite C (114 patients âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécurité était similaire à celui des adultes. Dans l’étude sur l’hépatite C, le syndrome pseudo-grippal (91 %), les céphalées (64 %), les troubles gastro-intestinaux (56 %) et les réactions au site d’injection (45 %) étaient les plus fréquents avec Pegasys plus ribavirine. Après 48 semaines de traitement combiné, 43 % présentaient une baisse de 15 percentiles ou plus du poids et 25 % de la taille ; deux ans après le traitement, 16 % et 11 % respectivement restaient aussi loin en dessous de leurs courbes initiales. Le RCP indique que les données ne sont pas suffisantes pour conclure que l’inhibition de la croissance est toujours réversible.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. La rubrique du RCP consacrée aux interactions couvre d’autres médicaments utilisés avec Pegasys, y compris dans la co-infection VIH-VHC ; elle doit être lue avant d’associer des traitements.

• Théophylline : Pegasys inhibe le CYP1A2. Après 180 microgrammes par semaine pendant 4 semaines, l’ASC de la théophylline a augmenté de 25 %. La théophylline sérique est surveillée et sa dose ajustée ; l’effet est probablement maximal après plus de 4 semaines. La même étude n’a montré aucun effet sur l’activité du CYP3A4, 2C9, 2C19 ou 2D6.
• Méthadone : chez 24 patients atteints d’hépatite C sous traitement d’entretien par la méthadone (médiane 95 mg, intervalle de 30 à 150 mg), 180 microgrammes par semaine pendant 4 semaines ont augmenté les taux moyens de méthadone de 10–15 %. La signification clinique est inconnue, mais les patients doivent être surveillés pour détecter des signes et symptômes de toxicité de la méthadone et, chez les patients recevant des doses élevées, le risque d’allongement de l’intervalle QTc doit être pris en compte.
• Azathioprine : la ribavirine peut interférer avec le métabolisme de l’azathioprine et entraîner l’accumulation d’un métabolite associé à une myélotoxicité. L’association du peginterféron alfa-2a à la ribavirine et à l’azathioprine doit être évitée ; une pancytopénie et une suppression de la moelle osseuse ont été rapportées 3 à 7 semaines après le début de cette association, et ont régressé dans les 4 à 6 semaines suivant l’arrêt.
• Telbivudine : l’association est contre-indiquée.
• Traitements du VIH : la ribavirine avec la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie. Avec la stavudine plus l’interféron, avec ou sans ribavirine, une pancréatite et/ou une acidose lactique sont survenues chez 3 % (12 sur 398) des patients. Les patients recevant un traitement antirétroviral hautement actif peuvent présenter un risque plus élevé d’acidose lactique, et les patients co-infectés atteints de cirrhose avancée recevant un tel traitement, y compris la didanosine, peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique lorsque la ribavirine est associée aux interférons.
• Autres agents myélosuppresseurs : utiliser Pegasys avec prudence.
• Alimentation : DrugBank conseille de boire abondamment pendant le traitement.

Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la polyglobulie de Vaquez, de la thrombocytémie essentielle ou de l’hépatite B ou C (le RCP du flacon de 180 microgrammes ne mentionne que l’hépatite B ou C). Les RCP des médicaments utilisés en association, tels que la ribavirine, doivent également être consultés. La monothérapie dans l’hépatite C ne doit être envisagée que lorsque les autres médicaments sont contre-indiqués.

Mode d’administration et auto-injection

• Pegasys est injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen ou la cuisse. Dans les études, l’exposition était plus faible lorsqu’il était injecté dans le bras.
• Pegasys est conçu pour être administré par le patient ou un aidant. Chaque seringue (ou flacon) est destinée à une seule personne et à usage unique.
• Une formation appropriée est recommandée pour les personnes qui ne sont pas des professionnels de santé et qui réalisent l’injection. Le patient doit suivre attentivement le mode d’emploi fourni dans la boîte.
• La présentation en flacon nécessite une aiguille et une seringue stériles pour préparer la dose. La seringue de 90 microgrammes est graduée pour des doses de 90, 65, 45, 30, 20 et 10 microgrammes, et la seringue de 135 microgrammes pour 135, 90 et 45 microgrammes.

