Пегінтерферон альфа-2a

Пегінтерферон альфа-2a — це рекомбінантний інтерферон альфа-2a, який виробляється в Escherichia coli, ковалентно кон’югований з біс-[монометокси поліетиленгліколем] у співвідношенні один моль полімеру на один моль білка. Його середня молекулярна маса становить близько 60 000, з яких на білок припадає близько 20 000. Він має in vitro противірусну та антипроліферативну активність, характерну для інтерферону альфа-2a. Дозування стосується лише частини інтерферону альфа-2a, і його активність не слід порівнювати з активністю іншого пегільованого чи непегільованого білка того самого терапевтичного класу.

Механізм дії

• Передача сигналу через рецептор: пегінтерферон альфа-2a зв’язується з рецепторами інтерферону I типу людини та активує їх; рецептори димеризуються й активують шлях JAK/STAT. Це підвищує експресію багатьох генів, залучених до вродженої противірусної відповіді.
• Противірусна та антипроліферативна активність: пегілювання не усуває активність інтерферону альфа-2a in vitro, але значно сповільнює кліренс (див. Фармакокінетика).
• Вірус гепатиту C: у пацієнтів, які відповідають на лікування та отримують 180 мкг, РНК ВГС знижується у дві фази. Перша починається через 24–36 годин після першої дози; друга триває протягом наступних 4–16 тижнів у пацієнтів, які досягають стійкої відповіді. Рибавірин не мав значущого впливу на початкову кінетику вірусу протягом перших 4–6 тижнів.
• Справжня поліцитемія та есенціальна тромбоцитемія: дані про ефективність переважно бібліографічні, з двох проспективних відкритих досліджень, ініційованих дослідниками (MPD-RC 112 і MPD-RC 111). У дослідженні MPD-RC 112 порівнювали гідроксикарбамід із пегінтерфероном альфа-2a у раніше не лікованих пацієнтів високого ризику з есенціальною тромбоцитемією (81 пацієнт) або справжньою поліцитемією (87 пацієнтів).

Фармакокінетика

• Абсорбція: після однократної підшкірної ін’єкції 180 мкг концентрації в сироватці крові визначаються протягом 3–6 годин, близько 80 % піку досягається протягом 24 годин, а пікові концентрації спостерігаються через 72–96 годин після введення дози. Абсолютна біодоступність становить 84 %, що подібно до інтерферону альфа-2a. Експозиція була нижчою при ін’єкції в руку.
• Розподіл: виявляється переважно в кровотоку та позаклітинній рідині; об’єм розподілу в рівноважному стані становить 6–14 літрів після внутрішньовенного введення. У щурів розподіляється в печінку, нирки та кістковий мозок.
• Метаболізм: охарактеризований не повністю; дослідження на щурах свідчать, що нирки є основним шляхом виведення радіоактивно міченого матеріалу.
• Виведення: системний кліренс приблизно в 100 разів нижчий, ніж у нативного інтерферону альфа-2a. Термінальний період напіввиведення після внутрішньовенного введення у здорових добровольців становить близько 60–80 годин проти 3–4 годин у стандартного інтерферону; після підшкірного введення в пацієнтів середнє значення становить близько 160 годин (діапазон 84–353), що може частково відображати тривале всмоктування.
• Лінійність і накопичення: експозиція зростає пропорційно дозі при введенні раз на тиждень. При хронічному гепатиті B або C концентрації в сироватці накопичуються у 2–3 рази після 6–8 тижнів щотижневого введення, а потім накопичення припиняється; співвідношення пікової та мінімальної концентрацій після 48 тижнів становить близько 1,5–2, а концентрації підтримуються протягом усього тижня (168 годин).
• Особливі групи пацієнтів: у дорослих із тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією ниркової недостатності застосовують нижчу дозу (див. Застосування та дозування).

