Peginterferon alfa-2a

Peginterferon alfa-2a to rekombinowany interferon alfa-2a, wytwarzany w Escherichia coli, kowalencyjnie sprzężony z bis-[monometoksy glikolem polietylenowym] w stosunku jednego mola polimeru na mol białka. Jego średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 000, z czego białko stanowi około 20 000. Wykazuje in vitro działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne charakterystyczne dla interferonu alfa-2a. Moc odnosi się wyłącznie do części będącej interferonem alfa-2a, a jego aktywności nie należy porównywać z aktywnością innego pegylowanego lub niepegylowanego białka z tej samej klasy terapeutycznej.

Mechanizm działania

• Przekazywanie sygnału przez receptor: peginterferon alfa-2a wiąże się z ludzkimi receptorami interferonu typu I i je aktywuje; receptory te ulegają dimeryzacji i aktywują szlak JAK/STAT. Zwiększa to ekspresję wielu genów zaangażowanych w wrodzoną odpowiedź przeciwwirusową.
• Działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne: pegylacja nie znosi aktywności in vitro interferonu alfa-2a, ale znacznie spowalnia jego klirens (patrz Farmakokinetyka).
• Wirus zapalenia wątroby typu C: u pacjentów odpowiadających na leczenie, otrzymujących 180 mikrogramów, HCV RNA zmniejsza się dwufazowo. Pierwsza faza rozpoczyna się 24 do 36 godzin po pierwszej dawce; druga trwa przez kolejne 4 do 16 tygodni u pacjentów, którzy uzyskują trwałą odpowiedź. Rybawiryna nie miała istotnego wpływu na początkową kinetykę wirusa w ciągu pierwszych 4 do 6 tygodni.
• Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna: dane dotyczące skuteczności pochodzą głównie z piśmiennictwa, z dwóch prospektywnych, otwartych badań zainicjowanych przez badaczy (MPD-RC 112 i MPD-RC 111). W badaniu MPD-RC 112 porównano hydroksykarbamid z peginterferonem alfa-2a u wcześniej nieleczonych pacjentów wysokiego ryzyka z nadpłytkowością samoistną (81 pacjentów) lub czerwienicą prawdziwą (87 pacjentów).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 180 mikrogramów stężenia w surowicy można zmierzyć w ciągu 3 do 6 godzin, około 80% wartości szczytowej osiąga się w ciągu 24 godzin, a stężenia szczytowe występują 72 do 96 godzin po podaniu dawki. Bezwzględna biodostępność wynosi 84%, podobnie jak w przypadku interferonu alfa-2a. Ekspozycja była mniejsza, gdy wstrzyknięcie wykonano w ramię.
• Dystrybucja: występuje głównie w krwiobiegu i płynie pozakomórkowym, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 6 do 14 litrów po podaniu dożylnym. U szczurów jest dystrybuowany do wątroby, nerki i szpiku kostnego.
• Metabolizm: nie został w pełni scharakteryzowany; badania na szczurach wskazują, że nerka jest główną drogą wydalania materiału znakowanego radioaktywnie.
• Eliminacja: klirens ogólnoustrojowy jest około 100-krotnie mniejszy niż natywnego interferonu alfa-2a. Końcowy okres półtrwania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników wynosi około 60 do 80 godzin, w porównaniu z 3 do 4 godzinami w przypadku standardowego interferonu; po podaniu podskórnym u pacjentów średnia wynosi około 160 godzin (zakres 84 do 353), co może częściowo odzwierciedlać przedłużone wchłanianie.
• Liniowość i kumulacja: ekspozycja zwiększa się proporcjonalnie do dawki przy dawkowaniu raz w tygodniu. W przewlekłym zapaleniu wątroby typu B lub C stężenia w surowicy kumulują się 2- do 3-krotnie po 6 do 8 tygodniach cotygodniowego podawania, a następnie przestają się kumulować; stosunek stężenia szczytowego do minimalnego po 48 tygodniach wynosi około 1,5 do 2, a stężenia utrzymują się przez cały tydzień (168 godzin).
• Szczególne populacje: u dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek stosuje się mniejszą dawkę (patrz Podawanie i dawkowanie).

