Peginterferon alfa-2a

Peginterferon alfa-2a is recombinant interferon alfa-2a, geproduceerd in Escherichia coli, covalent geconjugeerd met bis-[monomethoxy-polyethyleenglycol] in een verhouding van één mol polymeer per mol eiwit. De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 60.000, waarvan het eiwit ongeveer 20.000 uitmaakt. Het heeft de antivirale en antiproliferatieve activiteit in vitro die kenmerkend is voor interferon alfa-2a. De sterkte heeft alleen betrekking op het interferon alfa-2a-deel, en de potentie ervan mag niet worden vergeleken met die van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse.

Werkingsmechanisme

• Receptorsignalering: peginterferon alfa-2a bindt aan humane type I-interferonreceptoren en activeert deze; de receptoren dimeriseren en activeren de JAK/STAT-signaalroute. Hierdoor neemt de expressie toe van veel genen die betrokken zijn bij de aangeboren antivirale respons.
• Antivirale en antiproliferatieve activiteit: pegylering heft de in-vitroactiviteiten van interferon alfa-2a niet op, maar vertraagt de klaring sterk (zie Farmacokinetiek).
• Hepatitis C-virus: bij responderende patiënten die 180 microgram kregen, daalt het HCV-RNA in twee fasen. De eerste begint 24 tot 36 uur na de eerste dosis; de tweede gaat gedurende de volgende 4 tot 16 weken door bij patiënten die een aanhoudende respons bereiken. Ribavirine had geen significant effect op de initiële viruskinetiek gedurende de eerste 4 tot 6 weken.
• Polycythaemia vera en essentiële trombocytemie: de werkzaamheidsgegevens zijn voornamelijk bibliografisch, afkomstig van twee prospectieve, door onderzoekers geïnitieerde, open-label studies (MPD-RC 112 en MPD-RC 111). MPD-RC 112 vergeleek hydroxycarbamide met peginterferon alfa-2a bij therapienaïeve hoogrisicopatiënten met essentiële trombocytemie (81 patiënten) of polycythaemia vera (87 patiënten).

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een eenmalige subcutane injectie van 180 microgram zijn de serumconcentraties binnen 3 tot 6 uur meetbaar, wordt ongeveer 80% van de piek binnen 24 uur bereikt en treden de piekconcentraties 72 tot 96 uur na de dosis op. De absolute biologische beschikbaarheid is 84%, vergelijkbaar met die van interferon alfa-2a. De blootstelling was lager wanneer de injectie in de arm werd gegeven.
• Distributie: wordt hoofdzakelijk aangetroffen in de bloedbaan en de extracellulaire vloeistof, met een distributievolume bij steady-state van 6 tot 14 liter na intraveneuze toediening. Bij ratten wordt het gedistribueerd naar lever, nier en beenmerg.
• Metabolisme: niet volledig gekarakteriseerd; studies bij ratten wijzen erop dat de nier een belangrijke uitscheidingsroute is voor radioactief gemerkt materiaal.
• Eliminatie: de systemische klaring is ongeveer 100 maal lager dan die van natief interferon alfa-2a. De terminale halfwaardetijd na intraveneuze toediening bij gezonde proefpersonen is ongeveer 60 tot 80 uur, tegenover 3 tot 4 uur voor standaardinterferon; na subcutane toediening bij patiënten is het gemiddelde ongeveer 160 uur (bereik 84 tot 353), wat gedeeltelijk een aanhoudende absorptie kan weerspiegelen.
• Lineariteit en accumulatie: de blootstelling neemt evenredig met de dosis toe bij eenmaal per week toedienen. Bij chronische hepatitis B of C accumuleren de serumconcentraties 2 tot 3 maal na 6 tot 8 weken wekelijkse toediening en accumuleren daarna niet verder; de piek-dalverhouding na 48 weken is ongeveer 1,5 tot 2 en de concentraties blijven gedurende de hele week (168 uur) behouden.
• Speciale populaties: bij volwassenen met ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte wordt een lagere dosis gebruikt (zie Toediening en dosering).