Polyglobulie de Vaquez et thrombocytémie essentielle (adultes)

• La dose est titrée individuellement. La dose initiale recommandée est de 45 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée, augmentée de 45 microgrammes chaque mois jusqu’à stabilisation des valeurs sanguines. La dose peut être adaptée et/ou l’intervalle prolongé selon ce qui convient au patient.
• La stabilisation dans la polyglobulie de Vaquez correspond à un hématocrite inférieur à 45 % sans phlébotomie, des plaquettes de 400 ×10⁹/l ou moins et des leucocytes inférieurs à 10 ×10⁹/l. Dans la thrombocytémie essentielle, elle correspond à des plaquettes de 400 ×10⁹/l ou moins et des leucocytes inférieurs à 10 ×10⁹/l.
• La dose unique maximale recommandée est de 180 microgrammes une fois par semaine.
• Si des effets indésirables apparaissent, la dose est réduite ou le traitement est interrompu jusqu’à leur disparition, puis repris à une dose plus faible que celle qui les avait provoqués. Si l’hématocrite, les plaquettes ou les leucocytes augmentent, la dose et/ou l’intervalle sont adaptés individuellement.

Hépatite B chronique (adultes)

• 180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines, aussi bien dans la forme AgHBe positive que AgHBe négative.

Hépatite C chronique (adultes)

• 180 microgrammes une fois par semaine en association avec la ribavirine orale, ou en monothérapie. La dose de ribavirine figure dans le tableau 1 du RCP et est prise au cours d’un repas.
• La durée avec la ribavirine dépend du génotype. Génotype 1 avec ARN du VHC détectable à la semaine 4 : 48 semaines. Une durée de 24 semaines peut être envisagée dans le génotype 1 avec une faible charge virale initiale (800 000 UI/ml ou moins) ou dans le génotype 4 si l’ARN du VHC est négatif à la semaine 4 et le reste à la semaine 24, mais cela peut comporter un risque de rechute plus élevé qu’avec 48 semaines. Raccourcir le traitement dans le génotype 1 avec une charge virale initiale élevée (supérieure à 800 000 UI/ml) exige une prudence encore plus grande. Génotype 2 ou 3 avec ARN du VHC détectable à la semaine 4 : 24 semaines. Une durée de 16 semaines peut être envisagée chez certains patients de génotype 2 ou 3 avec une faible charge virale initiale qui sont négatifs pour le VHC à la semaine 4 et le restent à la semaine 16.
• Les doses pour les autres groupes de patients, pour la réduction de la dose en cas de modification des valeurs biologiques, et pour les enfants et les adolescents figurent dans la rubrique 4.2 du RCP.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’ajustement posologique.
• Insuffisance rénale : aucun n’est nécessaire en cas d’insuffisance légère ou modérée. Chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale, 135 microgrammes une fois par semaine sont recommandés ; les patients sont surveillés et la dose est encore réduite si des effets indésirables surviennent.
• Insuffisance hépatique : Pegasys s’est montré efficace et sûr dans la cirrhose compensée (Child-Pugh A), et une insuffisance hépatique légère ne nécessite aucun ajustement. Il n’a pas été évalué dans la cirrhose décompensée (Child-Pugh B ou C, ou varices œsophagiennes hémorragiques), situation où il est contre-indiqué.
• Enfants et adolescents : contre-indiqué chez les nouveau-nés et les jeunes enfants jusqu’à 3 ans en raison de l’alcool benzylique. Selon le RCP du flacon de 180 microgrammes, l’expérience est limitée dans l’hépatite C à 3 à 5 ans et chez les enfants non traités de manière adéquate auparavant, et il n’existe pas de données chez les enfants co-infectés par le VIH ou atteints d’insuffisance rénale. La posologie pédiatrique figure dans le RCP.

Effets psychiatriques et sur le système nerveux central

• Des effets graves sur le système nerveux central, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Pegasys et même après son arrêt, principalement pendant la période de suivi de 6 mois.
• D’autres effets ont été observés avec les interférons alfa : comportement agressif (parfois dirigé contre autrui, comme des idées homicidaires), troubles bipolaires, manie, confusion et altération de l’état mental.
• Tous les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de trouble psychiatrique. S’ils apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit leur gravité potentielle et envisager un traitement adéquat. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d’arrêter Pegasys et de suivre le patient, avec une prise en charge psychiatrique selon le cas.
• Affections psychiatriques sévères existantes ou passées : si le traitement est jugé nécessaire, il ne doit être instauré qu’après un diagnostic individualisé approprié et la prise en charge de l’affection psychiatrique. L’utilisation chez les enfants et les adolescents ayant une affection psychiatrique sévère existante ou passée est contre-indiquée.
• Consommation de substances : les patients infectés par le VHC qui présentent aussi un trouble lié à l’usage de substances (alcool, cannabis et autres) ont un risque plus élevé de développer des troubles psychiatriques, ou d’aggraver ceux qui existent, lorsqu’ils sont traités par l’interféron alfa. Si le traitement est jugé nécessaire, les comorbidités psychiatriques et le risque d’autres consommations de substances doivent être soigneusement évalués et pris en charge avant le début, et une approche interdisciplinaire avec un professionnel de santé mentale ou un spécialiste des addictions doit être envisagée. Les patients sont étroitement surveillés pendant le traitement et même après son arrêt, avec une intervention précoce si des troubles psychiatriques ou une consommation de substances réapparaissent ou se développent.