Pegasys jest wskazany w następujących przypadkach. Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna są wymienione w SmPC obejmującym ampułko-strzykawki; SmPC fiolki 180 mikrogramów wymienia wyłącznie przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C.

• Czerwienica prawdziwa: jako monoterapia u dorosłych.
• Nadpłytkowość samoistna: jako monoterapia u dorosłych.
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu B, dorośli: HBeAg-dodatnie lub HBeAg-ujemne przewlekłe zapalenie wątroby typu B (CHB) u dorosłych pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby oraz z objawami replikacji wirusa, zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALT) i histologicznie potwierdzonym zapaleniem i (lub) zwłóknieniem wątroby.
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu B, dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsze: HBeAg-dodatnie CHB u dzieci i młodzieży bez marskości wątroby z objawami replikacji wirusa i utrzymującą się zwiększoną aktywnością ALT w surowicy. SmPC odsyła do swoich punktów 4.2, 4.4 i 5.1 w kwestii decyzji o rozpoczęciu leczenia u pacjentów pediatrycznych.
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu C, dorośli: w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C (CHC) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby. Działanie swoiste dla genotypu opisano w punktach 4.2 i 5.1 SmPC.
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu C, dzieci i młodzież w wieku 5 lat i starsze: w skojarzeniu z rybawiryną, u dzieci i młodzieży wcześniej nieleczonych, z dodatnim wynikiem HCV-RNA w surowicy. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia w dzieciństwie należy wziąć pod uwagę zahamowanie wzrostu wywołane terapią skojarzoną; jego odwracalność jest niepewna, a decyzję podejmuje się indywidualnie w każdym przypadku.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, interferony alfa lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie lub obecne (w SmPC fiolki 180 mikrogramów wymieniono zamiast tego autoimmunologiczne zapalenie wątroby).
• Występująca wcześniej choroba tarczycy, chyba że można ją kontrolować za pomocą konwencjonalnego leczenia (SmPC ampułko-strzykawki).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub niewyrównana marskość wątroby.
• Ciężka choroba serca występująca wcześniej w wywiadzie, w tym niestabilna lub niekontrolowana choroba serca w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.
• Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HCV z marskością wątroby i wynikiem w skali Child-Pugh wynoszącym 6 lub więcej, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest on spowodowany wyłącznie hiperbilirubinemią pośrednią wywołaną przez produkty lecznicze, takie jak atazanawir i indynawir.
• Skojarzenie z telbiwudyną.
• Noworodki i małe dzieci do 3 lat, ze względu na substancję pomocniczą alkohol benzylowy.
• U pacjentów pediatrycznych obecność lub wywiad ciężkiego zaburzenia psychicznego, w szczególności ciężkiej depresji, myśli samobójczych lub próby samobójczej.

W SmPC podsumowano reakcje obserwowane podczas monoterapii w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B lub C oraz podczas stosowania z rybawiryną w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C, wraz ze zgłoszeniami po wprowadzeniu produktu do obrotu. W czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej badania i analizy retrospektywne nie wykazały działań niepożądanych wykraczających poza te, które stwierdzono w badaniach w zapaleniu wątroby. Najczęstsze z nich to objawy grypopodobne, odczyny w miejscu wstrzyknięcia, obwodowe neuropatie czuciowe, zaburzenia widzenia, depresja stopnia 1/2, leukopenia, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, limfopenia, niedokrwistość, biegunka, nudności, ból głowy, ból mięśniowo-szkieletowy, toksyczność skórna, astenia i objawy żołądkowo-jelitowe. W przewlekłym zapaleniu wątroby typu B (48 tygodni leczenia, 24 tygodnie obserwacji) zdarzenia niepożądane wystąpiły u 88% pacjentów leczonych produktem Pegasys w porównaniu z 53% przyjmujących lamiwudynę, ciężkie u 6% w porównaniu z 4%, a 5% przerwało stosowanie produktu Pegasys z powodu zdarzeń niepożądanych lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych.