Pegasys is geïndiceerd voor de volgende toepassingen. Polycythaemia vera en essentiële trombocytemie worden vermeld in de SmPC voor de voorgevulde spuiten; de SmPC voor de injectieflacon van 180 microgram vermeldt alleen chronische hepatitis B en C.

• Polycythaemia vera: als monotherapie bij volwassenen.
• Essentiële trombocytemie: als monotherapie bij volwassenen.
• Chronische hepatitis B, volwassenen: HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en aanwijzingen voor virusreplicatie, verhoogd alanineaminotransferase (ALT) en histologisch geverifieerde leverontsteking en/of fibrose.
• Chronische hepatitis B, kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder: HBeAg-positieve CHB bij niet-cirrotische kinderen en adolescenten met aanwijzingen voor virusreplicatie en aanhoudend verhoogd serum-ALT. De SmPC verwijst naar de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1 voor de beslissing om de behandeling bij pediatrische patiënten te starten.
• Chronische hepatitis C, volwassenen: in combinatie met andere geneesmiddelen, voor chronische hepatitis C (CHC) bij patiënten met gecompenseerde leverziekte. De genotypespecifieke activiteit wordt beschreven in de rubrieken 4.2 en 5.1 van de SmPC.
• Chronische hepatitis C, kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder: in combinatie met ribavirine, voor therapienaïeve kinderen en adolescenten die positief zijn voor serum-HCV-RNA. Bij de beslissing om de behandeling in de kindertijd te starten moet rekening worden gehouden met de groeiremming die door de combinatietherapie wordt veroorzaakt; de reversibiliteit ervan is onzeker en de beslissing wordt per geval genomen.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor alfa-interferonen of voor één van de hulpstoffen.
• Voorgeschiedenis van of aanwezigheid van auto-immuunziekten (de SmPC voor de injectieflacon van 180 microgram noemt in plaats daarvan auto-immuunhepatitis).
• Reeds bestaande schildklierziekte, tenzij deze met conventionele behandeling kan worden gecontroleerd (SmPC van de voorgevulde spuit).
• Ernstige leverfunctiestoornis of gedecompenseerde levercirrose.
• Een voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, inclusief onstabiele of ongecontroleerde hartziekte in de voorgaande zes maanden.
• HIV-HCV-patiënten met cirrose en een Child-Pugh-score van 6 of meer, behalve als deze alleen te wijten is aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir.
• Combinatie met telbivudine.
• Pasgeborenen en jonge kinderen tot 3 jaar, vanwege de hulpstof benzylalcohol.
• Bij pediatrische patiënten, de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening, met name ernstige depressie, suïcidale gedachten of een suïcidepoging.

De SmPC vat de reacties samen die zijn gezien bij monotherapie bij chronische hepatitis B of C en met ribavirine bij chronische hepatitis C, samen met meldingen na het in de handel brengen. Bij polycythaemia vera en essentiële trombocytemie lieten studies en retrospectieve analyses geen bijwerkingen zien die verder gingen dan die van de hepatitisstudies. De meest voorkomende daar waren griepachtige symptomen, reacties op de injectieplaats, perifere sensorische neuropathieën, visusstoornissen, depressie graad 1/2, leukopenie, verhoogd aspartaataminotransferase, hypertensie, vermoeidheid, lymfopenie, anemie, diarree, misselijkheid, hoofdpijn, skeletspierpijn, huidtoxiciteit, asthenie en gastro-intestinale symptomen. Bij chronische hepatitis B (48 weken behandeling, 24 weken follow-up) traden bijwerkingen op bij 88% van de Pegasys-patiënten tegenover 53% bij lamivudine, ernstige bij 6% tegenover 4%, en 5% stopte met Pegasys vanwege bijwerkingen of laboratoriumafwijkingen.