Pegasys показаний для таких цілей. Справжня поліцитемія та есенціальна тромбоцитемія зазначені в SmPC, що охоплює попередньо наповнені шприци; у SmPC флакона 180 мкг зазначені лише хронічні гепатити B і C.

• Справжня поліцитемія: як монотерапія в дорослих.
• Есенціальна тромбоцитемія: як монотерапія в дорослих.
• Хронічний гепатит B, дорослі: HBeAg-позитивний або HBeAg-негативний хронічний гепатит B (ХГВ) у дорослих пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки та ознаками реплікації вірусу, підвищеною аланінамінотрансферазою (АЛТ) і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом.
• Хронічний гепатит B, діти та підлітки віком від 3 років: HBeAg-позитивний ХГВ у дітей і підлітків без цирозу з ознаками реплікації вірусу та стійко підвищеною АЛТ у сироватці. У SmPC для рішення про початок лікування в педіатричних пацієнтів є посилання на його розділи 4.2, 4.4 і 5.1.
• Хронічний гепатит C, дорослі: у комбінації з іншими лікарськими засобами при хронічному гепатиті C (ХГС) у пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки. Активність залежно від генотипу описана в розділах 4.2 і 5.1 SmPC.
• Хронічний гепатит C, діти та підлітки віком від 5 років: у комбінації з рибавірином у раніше не лікованих дітей і підлітків із позитивною РНК ВГС у сироватці. При ухваленні рішення про початок лікування в дитячому віці необхідно враховувати пригнічення росту, спричинене комбінованою терапією; його оборотність невизначена, і рішення ухвалюється в кожному випадку індивідуально.

• Гіперчутливість до діючої речовини, до інтерферонів альфа або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Аутоімунні захворювання в анамнезі або наявні (у SmPC флакона 180 мкг натомість зазначений аутоімунний гепатит).
• Наявне раніше захворювання щитоподібної залози, якщо його не можна контролювати звичайним лікуванням (SmPC попередньо наповненого шприца).
• Тяжка печінкова дисфункція або декомпенсований цироз печінки.
• Тяжке наявне раніше захворювання серця в анамнезі, зокрема нестабільне або неконтрольоване захворювання серця протягом попередніх шести місяців.
• Пацієнти з коінфекцією ВІЛ–ВГС із цирозом і балом за шкалою Чайлд — П’ю 6 або більше, за винятком випадків, коли він зумовлений лише непрямою гіпербілірубінемією, спричиненою лікарськими засобами, такими як атазанавір та індинавір.
• Комбінація з телбівудином.
• Новонароджені та малі діти до 3 років через допоміжну речовину бензиловий спирт.
• У педіатричних пацієнтів — наявність або наявність в анамнезі тяжкого психіатричного стану, зокрема тяжкої депресії, суїцидальних думок або спроби суїциду.

У SmPC узагальнено реакції, що спостерігалися при монотерапії хронічного гепатиту B або C та при застосуванні з рибавірином при хронічному гепатиті C, а також повідомлення після виходу на ринок. При справжній поліцитемії та есенціальній тромбоцитемії дослідження та ретроспективні аналізи не виявили побічних ефектів, окрім тих, що відзначені в дослідженнях гепатиту. Найчастішими там були грипоподібні симптоми, реакції у місці ін’єкції, периферичні сенсорні нейропатії, порушення зору, депресія 1/2 ступеня, лейкопенія, підвищення аспартатамінотрансферази, артеріальна гіпертензія, втомлюваність, лімфопенія, анемія, діарея, нудота, головний біль, скелетно-м’язовий біль, шкірна токсичність, астенія та шлунково-кишкові симптоми. При хронічному гепатиті B (48 тижнів лікування, 24 тижні спостереження) небажані явища виникали у 88 % пацієнтів, які отримували Pegasys, проти 53 % на ламівудині, серйозні — у 6 % проти 4 %, і 5 % припинили прийом Pegasys через небажані явища або лабораторні відхилення.