Bardzo częste (≥1/10): jadłowstręt; depresja, lęk, bezsenność; ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia koncentracji; duszność, kaszel; biegunka, nudności, ból brzucha; łysienie, zapalenie skóry, świąd, suchość skóry; ból mięśni, ból stawów; gorączka, dreszcze, ból, astenia, zmęczenie, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, drażliwość. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B otrzymujących monoterapię depresja, bezsenność, zawroty głowy, biegunka, nudności, ból brzucha, dreszcze, ból, odczyn w miejscu wstrzyknięcia i drażliwość były częste, a nie bardzo częste.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia (zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, opryszczka zwykła, zakażenia grzybicze, wirusowe i bakteryjne); małopłytkowość, niedokrwistość, powiększenie węzłów chłonnych; niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; agresja, zmiany nastroju, zaburzenia emocjonalne, nerwowość, zmniejszone libido; omdlenie, migrena, zaburzenia pamięci, osłabienie, niedoczulica, przeczulica, parestezje, drżenie, zaburzenia smaku, koszmary senne, senność; niewyraźne widzenie, ból oka, zapalenie oka, suchość oka; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból ucha; tachykardia, obrzęki obwodowe, kołatanie serca; nagłe zaczerwienienie twarzy; duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, zapalenie nosogardzieli, przekrwienie zatok i nosa, zapalenie błony śluzowej nosa, ból gardła; wymioty, niestrawność, zaburzenia połykania, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia, suchość w jamie ustnej; łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, wysypka, nadmierne pocenie się, zaburzenia skóry, reakcja nadwrażliwości na światło, poty nocne; ból pleców, zapalenie stawów, osłabienie mięśni, ból kości, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni; impotencja; ból w klatce piersiowej, choroba grypopodobna, złe samopoczucie, letarg, uderzenia gorąca, pragnienie; zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie płuc, zakażenie skóry; nowotwór wątroby; sarkoidoza, zapalenie tarczycy; cukrzyca; odwodnienie; myśli samobójcze, omamy; neuropatia obwodowa; krwotok do siatkówki; utrata słuchu; nadciśnienie tętnicze; świszczący oddech; krwawienie z przewodu pokarmowego; zaburzenia czynności wątroby.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie wsierdzia, zapalenie ucha zewnętrznego; pancytopenia; anafilaksja, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów; kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy; samobójstwo, zaburzenia psychotyczne; śpiączka, drgawki, porażenie nerwu twarzowego; neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia naczyniowe siatkówki, retinopatia, owrzodzenie rogówki; zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków, zapalenie osierdzia, tachykardia nadkomorowa; krwotok mózgowy, zapalenie naczyń; śródmiąższowe zapalenie płuc (w tym zakończone zgonem), zatorowość płucna; choroba wrzodowa, zapalenie trzustki; niewydolność wątroby, zapalenie dróg żółciowych, stłuszczenie wątroby; zapalenie mięśni; niewydolność nerek; przedawkowanie substancji.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): niedokrwistość aplastyczna; samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa; utrata wzroku; zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy.

Częstość nieznana: posocznica; aplazja czystoczerwonokrwinkowa; odrzucenie przeszczepu wątroby i nerki, choroba Vogta-Koyanagi-Harady; mania, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, myśli zabójcze; niedokrwienie mózgu; surowicze odwarstwienie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego; niedokrwienie obwodowe; tętnicze nadciśnienie płucne; niedokrwienne zapalenie jelita grubego, przebarwienie języka; rabdomioliza.

Wybrane reakcje:

• Wyniki badań laboratoryjnych: zwiększona aktywność ALT i stężenie bilirubiny, zaburzenia elektrolitowe (małe stężenie potasu, wapnia i fosforanów), hiperglikemia, hipoglikemia i zwiększone stężenie trójglicerydów. Wartości morfologii krwi zmniejszają się (leukopenia, neutropenia, limfopenia, małopłytkowość, hemoglobina); zazwyczaj poprawia się to po modyfikacji dawki i wraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 4–8 tygodni od zakończenia leczenia. Przy podawaniu 180 mikrogramów z rybawiryną 1000/1200 mg przez 48 tygodni umiarkowana neutropenia (0,5 do 0,749 ×10⁹/l) wystąpiła u 24% pacjentów, a ciężka neutropenia (poniżej 0,5 ×10⁹/l) u 5%.
• Tętnicze nadciśnienie płucne: zgłaszane w przypadku produktów zawierających interferon alfa, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka (nadciśnienie wrotne, zakażenie HIV, marskość wątroby), zazwyczaj kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
• Przeciwciała i tarczyca: neutralizujące przeciwciała przeciw interferonowi powstały u 1–5% pacjentów (częściej w zapaleniu wątroby typu B) bez związku z brakiem odpowiedzi. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych tarczycy wymagające interwencji wystąpiły u 4,9% pacjentów otrzymujących Pegasys z rybawiryną.
• Współistniejące zakażenie HIV i HCV: profil był podobny do obserwowanego w monozakażeniu HCV. Liczba komórek CD4+ zmniejszała się w ciągu pierwszych 4 tygodni bez zmniejszenia odsetka CD4+, w sposób odwracalny po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia, a kontrola wiremii HIV nie uległa istotnemu wpływowi.
• Dzieci i młodzież: w badaniach dotyczących zapalenia wątroby typu B (111 pacjentów w wieku od 3 do 17 lat) i zapalenia wątroby typu C (114 pacjentów w wieku od 5 do 17 lat) profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych. W badaniu dotyczącym zapalenia wątroby typu C choroba grypopodobna (91%), ból głowy (64%), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (56%) i odczyn w miejscu wstrzyknięcia (45%) występowały najczęściej podczas stosowania produktu Pegasys z rybawiryną. Po 48 tygodniach terapii skojarzonej u 43% stwierdzono spadek masy ciała o 15 percentyli lub więcej, a u 25% spadek wzrostu; dwa lata po leczeniu odpowiednio 16% i 11% nadal pozostawało tak daleko poniżej swoich krzywych wyjściowych. W SmPC stwierdzono, że dane nie są wystarczające, aby wnioskować, że zahamowanie wzrostu jest zawsze odwracalne.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Punkt SmPC dotyczący interakcji obejmuje dalsze leki stosowane równolegle z produktem Pegasys, w tym w przypadku współistniejącego zakażenia HIV i HCV; należy go przeczytać przed zastosowaniem leczenia skojarzonego.

• Teofilina: Pegasys hamuje CYP1A2. Po podawaniu 180 mikrogramów co tydzień przez 4 tygodnie AUC teofiliny zwiększyło się o 25%. Stężenie teofiliny w surowicy jest monitorowane, a jej dawka dostosowywana; efekt jest prawdopodobnie największy po upływie ponad 4 tygodni. To samo badanie nie wykazało wpływu na aktywność CYP3A4, 2C9, 2C19 ani 2D6.
• Metadon: u 24 pacjentów z HCV otrzymujących metadon w leczeniu podtrzymującym (mediana 95 mg, zakres od 30 do 150 mg) 180 mikrogramów co tydzień przez 4 tygodnie zwiększyło średnie stężenia metadonu o 10–15%. Znaczenie kliniczne nie jest znane, ale pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności metadonu, a u pacjentów otrzymujących duże dawki należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc.
• Azatiopryna: rybawiryna może zakłócać metabolizm azatiopryny i powodować kumulację metabolitu związanego z mielotoksycznością. Należy unikać stosowania peginterferonu alfa-2a z rybawiryną i azatiopryną; pancytopenię i supresję szpiku kostnego zgłaszano 3 do 7 tygodni po rozpoczęciu tego skojarzenia i ustępowały one w ciągu 4 do 6 tygodni od odstawienia.
• Telbiwudyna: skojarzenie jest przeciwwskazane.
• Leczenie HIV: rybawiryny z zydowudyną nie zaleca się z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości. W przypadku stawudyny z interferonem, z rybawiryną lub bez niej, zapalenie trzustki i (lub) kwasica mleczanowa wystąpiły u 3% (12 z 398) pacjentów. Pacjenci otrzymujący wysoce aktywną terapię antyretrowirusową mogą być narażeni na większe ryzyko kwasicy mleczanowej, a pacjenci z jednoczesnym zakażeniem i zaawansowaną marskością wątroby otrzymujący taką terapię, w tym dydanozynę, mogą być narażeni na większe ryzyko dekompensacji wątroby, gdy rybawirynę stosuje się z interferonami.
• Inne leki mielosupresyjne: Pegasys należy stosować ostrożnie.
• Pokarm: DrugBank zaleca picie dużej ilości płynów podczas leczenia.