Zeer vaak (≥1/10): anorexia; depressie, angst, slapeloosheid; hoofdpijn, duizeligheid, verminderde concentratie; dyspneu, hoesten; diarree, misselijkheid, buikpijn; alopecia, dermatitis, jeuk, droge huid; myalgie, artralgie; pyrexie, rillingen, pijn, asthenie, vermoeidheid, reactie op de injectieplaats, prikkelbaarheid. Bij patiënten met chronische hepatitis B op monotherapie waren depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reactie op de injectieplaats en prikkelbaarheid vaak in plaats van zeer vaak.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties (bronchitis, infectie van de bovenste luchtwegen, orale candidiasis, herpes simplex, schimmel-, virale en bacteriële infecties); trombocytopenie, anemie, lymfadenopathie; hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie; agressie, stemmingsverandering, emotionele stoornissen, nervositeit, verminderd libido; syncope, migraine, geheugenstoornis, zwakte, hypo-esthesie, hyperesthesie, paresthesie, tremor, smaakstoornis, nachtmerries, somnolentie; wazig zien, oogpijn, oogontsteking, droog oog; vertigo, oorpijn; tachycardie, perifeer oedeem, hartkloppingen; blozen; inspanningsdyspneu, epistaxis, nasofaryngitis, verstopte bijholten en neus, rinitis, keelpijn; braken, dyspepsie, dysfagie, mondulceratie, tandvleesbloeding, glossitis, stomatitis, flatulentie, droge mond; psoriasis, urticaria, eczeem, huiduitslag, toegenomen transpiratie, huidaandoening, fotosensitiviteitsreactie, nachtelijk zweten; rugpijn, artritis, spierzwakte, botpijn, nekpijn, skeletspierpijn, spierkrampen; impotentie; pijn op de borst, griepachtige ziekte, malaise, lethargie, opvliegers, dorst; gewichtsafname.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pneumonie, huidinfectie; levertumor; sarcoïdose, thyroïditis; diabetes; dehydratie; suïcidale gedachten, hallucinaties; perifere neuropathie; retinabloeding; gehoorverlies; hypertensie; piepende ademhaling; gastro-intestinale bloeding; leverfunctiestoornis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): endocarditis, otitis externa; pancytopenie; anafylaxie, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis; diabetische ketoacidose; suïcide, psychotische stoornis; coma, convulsies, aangezichtsverlamming; optische neuropathie, papiloedeem, retinale vaataandoening, retinopathie, corneaulcus; myocardinfarct, congestief hartfalen, cardiomyopathie, angina pectoris, aritmie, atriumfibrilleren, pericarditis, supraventriculaire tachycardie; hersenbloeding, vasculitis; interstitiële pneumonitis (inclusief met fatale afloop), longembolie; peptisch ulcus, pancreatitis; leverfalen, cholangitis, leververvetting; myositis; nierinsufficiëntie; overdosering van stoffen.

Zeer zelden (<1/10.000): aplastische anemie; idiopathische of trombotische trombocytopenische purpura; verlies van gezichtsvermogen; syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, angio-oedeem, erythema multiforme.

Niet bekend: sepsis; pure rode-cel-aplasie; afstoting van lever- en niertransplantaat, ziekte van Vogt-Koyanagi-Harada; manie, bipolaire stoornissen, moordgedachten; cerebrale ischemie; sereuze netvliesloslating, optische neuritis; perifere ischemie; pulmonale arteriële hypertensie; ischemische colitis, pigmentatie van de tong; rabdomyolyse.

Geselecteerde reacties:

• Laboratoriumwaarden: verhoogd ALT en bilirubine, elektrolytenstoornis (laag kalium, calcium en fosfaat), hyperglykemie, hypoglykemie en verhoogde triglyceriden. De bloedwaarden dalen (leukopenie, neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie, hemoglobine); dit verbetert over het algemeen met dosisaanpassing en keert binnen 4–8 weken na het stoppen terug naar de waarden van vóór de behandeling. Met 180 microgram plus ribavirine 1.000/1.200 mg gedurende 48 weken trad matige neutropenie (0,5 tot 0,749 ×10⁹/l) op bij 24% van de patiënten en ernstige neutropenie (onder 0,5 ×10⁹/l) bij 5%.
• Pulmonale arteriële hypertensie: gemeld bij interferon alfa-producten, met name bij patiënten met risicofactoren (portale hypertensie, hiv-infectie, cirrose), meestal enkele maanden na de start.
• Antilichamen en schildklier: neutraliserende anti-interferonantilichamen ontwikkelden zich bij 1–5% van de patiënten (vaker bij hepatitis B) zonder verband met uitblijvende respons. Schildklierlaboratoriumafwijkingen die ingrijpen vereisten, traden op bij 4,9% van de patiënten die Pegasys met ribavirine kregen.
• HIV-HCV-co-infectie: het profiel was vergelijkbaar met dat bij HCV-monoinfectie. Het aantal CD4+-cellen daalde tijdens de eerste 4 weken zonder daling van het CD4+-percentage, reversibel bij dosisverlaging of stoppen, en de beheersing van de hiv-viremie werd niet merkbaar beïnvloed.
• Kinderen en adolescenten: in studies naar hepatitis B (111 patiënten van 3 tot 17 jaar) en hepatitis C (114 patiënten van 5 tot 17 jaar) was het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat bij volwassenen. In de hepatitis C-studie waren griepachtige ziekte (91%), hoofdpijn (64%), gastro-intestinale aandoening (56%) en reactie op de injectieplaats (45%) het meest voorkomend met Pegasys plus ribavirine. Na 48 weken combinatietherapie had 43% een daling van 15 percentielen of meer in gewicht en 25% in lengte; twee jaar na de behandeling bleef respectievelijk 16% en 11% zo ver onder hun uitgangscurven. De SmPC stelt dat de gegevens onvoldoende zijn om te concluderen dat groeiremming altijd reversibel is.

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. De rubriek over interacties in de SmPC behandelt verdere geneesmiddelen die naast Pegasys worden gebruikt, ook bij HIV-HCV-co-infectie; deze moet worden gelezen voordat behandelingen worden gecombineerd.

• Theofylline: Pegasys remt CYP1A2. Na wekelijks 180 microgram gedurende 4 weken nam de AUC van theofylline met 25% toe. Het serumtheofylline wordt gecontroleerd en de dosis aangepast; het effect is waarschijnlijk het grootst na meer dan 4 weken. Dezelfde studie liet geen effect zien op de activiteit van CYP3A4, 2C9, 2C19 of 2D6.
• Methadon: bij 24 HCV-patiënten op methadononderhoudsbehandeling (mediaan 95 mg, bereik 30 tot 150 mg) verhoogde wekelijks 180 microgram gedurende 4 weken de gemiddelde methadonspiegels met 10–15%. De klinische betekenis is onbekend, maar patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van methadontoxiciteit en bij patiënten op hoge doses moet het risico van QTc-verlenging worden overwogen.
• Azathioprine: ribavirine kan het metabolisme van azathioprine verstoren en accumulatie veroorzaken van een metaboliet die met myelotoxiciteit wordt geassocieerd. Peginterferon alfa-2a met ribavirine en azathioprine moet worden vermeden; pancytopenie en beenmergsuppressie zijn gemeld 3 tot 7 weken na de start van deze combinatie en keerden binnen 4 tot 6 weken na stopzetting terug.
• Telbivudine: de combinatie is gecontra-indiceerd.
• HIV-behandelingen: ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op anemie. Bij stavudine plus interferon, met of zonder ribavirine, traden pancreatitis en/of lactaatacidose op bij 3% (12 van 398) van de patiënten. Patiënten op zeer actieve antiretrovirale therapie hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose, en gecoïnfecteerde patiënten met gevorderde cirrose op zulke therapie, inclusief didanosine, hebben mogelijk een hoger risico op leverdecompensatie wanneer ribavirine met interferonen wordt gecombineerd.
• Andere myelosuppressieve middelen: gebruik Pegasys met voorzichtigheid.
• Voeding: DrugBank adviseert tijdens de behandeling veel vocht te drinken.