Дуже часті (≥1/10): анорексія; депресія, тривожність, безсоння; головний біль, запаморочення, порушення концентрації уваги; задишка, кашель; діарея, нудота, біль у животі; алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; міалгія, артралгія; гарячка, озноб, біль, астенія, втомлюваність, реакція у місці ін’єкції, дратівливість. У пацієнтів із хронічним гепатитом B на монотерапії депресія, безсоння, запаморочення, діарея, нудота, біль у животі, озноб, біль, реакція у місці ін’єкції та дратівливість були частими, а не дуже частими.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції (бронхіт, інфекція верхніх дихальних шляхів, кандидоз ротової порожнини, простий герпес, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції); тромбоцитопенія, анемія, лімфаденопатія; гіпотиреоз, гіпертиреоз; агресія, зміна настрою, емоційні розлади, нервозність, зниження лібідо; непритомність, мігрень, порушення пам’яті, слабкість, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смаку, кошмарні сновидіння, сонливість; нечіткий зір, біль в оці, запалення ока, сухість очей; вертиго, біль у вусі; тахікардія, периферичні набряки, серцебиття; почервоніння обличчя; задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, закладеність пазух і носа, риніт, біль у горлі; блювання, диспепсія, дисфагія, виразки в ротовій порожнині, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, сухість у роті; псоріаз, кропив’янка, екзема, висип, підвищене потовиділення, захворювання шкіри, реакція фотосенсибілізації, нічна пітливість; біль у спині, артрит, м’язова слабкість, біль у кістках, біль у шиї, скелетно-м’язовий біль, судоми м’язів; імпотенція; біль у грудній клітці, грипоподібне захворювання, нездужання, млявість, припливи жару, спрага; зменшення маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): пневмонія, інфекція шкіри; новоутворення печінки; саркоїдоз, тиреоїдит; цукровий діабет; зневоднення; суїцидальні думки, галюцинації; периферична нейропатія; крововилив у сітківку; втрата слуху; артеріальна гіпертензія; свистячі хрипи; шлунково-кишкова кровотеча; порушення функції печінки.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): ендокардит, зовнішній отит; панцитопенія; анафілаксія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит; діабетичний кетоацидоз; суїцид, психотичний розлад; кома, судоми, параліч лицьового нерва; оптична нейропатія, набряк диска зорового нерва, судинні порушення сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит, суправентрикулярна тахікардія; крововилив у мозок, васкуліт; інтерстиціальний пневмоніт (включно з летальним наслідком), тромбоемболія легеневої артерії; пептична виразка, панкреатит; печінкова недостатність, холангіт, жирова дистрофія печінки; міозит; ниркова недостатність; передозування речовин.

Дуже рідкісні (<1/10 000): апластична анемія; ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура; втрата зору; синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.

Частота невідома: сепсис; парціальна червоноклітинна аплазія; відторгнення трансплантата печінки та нирки, хвороба Фогта — Коянагі — Харади; манія, біполярні розлади, думки про вбивство; церебральна ішемія; серозне відшарування сітківки, неврит зорового нерва; периферична ішемія; легенева артеріальна гіпертензія; ішемічний коліт, пігментація язика; рабдоміоліз.

Окремі реакції:

• Лабораторні показники: підвищення АЛТ і білірубіну, порушення електролітного балансу (низькі рівні калію, кальцію та фосфату), гіперглікемія, гіпоглікемія та підвищення рівня тригліцеридів. Показники крові знижуються (лейкопенія, нейтропенія, лімфопенія, тромбоцитопенія, гемоглобін); це, як правило, покращується при зміні дози та повертається до рівня до лікування протягом 4–8 тижнів після припинення. При застосуванні 180 мкг плюс рибавірин 1 000/1 200 мг протягом 48 тижнів помірна нейтропенія (0,5–0,749 ×10⁹/л) розвивалася у 24 % пацієнтів, а тяжка нейтропенія (нижче 0,5 ×10⁹/л) — у 5 %.
• Легенева артеріальна гіпертензія: повідомлялося при застосуванні препаратів інтерферону альфа, особливо у пацієнтів із факторами ризику (портальна гіпертензія, ВІЛ-інфекція, цироз), як правило, через кілька місяців після початку.
• Антитіла та щитоподібна залоза: нейтралізуючі антитіла до інтерферону утворювалися у 1–5 % пацієнтів (частіше при гепатиті B) без зв’язку з відсутністю відповіді. Лабораторні відхилення з боку щитоподібної залози, що потребували втручання, відзначалися у 4,9 % пацієнтів, які отримували Pegasys з рибавірином.
• Коінфекція ВІЛ–ВГС: профіль був подібним до такого при моноінфекції ВГС. Кількість CD4+ знижувалася протягом перших 4 тижнів без зниження відсотка CD4+, оборотно при зменшенні дози або припиненні, а контроль віремії ВІЛ суттєво не змінювався.
• Діти та підлітки: у дослідженнях гепатиту B (111 пацієнтів віком від 3 до 17 років) і гепатиту C (114 пацієнтів віком від 5 до 17 років) профіль безпеки був подібним до такого в дорослих. У дослідженні гепатиту C грипоподібне захворювання (91 %), головний біль (64 %), шлунково-кишкові порушення (56 %) та реакція у місці ін’єкції (45 %) найчастіше траплялися при застосуванні Pegasys з рибавірином. Після 48 тижнів комбінованої терапії у 43 % відзначалося зниження маси тіла на 15 перцентилів або більше, а у 25 % — зросту; через два роки після лікування 16 % та 11 % відповідно залишалися настільки ж нижче своїх вихідних кривих. У SmPC зазначено, що даних недостатньо, щоб зробити висновок, що пригнічення росту завжди оборотне.

Дослідження взаємодій проводилися лише в дорослих. Розділ SmPC про взаємодії охоплює інші лікарські засоби, що застосовуються одночасно з Pegasys, зокрема при коінфекції ВІЛ–ВГС; його слід прочитати перед комбінуванням видів лікування.

• Теофілін: Pegasys інгібує CYP1A2. Після 180 мкг щотижня протягом 4 тижнів AUC теофіліну зросла на 25 %. Контролюють рівень теофіліну в сироватці та коригують його дозу; ефект, імовірно, найбільш виражений через понад 4 тижні. Те саме дослідження не показало впливу на активність CYP3A4, 2C9, 2C19 або 2D6.
• Метадон: у 24 пацієнтів із ВГС, які отримували підтримувальну терапію метадоном (медіана 95 мг, діапазон 30–150 мг), 180 мкг щотижня протягом 4 тижнів підвищували середні рівні метадону на 10–15 %. Клінічне значення невідоме, але за пацієнтами слід спостерігати щодо ознак і симптомів токсичності метадону, а в пацієнтів, які отримують високі дози, слід враховувати ризик подовження інтервалу QTc.
• Азатіоприн: рибавірин може впливати на метаболізм азатіоприну та спричиняти накопичення метаболіту, пов’язаного з мієлотоксичністю. Слід уникати застосування пегінтерферону альфа-2a з рибавірином та азатіоприном; панцитопенія та пригнічення кісткового мозку відзначалися через 3–7 тижнів після початку цієї комбінації та минали протягом 4–6 тижнів після відміни.
• Телбівудин: комбінація протипоказана.
• Лікування ВІЛ: рибавірин із зидовудином не рекомендується через підвищений ризик анемії. При застосуванні ставудину з інтерфероном, з рибавірином або без нього, панкреатит та/або лактоацидоз розвивалися у 3 % (12 з 398) пацієнтів. У пацієнтів, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію, ризик лактоацидозу може бути вищим, а в пацієнтів із коінфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують таку терапію, зокрема диданозин, ризик печінкової декомпенсації може бути вищим при комбінуванні рибавірину з інтерферонами.
• Інші мієлосупресивні засоби: застосовуйте Pegasys з обережністю.
• Їжа: DrugBank радить пити багато рідини під час лікування.