Leczenie powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz doświadczony w leczeniu czerwienicy prawdziwej, nadpłytkowości samoistnej lub zapalenia wątroby typu B lub C (SmPC fiolki 180 mikrogramów odnosi się wyłącznie do zapalenia wątroby typu B lub C). Należy także zapoznać się z SmPC leków stosowanych w skojarzeniu, takich jak rybawiryna. Monoterapię w zapaleniu wątroby typu C należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy inne leki są przeciwwskazane.

Sposób podawania i samodzielne wstrzykiwanie

• Pegasys wstrzykuje się podskórnie w brzuch lub udo. W badaniach ekspozycja była mniejsza, gdy wstrzykiwano go w ramię.
• Pegasys jest przeznaczony do podawania przez pacjenta lub opiekuna. Każda strzykawka (lub fiolka) jest przeznaczona dla jednej osoby i do jednorazowego użycia.
• Osobom niebędącym pracownikami ochrony zdrowia, które wykonują wstrzyknięcie, zaleca się odpowiednie przeszkolenie. Pacjent musi dokładnie przestrzegać Instrukcji stosowania dołączonej do opakowania.
• Postać w fiolce wymaga jałowej igły i strzykawki do przygotowania dawki. Ampułko-strzykawka 90 mikrogramów jest oznakowana dla dawek 90, 65, 45, 30, 20 i 10 mikrogramów, a ampułko-strzykawka 135 mikrogramów dla dawek 135, 90 i 45 mikrogramów.

Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna (dorośli)

• Dawkę dobiera się indywidualnie. Zalecana dawka początkowa wynosi 45 mikrogramów raz w tygodniu podskórnie, zwiększana o 45 mikrogramów co miesiąc do czasu ustabilizowania się wartości morfologii krwi. Dawkę można dostosować i (lub) wydłużyć odstęp między dawkami, stosownie do stanu pacjenta.
• Ustabilizowanie w czerwienicy prawdziwej oznacza hematokryt poniżej 45% bez upustu krwi, liczbę płytek krwi 400 ×10⁹/l lub mniejszą oraz liczbę leukocytów poniżej 10 ×10⁹/l. W nadpłytkowości samoistnej oznacza liczbę płytek krwi 400 ×10⁹/l lub mniejszą oraz liczbę leukocytów poniżej 10 ×10⁹/l.
• Maksymalna zalecana pojedyncza dawka wynosi 180 mikrogramów raz w tygodniu.
• Jeśli wystąpią działania niepożądane, dawkę zmniejsza się lub przerywa leczenie do czasu ich ustąpienia, a następnie wznawia je w mniejszej dawce niż ta, która je wywołała. Jeśli hematokryt, liczba płytek krwi lub leukocytów wzrasta, dawkę i (lub) odstęp między dawkami dostosowuje się indywidualnie.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B (dorośli)

• 180 mikrogramów raz w tygodniu przez 48 tygodni, zarówno w przypadku choroby HBeAg-dodatniej, jak i HBeAg-ujemnej.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C (dorośli)

• 180 mikrogramów raz w tygodniu w skojarzeniu z rybawiryną doustnie lub jako monoterapia. Dawkę rybawiryny podano w Tabeli 1 w SmPC i przyjmuje się ją z posiłkiem.
• Czas trwania leczenia z rybawiryną zależy od genotypu. Genotyp 1 z wykrywalnym HCV RNA w tygodniu 4: 48 tygodni. Można rozważyć 24 tygodnie w genotypie 1 z małym początkowym ładunkiem wirusa (800 000 j.m./ml lub mniej) lub w genotypie 4, jeśli HCV RNA jest ujemne w tygodniu 4 i pozostaje ujemne w tygodniu 24, ale może to wiązać się z większym ryzykiem nawrotu niż w przypadku 48 tygodni. Skrócenie leczenia w genotypie 1 z dużym początkowym ładunkiem wirusa (powyżej 800 000 j.m./ml) wymaga jeszcze większej ostrożności. Genotyp 2 lub 3 z wykrywalnym HCV RNA w tygodniu 4: 24 tygodnie. Można rozważyć 16 tygodni u wybranych pacjentów z genotypem 2 lub 3 i małym początkowym ładunkiem wirusa, u których wynik HCV jest ujemny do tygodnia 4 i pozostaje ujemny w tygodniu 16.
• Dawki dla innych grup pacjentów, dotyczące zmniejszania dawki przy zmianie wartości laboratoryjnych oraz dla dzieci i młodzieży podano w punkcie 4.2 SmPC.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne w łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu. U dorosłych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek zaleca się 135 mikrogramów raz w tygodniu; pacjentów monitoruje się, a dawkę zmniejsza się dalej, jeśli wystąpią działania niepożądane.
• Zaburzenia czynności wątroby: wykazano, że Pegasys jest skuteczny i bezpieczny w wyrównanej marskości wątroby (Child-Pugh A), a łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wymaga dostosowania dawki. Nie oceniano go w niewyrównanej marskości wątroby (Child-Pugh B lub C albo krwawiące żylaki przełyku), w której jest przeciwwskazany.
• Dzieci i młodzież: przeciwwskazany u noworodków i małych dzieci do 3 lat ze względu na alkohol benzylowy. Według SmPC fiolki 180 mikrogramów doświadczenie jest ograniczone w zapaleniu wątroby typu C u dzieci w wieku 3 do 5 lat oraz u dzieci wcześniej nieleczonych w sposób odpowiedni, a brak danych u dzieci z jednoczesnym zakażeniem HIV lub z zaburzeniem czynności nerek. Dawkowanie u dzieci podano w SmPC.