De behandeling mag alleen worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van polycythaemia vera, essentiële trombocytemie of hepatitis B of C (de SmPC voor de injectieflacon van 180 microgram verwijst alleen naar hepatitis B of C). De SmPC’s van geneesmiddelen die in combinatie worden gebruikt, zoals ribavirine, moeten ook worden geraadpleegd. Monotherapie voor hepatitis C moet alleen worden overwogen wanneer andere geneesmiddelen gecontra-indiceerd zijn.

Wijze van toediening en zelfinjectie

• Pegasys wordt subcutaan in de buik of het dijbeen geïnjecteerd. In studies was de blootstelling lager wanneer het in de arm werd geïnjecteerd.
• Pegasys is ontworpen om te worden toegediend door de patiënt of een verzorger. Elke spuit (of injectieflacon) is voor één persoon en voor eenmalig gebruik.
• Voor niet-zorgverleners die de injectie geven, wordt passende training aanbevolen. De in de doos meegeleverde Gebruiksaanwijzing moet door de patiënt zorgvuldig worden gevolgd.
• Voor de presentatie in injectieflacon zijn een steriele naald en spuit nodig om de dosis te bereiden. De spuit van 90 microgram is gemarkeerd voor doses van 90, 65, 45, 30, 20 en 10 microgram, en de spuit van 135 microgram voor 135, 90 en 45 microgram.

Polycythaemia vera en essentiële trombocytemie (volwassenen)

• De dosis wordt individueel getitreerd. De aanbevolen startdosis is 45 microgram eenmaal per week subcutaan, elke maand verhoogd met 45 microgram totdat de bloedwaarden gestabiliseerd zijn. De dosis kan worden aangepast en/of het interval verlengd naargelang wat voor de patiënt geschikt is.
• Stabilisatie bij polycythaemia vera betekent hematocriet onder 45% zonder aderlating, trombocyten van 400 ×10⁹/l of minder en leukocyten onder 10 ×10⁹/l. Bij essentiële trombocytemie betekent het trombocyten van 400 ×10⁹/l of minder en leukocyten onder 10 ×10⁹/l.
• De maximaal aanbevolen enkelvoudige dosis is 180 microgram eenmaal per week.
• Als er bijwerkingen optreden, wordt de dosis verlaagd of de behandeling onderbroken totdat ze verdwijnen, en daarna opnieuw gestart met een lagere dosis dan die welke ze veroorzaakte. Als hematocriet, trombocyten of leukocyten stijgen, worden de dosis en/of het interval individueel aangepast.

Chronische hepatitis B (volwassenen)

• 180 microgram eenmaal per week gedurende 48 weken, zowel voor HBeAg-positieve als HBeAg-negatieve ziekte.

Chronische hepatitis C (volwassenen)