Croissance et développement chez les enfants et les adolescents

Pendant jusqu’à 48 semaines de traitement par Pegasys avec ou sans ribavirine chez des patients âgés de 3 à 17 ans, la perte de poids et l’inhibition de la croissance ont été fréquentes, et leur réversibilité est incertaine. Le bénéfice attendu est évalué au cas par cas au regard de ces constatations et de la maladie de l’enfant (par exemple, preuve de progression de la fibrose), des comorbidités telles que la co-infection par le VIH, et des facteurs prédictifs de la réponse (génotype du VHB et ALAT pour l’hépatite B ; génotype du VHC et ARN du VHC pour l’hépatite C). Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après la poussée de croissance pubertaire. Il n’existe pas de données sur les effets à long terme sur la maturation sexuelle.

Examens biologiques et numérations sanguines

• Des examens hématologiques et biochimiques standard sont conseillés chez tous les patients avant le traitement. Les valeurs initiales suggérées sont des plaquettes d’au moins 90 000/mm³, des neutrophiles d’au moins 1 500/mm³ et une fonction thyroïdienne correctement contrôlée (TSH et T4).
• Les examens hématologiques sont répétés après 2 et 4 semaines et les examens biochimiques à 4 semaines, puis périodiquement, y compris la glycémie.
• Les numérations des leucocytes et des neutrophiles diminuent habituellement dans les 2 premières semaines, et les numérations plaquettaires diminuent ; les deux se rétablissent après réduction de la dose ou arrêt. Une anémie (hémoglobine inférieure à 10 g/dl) est survenue chez jusqu’à 15 % des patients atteints d’hépatite C recevant l’association avec la ribavirine, plus souvent chez les femmes.
• Prudence avec d’autres agents potentiellement myélosuppresseurs. Le retraitement de patients ayant arrêté un traitement antérieur en raison de réactions hématologiques n’a pas été étudié de façon adéquate.

Effets endocriniens, cardiovasculaires et hépatiques

• Thyroïde et glucose : des anomalies thyroïdiennes ou l’aggravation de troubles préexistants ont été rapportées avec les interférons alfa. La TSH et la T4 sont contrôlées avant le traitement, qui peut débuter ou se poursuivre si la TSH peut être maintenue normale par des médicaments. Une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés ; les patients dont l’état ne peut pas être contrôlé ne doivent pas débuter le traitement, ou doivent l’arrêter.
• Cardiovasculaire : l’hypertension, les arythmies supraventriculaires, l’insuffisance cardiaque congestive, la douleur thoracique et l’infarctus du myocarde ont été associés aux interférons alfa. Un ECG est recommandé avant le traitement chez les patients présentant des anomalies cardiaques, et le traitement est suspendu ou arrêté si l’état cardiovasculaire s’aggrave.
• Fonction hépatique : Pegasys est arrêté chez les patients qui développent une décompensation hépatique. L’ALAT peut s’élever au-dessus de la valeur initiale ; les enzymes et la fonction hépatiques sont donc contrôlées régulièrement lors d’un traitement prolongé, et le traitement est arrêté si l’élévation est progressive et cliniquement significative malgré une réduction de la dose ou s’accompagne d’une augmentation de la bilirubine directe. Dans l’hépatite B chronique, les poussées d’ALAT pendant le traitement ne sont pas rares ; une surveillance hépatique plus fréquente est recommandée.