Лікування має розпочинати лише лікар, який має досвід лікування справжньої поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії або гепатиту B чи C (у SmPC флакона 180 мкг зазначений лише гепатит B чи C). Слід також ознайомитися з SmPC лікарських засобів, що застосовуються в комбінації, таких як рибавірин. Монотерапію при гепатиті C слід розглядати лише тоді, коли інші лікарські засоби протипоказані.

Спосіб введення та самостійна ін’єкція

• Pegasys уводять підшкірно в живіт або стегно. У дослідженнях експозиція була нижчою при введенні в руку.
• Pegasys розрахований на введення самим пацієнтом або особою, що здійснює догляд. Кожен шприц (або флакон) призначений для однієї людини й для одноразового застосування.
• Для осіб, які не є медичними працівниками та роблять ін’єкцію, рекомендується відповідне навчання. Пацієнт має ретельно дотримуватися Інструкції для користувача, вкладеної в упаковку.
• Для форми у флаконі для приготування дози потрібні стерильні голка та шприц. Шприц 90 мкг має позначки для доз 90, 65, 45, 30, 20 і 10 мкг, а шприц 135 мкг — для 135, 90 і 45 мкг.

Справжня поліцитемія та есенціальна тромбоцитемія (дорослі)

• Дозу добирають індивідуально. Рекомендована початкова доза становить 45 мкг раз на тиждень підшкірно, з підвищенням на 45 мкг щомісяця до стабілізації показників крові. Дозу можна коригувати та/або подовжувати інтервал відповідно до стану пацієнта.
• Стабілізація при справжній поліцитемії означає гематокрит нижче 45 % без флеботомії, тромбоцити 400 ×10⁹/л або менше та лейкоцити нижче 10 ×10⁹/л. При есенціальній тромбоцитемії вона означає тромбоцити 400 ×10⁹/л або менше та лейкоцити нижче 10 ×10⁹/л.
• Максимальна рекомендована разова доза становить 180 мкг раз на тиждень.
• Якщо виникають небажані реакції, дозу знижують або лікування призупиняють до їх зникнення, а потім відновлюють у нижчій дозі, ніж та, що їх спричинила. Якщо гематокрит, тромбоцити або лейкоцити зростають, дозу та/або інтервал коригують індивідуально.

Хронічний гепатит B (дорослі)

• 180 мкг раз на тиждень протягом 48 тижнів як при HBeAg-позитивному, так і при HBeAg-негативному захворюванні.

Хронічний гепатит C (дорослі)

• 180 мкг раз на тиждень у комбінації з рибавірином для прийому внутрішньо або як монотерапія. Дозу рибавірину наведено в таблиці 1 SmPC; його приймають під час їжі.
• Тривалість лікування з рибавірином залежить від генотипу. Генотип 1 з визначуваною РНК ВГС на тижні 4: 48 тижнів. 24 тижні можна розглянути при генотипі 1 з низьким вихідним вірусним навантаженням (800 000 МО/мл або менше) або при генотипі 4, якщо РНК ВГС негативна на тижні 4 і залишається негативною на тижні 24, але це може нести вищий ризик рецидиву, ніж 48 тижнів. Скорочення лікування при генотипі 1 з високим вихідним вірусним навантаженням (понад 800 000 МО/мл) потребує ще більшої обережності. Генотип 2 або 3 з визначуваною РНК ВГС на тижні 4: 24 тижні. 16 тижнів можна розглянути в окремих пацієнтів із генотипом 2 або 3 та низьким вихідним вірусним навантаженням, у яких до тижня 4 ВГС не визначається і залишається невизначуваним на тижні 16.
• Дози для інших груп пацієнтів, для зниження дози при зміні лабораторних показників та для дітей і підлітків наведено в розділі 4.2 SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: не потрібна при легкій або помірній недостатності. У дорослих із тяжкою нирковою недостатністю або термінальною стадією ниркової недостатності рекомендовано 135 мкг раз на тиждень; за пацієнтами спостерігають, а дозу додатково знижують у разі виникнення небажаних реакцій.
• Печінкова недостатність: Pegasys продемонстрував ефективність і безпеку при компенсованому цирозі (Чайлд — П’ю A), а легке порушення функції печінки не потребує корекції. Його не вивчали при декомпенсованому цирозі (Чайлд — П’ю B або C чи варикозно розширені вени стравоходу, що кровоточать), при якому він протипоказаний.
• Діти та підлітки: протипоказаний новонародженим і малим дітям до 3 років через бензиловий спирт. Згідно з SmPC флакона 180 мкг, досвід обмежений при гепатиті C у віці 3–5 років і в дітей, які раніше не отримували адекватного лікування, а даних про дітей із коінфекцією ВІЛ або з нирковою недостатністю немає. Дозування в дітей наведено в SmPC.