• 180 microgram eenmaal per week in combinatie met orale ribavirine, of als monotherapie. De ribavirinedosis staat in tabel 1 van de SmPC en wordt met voedsel ingenomen.
• De duur met ribavirine hangt af van het genotype. Genotype 1 met detecteerbaar HCV-RNA in week 4: 48 weken. 24 weken kan worden overwogen bij genotype 1 met lage uitgangsviruslast (800.000 IE/ml of minder) of bij genotype 4 als het HCV-RNA in week 4 negatief is en in week 24 negatief blijft, maar dit kan een hoger risico op terugval met zich meebrengen dan 48 weken. Verkorting van de behandeling bij genotype 1 met hoge uitgangsviruslast (boven 800.000 IE/ml) vereist nog meer voorzichtigheid. Genotype 2 of 3 met detecteerbaar HCV-RNA in week 4: 24 weken. 16 weken kan worden overwogen bij geselecteerde patiënten met genotype 2 of 3 en lage uitgangsviruslast die in week 4 HCV-negatief zijn en in week 16 negatief blijven.
• Doses voor andere patiëntengroepen, voor dosisverlaging bij veranderende laboratoriumwaarden en voor kinderen en adolescenten staan in rubriek 4.2 van de SmPC.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: niet nodig bij lichte of matige stoornis. Bij volwassenen met ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte wordt 135 microgram eenmaal per week aanbevolen; patiënten worden gecontroleerd en de dosis wordt verder verlaagd als er bijwerkingen optreden.
• Leverfunctiestoornis: Pegasys is werkzaam en veilig gebleken bij gecompenseerde cirrose (Child-Pugh A), en lichte leverfunctiestoornis vereist geen aanpassing. Het is niet geëvalueerd bij gedecompenseerde cirrose (Child-Pugh B of C, of bloedende oesofagusvarices), waarbij het gecontra-indiceerd is.
• Kinderen en adolescenten: gecontra-indiceerd bij pasgeborenen en jonge kinderen tot 3 jaar vanwege benzylalcohol. Volgens de SmPC voor de injectieflacon van 180 microgram is de ervaring beperkt bij hepatitis C op de leeftijd van 3 tot 5 jaar en bij kinderen die eerder niet adequaat zijn behandeld, en zijn er geen gegevens bij kinderen met hiv-co-infectie of nierfunctiestoornis. De pediatrische dosering staat in de SmPC.

Psychiatrische effecten en effecten op het centrale zenuwstelsel

• Ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, met name depressie, suïcidale gedachten en een suïcidepoging, zijn bij sommige patiënten gezien tijdens Pegasys-therapie en zelfs nadat deze was gestopt, voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden.
• Andere effecten zijn gezien met alfa-interferonen: agressief gedrag (soms gericht tegen anderen, zoals moordgedachten), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderde mentale toestand.
• Alle patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen. Als deze optreden, moet de voorschrijvende arts rekening houden met de mogelijke ernst ervan en een adequate behandeling overwegen. Als psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of als suïcidale gedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen Pegasys te stoppen en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals passend.
• Bestaande of eerdere ernstige psychiatrische aandoeningen: als behandeling noodzakelijk wordt geacht, mag deze pas worden gestart na passende geïndividualiseerde diagnostiek en behandeling van de psychiatrische aandoening. Gebruik bij kinderen en adolescenten met een bestaande of eerdere ernstige psychiatrische aandoening is gecontra-indiceerd.
• Middelengebruik: HCV-geïnfecteerde patiënten die ook een stoornis in het gebruik van middelen hebben (alcohol, cannabis en andere) hebben een hoger risico op het ontwikkelen van psychiatrische stoornissen, of op verergering van bestaande, wanneer zij met alfa-interferon worden behandeld. Als behandeling noodzakelijk wordt geacht, moeten psychiatrische comorbiditeiten en de kans op ander middelengebruik vóór de start zorgvuldig worden beoordeeld en behandeld, en moet een interdisciplinaire aanpak met een geestelijke gezondheidszorgverlener of verslavingsspecialist worden overwogen. Patiënten worden tijdens de therapie en zelfs na het stoppen nauwlettend gecontroleerd, met vroege interventie als psychiatrische stoornissen of middelengebruik terugkeren of zich ontwikkelen.

Groei en ontwikkeling bij kinderen en adolescenten

Tijdens maximaal 48 weken Pegasys met of zonder ribavirine bij patiënten van 3 tot 17 jaar waren gewichtsverlies en groeiremming vaak, en de reversibiliteit ervan is onzeker. Het verwachte voordeel wordt per geval afgewogen tegen deze bevindingen en tegen de ziekte van het kind (bijvoorbeeld aanwijzingen voor fibroseprogressie), comorbiditeiten zoals hiv-co-infectie en voorspellers van respons (HBV-genotype en ALT bij hepatitis B; HCV-genotype en HCV-RNA bij hepatitis C). Waar mogelijk moet het kind na de pubertaire groeispurt worden behandeld. Er zijn geen gegevens over langetermijneffecten op de seksuele rijping.