Działania psychiatryczne i dotyczące ośrodkowego układu nerwowego

• U niektórych pacjentów obserwowano ciężkie działania dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności depresję, myśli samobójcze i próbę samobójczą, podczas leczenia produktem Pegasys, a nawet po jego zakończeniu, głównie w trakcie 6-miesięcznego okresu obserwacji.
• Inne działania obserwowano po interferonach alfa: zachowania agresywne (czasem skierowane przeciw innym osobom, takie jak myśli zabójcze), zaburzenia afektywne dwubiegunowe, manię, splątanie i zmiany stanu psychicznego.
• Wszystkich pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych zaburzeń psychicznych. Jeśli się pojawią, lekarz przepisujący lek musi pamiętać o ich potencjalnej ciężkości i rozważyć odpowiednie leczenie. Jeśli objawy psychiatryczne utrzymują się lub nasilają albo stwierdzono myśli samobójcze, zaleca się przerwanie stosowania produktu Pegasys i dalszą obserwację pacjenta, w razie potrzeby z interwencją psychiatryczną.
• Istniejące lub przebyte ciężkie zaburzenia psychiczne: jeśli leczenie uznano za konieczne, należy je rozpocząć dopiero po odpowiednim indywidualnym rozpoznaniu i leczeniu zaburzenia psychicznego. Stosowanie u dzieci i młodzieży z istniejącym lub przebytym ciężkim zaburzeniem psychicznym jest przeciwwskazane.
• Używanie substancji: pacjenci zakażeni HCV, u których występuje także zaburzenie związane z używaniem substancji (alkohol, konopie i inne), są narażeni na większe ryzyko rozwoju zaburzeń psychicznych lub nasilenia istniejących w trakcie leczenia interferonem alfa. Jeśli leczenie uznano za konieczne, przed jego rozpoczęciem należy starannie ocenić i leczyć współistniejące zaburzenia psychiczne oraz możliwość używania innych substancji, a także rozważyć podejście interdyscyplinarne z udziałem specjalisty zdrowia psychicznego lub specjalisty ds. uzależnień. Pacjentów ściśle monitoruje się w trakcie terapii, a nawet po jej zakończeniu, z wczesną interwencją, jeśli zaburzenia psychiczne lub używanie substancji pojawią się ponownie lub rozwiną.

Wzrost i rozwój u dzieci i młodzieży

Podczas leczenia trwającego do 48 tygodni produktem Pegasys z rybawiryną lub bez niej u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat utrata masy ciała i zahamowanie wzrostu były częste, a ich odwracalność jest niepewna. Oczekiwaną korzyść waży się indywidualnie w każdym przypadku względem tych ustaleń oraz względem choroby dziecka (na przykład objawów postępu zwłóknienia), chorób współistniejących, takich jak jednoczesne zakażenie HIV, i czynników prognostycznych odpowiedzi (genotyp HBV i ALT w zapaleniu wątroby typu B; genotyp HCV i HCV-RNA w zapaleniu wątroby typu C). Jeśli to możliwe, dziecko należy leczyć po skoku wzrostowym w okresie dojrzewania. Brak danych dotyczących długoterminowego wpływu na dojrzewanie płciowe.