Психіатричні ефекти та ефекти з боку центральної нервової системи

• У деяких пацієнтів під час терапії Pegasys і навіть після її припинення, головним чином протягом 6-місячного періоду спостереження, відзначалися тяжкі ефекти з боку центральної нервової системи, зокрема депресія, суїцидальні думки та спроби суїциду.
• При застосуванні інтерферонів альфа спостерігалися й інші ефекти: агресивна поведінка (іноді спрямована проти інших, наприклад думки про вбивство), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та зміна психічного стану.
• За всіма пацієнтами слід уважно спостерігати щодо будь-яких ознак або симптомів психіатричних розладів. Якщо вони з’являються, лікар, що призначає лікування, має враховувати їх потенційну серйозність і розглянути адекватне лікування. Якщо психіатричні симптоми зберігаються або посилюються чи виявляються суїцидальні думки, рекомендується припинити прийом Pegasys і спостерігати за пацієнтом, за потреби з психіатричним втручанням.
• Наявні або перенесені тяжкі психіатричні стани: якщо лікування визнано необхідним, його слід розпочинати лише після належної індивідуалізованої діагностики та ведення психіатричного стану. Застосування в дітей і підлітків із наявним або перенесеним тяжким психіатричним станом протипоказане.
• Вживання психоактивних речовин: у пацієнтів, інфікованих ВГС, які також мають розлад, пов’язаний із вживанням психоактивних речовин (алкоголь, канабіс та інші), вищий ризик розвитку психіатричних розладів або погіршення наявних при лікуванні інтерфероном альфа. Якщо лікування визнано необхідним, до його початку слід ретельно оцінити та скоригувати психіатричні супутні захворювання та можливість вживання інших речовин, а також розглянути міждисциплінарний підхід із залученням фахівця з психічного здоров’я або нарколога. За пацієнтами уважно спостерігають під час терапії та навіть після припинення, з раннім втручанням, якщо психіатричні розлади або вживання психоактивних речовин відновлюються чи розвиваються.

Ріст і розвиток у дітей та підлітків

Під час лікування Pegasys протягом до 48 тижнів з рибавірином або без нього в пацієнтів віком від 3 до 17 років втрата маси тіла та пригнічення росту були частими, а їх оборотність невизначена. Очікувану користь зважують у кожному випадку індивідуально стосовно цих даних, а також захворювання дитини (наприклад, ознаки прогресування фіброзу), супутніх захворювань, таких як коінфекція ВІЛ, і предикторів відповіді (генотип ВГВ та АЛТ при гепатиті B; генотип ВГС та РНК ВГС при гепатиті C). За можливості дитину слід лікувати після пубертатного стрибка росту. Даних про довгострокові наслідки для статевого дозрівання немає.