Laboratoriumonderzoek en bloedwaarden

• Standaard hematologisch en biochemisch onderzoek wordt bij alle patiënten vóór de behandeling aanbevolen. De voorgestelde uitgangswaarden zijn trombocyten van ten minste 90.000/mm³, neutrofielen van ten minste 1.500/mm³ en adequaat gecontroleerde schildklierfunctie (TSH en T4).
• Hematologisch onderzoek wordt na 2 en 4 weken herhaald en biochemisch onderzoek na 4 weken, daarna periodiek, inclusief glucose.
• Het aantal witte bloedcellen en neutrofielen daalt meestal binnen de eerste 2 weken, en het aantal trombocyten daalt; beide herstellen na dosisverlaging of stoppen. Anemie (hemoglobine onder 10 g/dl) trad op bij maximaal 15% van de hepatitis C-patiënten op de combinatie met ribavirine, vaker bij vrouwen.
• Voorzichtigheid met andere potentieel myelosuppressieve middelen. Herbehandeling van patiënten die eerdere therapie hebben gestopt vanwege hematologische reacties is niet voldoende onderzocht.

Endocriene effecten, cardiovasculaire effecten en effecten op de lever

• Schildklier en glucose: schildklierafwijkingen of verergering van reeds bestaande aandoeningen zijn gemeld met alfa-interferonen. TSH en T4 worden vóór de behandeling gecontroleerd; de behandeling mag starten of doorgaan als het TSH met geneesmiddelen normaal kan worden gehouden. Hypoglykemie, hyperglykemie en diabetes mellitus zijn waargenomen; patiënten bij wie de aandoening niet kan worden gecontroleerd, mogen de behandeling niet starten of moeten deze stoppen.
• Cardiovasculair: hypertensie, supraventriculaire aritmieën, congestief hartfalen, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferonen. Een ECG wordt aanbevolen vóór de behandeling bij patiënten met hartafwijkingen, en de therapie wordt onderbroken of gestopt als de cardiovasculaire toestand verslechtert.
• Leverfunctie: Pegasys wordt gestopt bij patiënten die leverdecompensatie ontwikkelen. ALT kan boven de uitgangswaarde stijgen, dus leverenzymen en leverfunctie worden bij langdurige therapie regelmatig gecontroleerd, en de behandeling wordt gestopt als de stijging progressief en klinisch significant is ondanks dosisverlaging of gepaard gaat met verhoogd direct bilirubine. Bij chronische hepatitis B zijn ALT-opflakkeringen tijdens de behandeling niet ongewoon; frequentere controle van de lever wordt aanbevolen.

Waarschuwingen voor immuunsysteem, ogen, longen, huid en overige

• Overgevoeligheid: ernstige acute reacties (urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie) zijn zeldzaam; de behandeling wordt gestopt en er wordt onmiddellijk medische therapie gegeven. Voorbijgaande huiduitslag vereist geen onderbreking.
• Auto-immuunziekte: auto-antilichamen en auto-immuunaandoeningen zijn gemeld, en patiënten met aanleg lopen mogelijk een hoger risico. Het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada is gemeld bij hepatitis C-patiënten; bij vermoeden wordt de antivirale behandeling gestopt en worden corticosteroïden besproken.
• Koorts en infecties: koorts kan deel uitmaken van het griepachtige syndroom, maar andere oorzaken, met name ernstige infecties en neutropenie, moeten worden uitgesloten. Ernstige bacteriële, virale en schimmelinfecties en sepsis zijn gemeld.
• Ogen: retinopathie (retinabloedingen, cotton-wool-spots, papiloedeem, optische neuropathie, obstructie van een retinale slagader of ader) met mogelijk verlies van gezichtsvermogen is zelden gemeld. Alle patiënten moeten een oogonderzoek bij aanvang krijgen, en patiënten met reeds bestaande oogaandoeningen periodiek onderzoek; de behandeling wordt gestopt bij nieuwe of verergerende oogaandoeningen.
• Longen: dyspneu, infiltraten, pneumonie en pneumonitis zijn gemeld; de behandeling wordt gestopt bij aanhoudende of onverklaarde infiltraten of verminderde longfunctie.
• Huid en sarcoïdose: alfa-interferonen kunnen psoriasis en sarcoïdose verergeren of uitlokken; voorzichtigheid bij psoriasis.
• Transplantatie: de veiligheid en werkzaamheid met ribavirine zijn niet vastgesteld bij ontvangers van een lever- of ander transplantaat; afstoting van lever- en niertransplantaat is gemeld.
• Tanden: tand- en parodontale aandoeningen en schade door een droge mond zijn gemeld met Pegasys plus ribavirine; patiënten moeten tweemaal daags hun tanden poetsen, regelmatig gebitscontroles laten uitvoeren en hun mond spoelen na braken.
• Traceerbaarheid: de naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden geregistreerd.