Badania laboratoryjne i morfologia krwi

• Przed leczeniem u wszystkich pacjentów zaleca się standardowe badania hematologiczne i biochemiczne. Sugerowane wartości wyjściowe to liczba płytek krwi co najmniej 90 000/mm³, liczba neutrofili co najmniej 1500/mm³ oraz odpowiednio kontrolowana czynność tarczycy (TSH i T4).
• Badania hematologiczne powtarza się po 2 i 4 tygodniach, a badania biochemiczne po 4 tygodniach, następnie okresowo, w tym stężenie glukozy.
• Liczba białych krwinek i neutrofili zwykle zmniejsza się w ciągu pierwszych 2 tygodni, zmniejsza się też liczba płytek krwi; oba parametry wracają do normy po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Niedokrwistość (hemoglobina poniżej 10 g/dl) wystąpiła u maksymalnie 15% pacjentów z zapaleniem wątroby typu C otrzymujących skojarzenie z rybawiryną, częściej u kobiet.
• Ostrożność w przypadku innych leków potencjalnie mielosupresyjnych. Ponowne leczenie pacjentów, którzy przerwali wcześniejszą terapię z powodu reakcji hematologicznych, nie było odpowiednio badane.

Działania endokrynologiczne, sercowo-naczyniowe i wątrobowe

• Tarczyca i glukoza: w przypadku interferonów alfa zgłaszano nieprawidłowości tarczycy lub nasilenie wcześniej istniejących zaburzeń. TSH i T4 sprawdza się przed leczeniem, które można rozpocząć lub kontynuować, jeśli TSH można utrzymać w normie za pomocą leków. Obserwowano hipoglikemię, hiperglikemię i cukrzycę; pacjenci, których stan nie może być kontrolowany, nie powinni rozpoczynać leczenia lub powinni je przerwać.
• Układ sercowo-naczyniowy: nadciśnienie tętnicze, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, zastoinową niewydolność serca, ból w klatce piersiowej i zawał mięśnia sercowego wiązano z interferonami alfa. Przed leczeniem u pacjentów z nieprawidłowościami serca zaleca się wykonanie EKG, a terapię zawiesza się lub przerywa, jeśli stan układu sercowo-naczyniowego się pogarsza.
• Czynność wątroby: stosowanie produktu Pegasys przerywa się u pacjentów, u których rozwinie się dekompensacja wątroby. Aktywność ALT może zwiększyć się powyżej wartości wyjściowej, dlatego podczas długotrwałej terapii regularnie sprawdza się enzymy i czynność wątroby, a leczenie przerywa się, jeśli wzrost jest postępujący i istotny klinicznie pomimo zmniejszenia dawki lub towarzyszy mu zwiększone stężenie bilirubiny bezpośredniej. W przewlekłym zapaleniu wątroby typu B zaostrzenia ALT w trakcie leczenia nie są rzadkością; zaleca się częstsze monitorowanie wątroby.