Лабораторні дослідження та показники крові

• Усім пацієнтам перед лікуванням рекомендуються стандартні гематологічні та біохімічні дослідження. Рекомендовані вихідні значення: тромбоцити щонайменше 90 000/мм³, нейтрофіли щонайменше 1 500/мм³ та адекватно контрольована функція щитоподібної залози (ТТГ і Т4).
• Гематологічні дослідження повторюють через 2 і 4 тижні, а біохімічні — через 4 тижні, потім періодично, включно з глюкозою.
• Кількість лейкоцитів і нейтрофілів зазвичай знижується протягом перших 2 тижнів, знижується й кількість тромбоцитів; обидва показники відновлюються після зменшення дози або припинення. Анемія (гемоглобін нижче 10 г/дл) розвивалася у до 15 % пацієнтів із гепатитом C, які отримували комбінацію з рибавірином, частіше в жінок.
• Обережність при застосуванні інших потенційно мієлосупресивних засобів. Повторне лікування пацієнтів, які припинили попередню терапію через гематологічні реакції, не вивчалося належним чином.

Ендокринні, серцево-судинні ефекти та ефекти з боку печінки

• Щитоподібна залоза та глюкоза: при застосуванні інтерферонів альфа повідомлялося про порушення з боку щитоподібної залози або погіршення раніше наявних розладів. ТТГ і Т4 перевіряють перед лікуванням; його можна розпочати або продовжити, якщо ТТГ вдається підтримувати в нормі за допомогою лікарських засобів. Спостерігалися гіпоглікемія, гіперглікемія та цукровий діабет; пацієнтам, стан яких не вдається контролювати, не слід розпочинати лікування або слід його припинити.
• Серцево-судинна система: артеріальну гіпертензію, суправентрикулярні аритмії, застійну серцеву недостатність, біль у грудній клітці та інфаркт міокарда пов’язували з інтерферонами альфа. Перед лікуванням у пацієнтів із порушеннями з боку серця рекомендується ЕКГ, а терапію призупиняють або припиняють у разі погіршення стану серцево-судинної системи.
• Функція печінки: Pegasys скасовують у пацієнтів, у яких розвивається печінкова декомпенсація. АЛТ може підвищуватися вище вихідного рівня, тому при тривалій терапії регулярно перевіряють ферменти та функцію печінки, а лікування припиняють, якщо підвищення прогресуюче та клінічно значуще, незважаючи на зменшення дози, або супроводжується підвищенням прямого білірубіну. При хронічному гепатиті B загострення АЛТ під час лікування не є рідкістю; рекомендується частіший контроль печінки.

Імунні порушення, очі, легені, шкіра та інші застереження

• Гіперчутливість: серйозні гострі реакції (кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоконстрикція, анафілаксія) трапляються рідко; лікування припиняють і негайно проводять медикаментозну терапію. Минущі висипання не потребують перерви.
• Аутоімунне захворювання: повідомлялося про аутоантитіла та аутоімунні розлади, а в схильних пацієнтів ризик може бути вищим. У пацієнтів із гепатитом C повідомлялося про синдром Фогта — Коянагі — Харади; у разі підозри противірусне лікування скасовують і обговорюють призначення кортикостероїдів.
• Гарячка та інфекції: гарячка може бути частиною грипоподібного синдрому, але необхідно виключити інші причини, зокрема серйозні інфекції та нейтропенію. Повідомлялося про серйозні бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції й сепсис.
• Очі: про ретинопатію (крововиливи в сітківку, «ватні» вогнища, набряк диска зорового нерва, оптична нейропатія, оклюзія артерії або вени сітківки) з можливою втратою зору повідомлялося рідко. Усім пацієнтам слід провести вихідне обстеження очей, а пацієнтам із раніше наявними порушеннями з боку очей — періодичні обстеження; лікування припиняють у разі нових або погіршення наявних порушень з боку очей.
• Легені: повідомлялося про задишку, інфільтрати, пневмонію та пневмоніт; лікування припиняють у разі стійких або необґрунтованих інфільтратів чи порушення функції легень.
• Шкіра та саркоїдоз: інтерферони альфа можуть погіршувати або провокувати псоріаз і саркоїдоз; обережність при псоріазі.
• Трансплантація: безпеку й ефективність з рибавірином не встановлено в реципієнтів трансплантата печінки чи інших органів; повідомлялося про відторгнення трансплантата печінки та нирки.
• Зуби: при застосуванні Pegasys з рибавірином повідомлялося про захворювання зубів і пародонта та ушкодження через сухість у роті; пацієнтам слід чистити зуби двічі на день, регулярно проходити стоматологічний огляд і полоскати рот після блювання.
• Простежуваність: назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко реєструвати.