Immunité, yeux, poumons, peau et autres mises en garde

• Hypersensibilité : les réactions aiguës graves (urticaire, angiœdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) sont rares ; le traitement est arrêté et un traitement médical est instauré immédiatement. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas d’interruption.
• Maladie auto-immune : des auto-anticorps et des troubles auto-immuns ont été rapportés, et les patients prédisposés peuvent présenter un risque plus élevé. Le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada a été rapporté chez des patients atteints d’hépatite C ; en cas de suspicion, le traitement antiviral est arrêté et les corticoïdes sont discutés.
• Fièvre et infections : la fièvre peut faire partie du syndrome pseudo-grippal, mais d’autres causes, en particulier des infections graves et une neutropénie, doivent être écartées. Des infections bactériennes, virales et fongiques graves ainsi que des sepsis ont été rapportés.
• Yeux : une rétinopathie (hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux, œdème papillaire, neuropathie optique, occlusion d’une artère ou d’une veine rétinienne) avec perte de vision possible a été rapportée rarement. Tous les patients doivent bénéficier d’un examen oculaire initial, et les patients présentant des troubles oculaires préexistants d’examens périodiques ; le traitement est arrêté en cas de troubles oculaires nouveaux ou qui s’aggravent.
• Poumons : une dyspnée, des infiltrats, une pneumonie et une pneumopathie ont été rapportés ; le traitement est arrêté en cas d’infiltrats persistants ou inexpliqués ou d’altération de la fonction pulmonaire.
• Peau et sarcoïdose : les interférons alfa peuvent aggraver ou provoquer un psoriasis et une sarcoïdose ; prudence en cas de psoriasis.
• Transplantation : la sécurité et l’efficacité avec la ribavirine n’ont pas été établies chez les receveurs de greffe hépatique ou autre ; un rejet de greffe hépatique et rénale a été rapporté.
• Dents : des troubles dentaires et parodontaux, ainsi que des dommages dus à la sécheresse buccale, ont été rapportés avec Pegasys plus ribavirine ; les patients doivent se brosser les dents deux fois par jour, avoir des contrôles dentaires réguliers et se rincer la bouche après des vomissements.
• Traçabilité : le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Co-infection VIH-VHC

Les RCP des médicaments antirétroviraux utilisés en parallèle doivent être lus pour connaître les toxicités qui se chevauchent. La prudence s’impose lors de l’ajout de Pegasys et de la ribavirine à un traitement antirétroviral en raison de l’acidose lactique, et dans la cirrhose avancée en raison de la décompensation hépatique ; les patients sont étroitement surveillés et Pegasys est arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique. Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées lorsque les CD4 sont inférieurs à 200 cellules/µl.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : peu ou pas de données chez l’être humain. Les études chez l’animal avec l’interféron alfa-2a ont montré une toxicité sur la reproduction. Pegasys n’est utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ne sait pas si le peginterféron alfa-2a passe dans le lait ; l’allaitement doit être arrêté avant le début du traitement.
• Fertilité : pas de données chez la femme. Un allongement du cycle menstruel a été observé chez des singes femelles.
• Avec la ribavirine : la ribavirine est tératogène et/ou embryocide chez toutes les espèces animales testées et est contre-indiquée pendant la grossesse. Une extrême prudence est nécessaire pour éviter une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients de sexe masculin. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois suivants ; les patients de sexe masculin ou leurs partenaires pendant les 7 mois suivants.

Excipients

Pegasys contient de l’alcool benzylique, qui peut provoquer des réactions allergiques. L’alcool benzylique administré par voie intraveineuse a été associé à des événements indésirables graves et au décès chez des nouveau-nés (« syndrome de suffocation ») ; le produit ne doit pas être administré aux prématurés ni aux nouveau-nés et peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans. Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence, en particulier en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, en raison de l’accumulation et de la toxicité (acidose métabolique). Il contient également du polysorbate 80, qui peut provoquer des réactions allergiques, et moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose.

Effet sur la conduite

Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui présentent des sensations vertigineuses, une confusion, une somnolence ou une fatigue doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines.

Conserver Pegasys au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie ou le flacon dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. Comme il doit rester réfrigéré, Pegasys est transporté et conservé dans une chaîne du froid continue (2–8 °C, jamais congelé) jusqu’à son arrivée chez le patient ou à la clinique qui le prend en charge. La seringue préremplie contient 0,5 ml de solution dans du verre de type I siliconé, avec une aiguille.

• Seringue préremplie, 90 microgrammes : 3 ans.
• Seringue préremplie, 135 microgrammes : 4 ans.
• Seringue préremplie, 180 microgrammes : 4 ans.
• Flacon, 180 microgrammes : 4 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie. Comme Pegasys est conçu pour être injecté par le patient ou un aidant après une formation, il est fourni au patient ou à la clinique qui le prend en charge sur ordonnance, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.