HIV-HCV-co-infectie

De SmPC’s van de antiretrovirale geneesmiddelen die naast Pegasys worden gebruikt, moeten worden gelezen vanwege overlappende toxiciteiten. Voorzichtigheid is geboden bij het toevoegen van Pegasys en ribavirine aan antiretrovirale therapie vanwege lactaatacidose, en bij gevorderde cirrose vanwege leverdecompensatie; patiënten worden nauwlettend gecontroleerd en Pegasys wordt bij leverdecompensatie onmiddellijk gestopt. Gegevens over werkzaamheid en veiligheid zijn beperkt bij CD4-aantallen onder 200 cellen/µl.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: weinig of geen gegevens bij de mens. Dieronderzoek met interferon alfa-2a liet reproductietoxiciteit zien. Pegasys wordt tijdens de zwangerschap alleen gebruikt als het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
• Borstvoeding: het is niet bekend of peginterferon alfa-2a in de moedermelk overgaat; borstvoeding moet worden gestopt voordat de behandeling start.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij vrouwen. Bij vrouwelijke apen werd een verlengde menstruatiecyclus gezien.
• Met ribavirine: ribavirine is teratogeen en/of embryocide bij alle geteste diersoorten en is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Uiterste zorg is nodig om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en daarna gedurende 4 maanden effectieve anticonceptie gebruiken; mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners daarna gedurende 7 maanden.

Hulpstoffen

Pegasys bevat benzylalcohol, dat allergische reacties kan veroorzaken. Intraveneuze benzylalcohol is in verband gebracht met ernstige bijwerkingen en overlijden bij pasgeborenen (‘gasping syndrome’); het product mag niet worden gegeven aan te vroeg geboren baby’s of pasgeborenen en kan toxische en anafylactoïde reacties veroorzaken bij zuigelingen en kinderen tot 3 jaar. Grote volumes moeten met voorzichtigheid worden gebruikt, vooral bij lever- of nierfunctiestoornis, vanwege accumulatie en toxiciteit (metabole acidose). Het bevat ook polysorbaat 80, dat allergische reacties kan veroorzaken, en minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis.

Effect op de rijvaardigheid

Pegasys heeft een geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die duizeligheid, verwardheid, somnolentie of vermoeidheid krijgen, moeten vermijden te rijden of machines te bedienen.

Bewaar Pegasys in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de voorgevulde spuit of injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Omdat het gekoeld moet blijven, wordt Pegasys vervoerd en bewaard in een ononderbroken koudeketen (2–8 °C, nooit bevroren) totdat het de patiënt of de behandelende kliniek bereikt. De voorgevulde spuit bevat 0,5 ml oplossing in gesiliconiseerd glas van type I, met een naald.

• Voorgevulde spuit, 90 microgram: 3 jaar.
• Voorgevulde spuit, 135 microgram: 4 jaar.
• Voorgevulde spuit, 180 microgram: 4 jaar.
• Injectieflacon, 180 microgram: 4 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de vergunning voor het in de handel brengen). De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van de aandoening. Omdat Pegasys is ontworpen om na training door de patiënt of een verzorger te worden geïnjecteerd, wordt het op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek, met levering in een koudeketen bij 2–8 °C.