Коінфекція ВІЛ–ВГС

SmPC антиретровірусних препаратів, що застосовуються одночасно, слід прочитати щодо токсичності, що перекривається. Слід дотримуватися обережності при додаванні Pegasys і рибавірину до антиретровірусної терапії через лактоацидоз, а при прогресуючому цирозі — через печінкову декомпенсацію; за пацієнтами уважно спостерігають, а Pegasys негайно скасовують у разі печінкової декомпенсації. Дані про ефективність і безпеку обмежені при кількості CD4 нижче 200 клітин/мкл.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: даних у людини мало або немає. Дослідження на тваринах з інтерфероном альфа-2a показали репродуктивну токсичність. Pegasys застосовують під час вагітності лише в тому разі, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає пегінтерферон альфа-2a в молоко; грудне вигодовування слід припинити до початку лікування.
• Фертильність: даних у жінок немає. У самок мавп спостерігалося подовження менструального циклу.
• З рибавірином: рибавірин має тератогенну та/або ембріоцидну дію в усіх протестованих видів тварин і протипоказаний під час вагітності. Необхідна крайня обережність, щоб уникнути вагітності в пацієнток або партнерок пацієнтів-чоловіків. Пацієнтки з репродуктивним потенціалом мають використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 4 місяців після нього; пацієнти-чоловіки або їхні партнерки — протягом 7 місяців після нього.

Допоміжні речовини

Pegasys містить бензиловий спирт, який може спричиняти алергічні реакції. Внутрішньовенне введення бензилового спирту пов’язували з серйозними небажаними явищами та смертю у новонароджених («гаспінг-синдром»); препарат не можна вводити недоношеним дітям або новонародженим, і він може спричиняти токсичні та анафілактоїдні реакції у немовлят і дітей до 3 років. Великі об’єми слід застосовувати з обережністю, особливо при порушенні функції печінки або нирок, через накопичення й токсичність (метаболічний ацидоз). Він також містить полісорбат 80, який може спричиняти алергічні реакції, та менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу.

Вплив на керування транспортними засобами

Pegasys має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам, у яких розвиваються запаморочення, сплутаність свідомості, сонливість або втомлюваність, слід утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

Зберігати Pegasys у холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Попередньо наповнений шприц або флакон зберігати у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Оскільки препарат має залишатися охолодженим, Pegasys перевозять і зберігають у безперервному холодовому ланцюзі (2–8 °C, ніколи не заморожуючи), доки він не надійде до пацієнта або до клініки, що проводить лікування. Попередньо наповнений шприц містить 0,5 мл розчину в силіконізованому склі типу I з голкою.

• Попередньо наповнений шприц, 90 мкг: 3 роки.
• Попередньо наповнений шприц, 135 мкг: 4 роки.
• Попередньо наповнений шприц, 180 мкг: 4 роки.
• Флакон, 180 мкг: 4 роки.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B до реєстраційного посвідчення). Лікування має розпочинати лікар, який має досвід лікування цього захворювання. Оскільки Pegasys розрахований на ін’єкції самим пацієнтом або особою, що здійснює догляд, після навчання, він постачається пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом, з доставкою в холодовому ланцюзі за температури 2–8 °C.