Ostrzeżenia dotyczące układu immunologicznego, oczu, płuc, skóry i inne

• Nadwrażliwość: ciężkie ostre reakcje (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja) występują rzadko; leczenie przerywa się i natychmiast stosuje leczenie farmakologiczne. Przemijające wysypki nie wymagają przerwania leczenia.
• Choroba autoimmunologiczna: zgłaszano autoprzeciwciała i zaburzenia autoimmunologiczne, a pacjenci z predyspozycją mogą być narażeni na większe ryzyko. U pacjentów z zapaleniem wątroby typu C zgłaszano zespół Vogta-Koyanagi-Harady; w razie podejrzenia leczenie przeciwwirusowe odstawia się i omawia stosowanie kortykosteroidów.
• Gorączka i zakażenia: gorączka może być częścią zespołu grypopodobnego, ale należy wykluczyć inne przyczyny, w szczególności ciężkie zakażenia i neutropenię. Zgłaszano ciężkie zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze oraz posocznicę.
• Oczy: rzadko zgłaszano retinopatię (krwotoki do siatkówki, ogniska waty, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, neuropatię nerwu wzrokowego, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki) z możliwą utratą wzroku. Wszyscy pacjenci powinni mieć wykonane wyjściowe badanie okulistyczne, a pacjenci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami oczu badania okresowe; leczenie przerywa się w przypadku nowych lub nasilających się zaburzeń oczu.
• Płuca: zgłaszano duszność, nacieki, zapalenie płuc i zapalenie pęcherzyków płucnych; leczenie przerywa się w przypadku utrzymujących się lub niewyjaśnionych nacieków albo zaburzenia czynności płuc.
• Skóra i sarkoidoza: interferony alfa mogą nasilać lub wywoływać łuszczycę i sarkoidozę; ostrożność w łuszczycy.
• Przeszczepienie: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności z rybawiryną u biorców przeszczepu wątroby lub innych narządów; zgłaszano odrzucenie przeszczepu wątroby i nerki.
• Zęby: u pacjentów leczonych produktem Pegasys z rybawiryną zgłaszano zaburzenia zębów i przyzębia oraz uszkodzenia spowodowane suchością w jamie ustnej; pacjenci powinni szczotkować zęby dwa razy dziennie, regularnie zgłaszać się na kontrole stomatologiczne i płukać usta po wymiotach.
• Identyfikowalność: nazwę i numer serii podanego produktu należy wyraźnie odnotować.

Współistniejące zakażenie HIV i HCV

Należy zapoznać się z SmPC leków antyretrowirusowych stosowanych równolegle pod kątem nakładających się toksyczności. Ostrożność jest konieczna przy dodawaniu produktu Pegasys i rybawiryny do terapii antyretrowirusowej z powodu kwasicy mleczanowej oraz w zaawansowanej marskości wątroby z powodu dekompensacji wątroby; pacjentów ściśle się monitoruje, a stosowanie produktu Pegasys natychmiast przerywa się w przypadku dekompensacji wątroby. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa są ograniczone przy liczbie komórek CD4 poniżej 200 komórek/µl.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: niewiele danych u ludzi lub brak danych. Badania na zwierzętach z interferonem alfa-2a wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Pegasys stosuje się w ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy peginterferon alfa-2a przenika do mleka; karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia.
• Płodność: brak danych u kobiet. U samic małp obserwowano wydłużony cykl menstruacyjny.
• Z rybawiryną: rybawiryna działa teratogennie i (lub) embriobójczo u wszystkich badanych gatunków zwierząt i jest przeciwwskazana w ciąży. Konieczna jest szczególna ostrożność, aby uniknąć ciąży u pacjentek lub partnerek pacjentów płci męskiej. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu; pacjenci płci męskiej lub ich partnerki przez 7 miesięcy po jego zakończeniu.

Substancje pomocnicze

Pegasys zawiera alkohol benzylowy, który może powodować reakcje alergiczne. Alkohol benzylowy podawany dożylnie wiązano z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi i zgonami u noworodków („zespół ziajania”); produktu nie wolno podawać wcześniakom ani noworodkom, a u niemowląt i dzieci do 3 lat może on powodować reakcje toksyczne i rzekomoanafilaktyczne. Duże objętości należy stosować ostrożnie, zwłaszcza w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek, z powodu kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna). Zawiera również polisorbat 80, który może powodować reakcje alergiczne, oraz mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pegasys wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy, splątanie, senność lub zmęczenie, powinni unikać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pegasys przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Ampułko-strzykawkę lub fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Ponieważ musi być przechowywany w warunkach chłodniczych, Pegasys jest transportowany i przechowywany w nieprzerwanym łańcuchu chłodniczym (2–8 °C, nigdy nie zamrożony), aż dotrze do pacjenta lub placówki prowadzącej leczenie. Ampułko-strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu w silikonowanym szkle typu I, z igłą.

• Ampułko-strzykawka, 90 mikrogramów: 3 lata.
• Ampułko-strzykawka, 135 mikrogramów: 4 lata.
• Ampułko-strzykawka, 180 mikrogramów: 4 lata.
• Fiolka, 180 mikrogramów: 4 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (załącznik II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). Leczenie musi rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu tej choroby. Ponieważ Pegasys został zaprojektowany tak, aby po przeszkoleniu mógł go wstrzykiwać pacjent lub opiekun, jest dostarczany pacjentowi lub placówce prowadzącej leczenie na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.