Peginterferon alfa-2a

Peginterferon alfa-2a ist rekombinantes Interferon alfa-2a, das in Escherichia coli hergestellt und kovalent mit Bis-[Monomethoxy-Polyethylenglykol] im Verhältnis von einem Mol Polymer pro Mol Protein konjugiert wird. Seine durchschnittliche Molekülmasse beträgt etwa 60.000, wovon etwa 20.000 auf das Protein entfallen. Es besitzt die für Interferon alfa-2a charakteristischen antiviralen und antiproliferativen Wirkungen in vitro. Die Stärke bezieht sich nur auf den Interferon-alfa-2a-Anteil, und seine Wirksamkeit sollte nicht mit der eines anderen pegylierten oder nicht pegylierten Proteins derselben Therapieklasse verglichen werden.

Wirkmechanismus

• Rezeptorsignalübertragung: Peginterferon alfa-2a bindet an humane Typ-I-Interferon-Rezeptoren und aktiviert diese; die Rezeptoren dimerisieren und aktivieren den JAK/STAT-Signalweg. Dadurch steigt die Expression zahlreicher Gene, die an der angeborenen antiviralen Abwehr beteiligt sind.
• Antivirale und antiproliferative Wirkung: Die Pegylierung hebt die In-vitro-Wirkungen von Interferon alfa-2a nicht auf, verlangsamt aber die Clearance erheblich (siehe Pharmakokinetik).
• Hepatitis-C-Virus: Bei ansprechenden Patienten, die 180 Mikrogramm erhielten, sinkt die HCV-RNA in zwei Phasen. Die erste beginnt 24 bis 36 Stunden nach der ersten Dosis; die zweite setzt sich bei Patienten, die ein anhaltendes Ansprechen erreichen, über die folgenden 4 bis 16 Wochen fort. Ribavirin hatte in den ersten 4 bis 6 Wochen keinen signifikanten Einfluss auf die initiale Viruskinetik.
• Polycythaemia vera und essenzielle Thrombozythämie: Die Wirksamkeitsdaten stammen überwiegend aus der Literatur, und zwar aus zwei prospektiven, von Prüfärzten initiierten, offenen Studien (MPD-RC 112 und MPD-RC 111). In MPD-RC 112 wurden Hydroxycarbamid und Peginterferon alfa-2a bei nicht vorbehandelten Hochrisikopatienten mit essenzieller Thrombozythämie (81 Patienten) oder Polycythaemia vera (87 Patienten) verglichen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 180 Mikrogramm sind Serumkonzentrationen innerhalb von 3 bis 6 Stunden messbar, etwa 80 % der Spitzenkonzentration werden innerhalb von 24 Stunden erreicht, und die Spitzenkonzentrationen treten 72 bis 96 Stunden nach der Gabe auf. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 84 % und ist ähnlich wie bei Interferon alfa-2a. Die Exposition war niedriger, wenn die Injektion in den Arm gegeben wurde.
• Verteilung: Die Substanz findet sich hauptsächlich im Blutkreislauf und in der extrazellulären Flüssigkeit, mit einem Verteilungsvolumen im Steady State von 6 bis 14 Litern nach intravenöser Gabe. Bei Ratten verteilt sie sich in Leber, Niere und Knochenmark.
• Metabolismus: nicht vollständig charakterisiert; Studien an Ratten weisen darauf hin, dass die Niere ein wichtiger Ausscheidungsweg für radioaktiv markiertes Material ist.
• Elimination: Die systemische Clearance ist etwa 100-fach niedriger als die von nativem Interferon alfa-2a. Die terminale Halbwertszeit nach intravenöser Gabe bei gesunden Probanden beträgt etwa 60 bis 80 Stunden, gegenüber 3 bis 4 Stunden bei Standardinterferon; nach subkutaner Gabe bei Patienten liegt der Mittelwert bei etwa 160 Stunden (Bereich 84 bis 353), was teilweise eine anhaltende Resorption widerspiegeln kann.
• Linearität und Akkumulation: Bei einmal wöchentlicher Gabe steigt die Exposition dosisproportional. Bei chronischer Hepatitis B oder C akkumulieren die Serumkonzentrationen nach 6 bis 8 Wochen wöchentlicher Gabe auf das 2- bis 3-Fache und akkumulieren dann nicht weiter; das Verhältnis von Spitzen- zu Talkonzentration nach 48 Wochen beträgt etwa 1,5 bis 2, und die Konzentrationen werden über die gesamte Woche (168 Stunden) aufrechterhalten.
• Besondere Patientengruppen: Bei Erwachsenen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wird eine niedrigere Dosis angewendet (siehe Verabreichung und Dosierung).

Pegasys ist für die folgenden Anwendungen angezeigt. Polycythaemia vera und essenzielle Thrombozythämie sind in der Fachinformation für die Fertigspritzen aufgeführt; die Fachinformation für die Durchstechflasche mit 180 Mikrogramm führt nur die chronische Hepatitis B und C auf.

• Polycythaemia vera: als Monotherapie bei Erwachsenen.
• Essenzielle Thrombozythämie: als Monotherapie bei Erwachsenen.
• Chronische Hepatitis B, Erwachsene: HBeAg-positive oder HBeAg-negative chronische Hepatitis B (CHB) bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und Nachweis einer Virusreplikation, erhöhter Alaninaminotransferase (ALT) und histologisch gesicherter Leberentzündung und/oder -fibrose.
• Chronische Hepatitis B, Kinder und Jugendliche ab 3 Jahren: HBeAg-positive CHB bei nicht zirrhotischen Kindern und Jugendlichen mit Nachweis einer Virusreplikation und anhaltend erhöhter ALT im Serum. Die Fachinformation verweist für die Entscheidung über den Behandlungsbeginn bei pädiatrischen Patienten auf ihre Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1.
• Chronische Hepatitis C, Erwachsene: in Kombination mit anderen Arzneimitteln bei chronischer Hepatitis C (CHC) bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung. Die genotypspezifische Wirksamkeit ist in den Abschnitten 4.2 und 5.1 der Fachinformation beschrieben.
• Chronische Hepatitis C, Kinder und Jugendliche ab 5 Jahren: in Kombination mit Ribavirin bei nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen, die im Serum HCV-RNA-positiv sind. Bei der Entscheidung, die Behandlung im Kindesalter zu beginnen, muss die durch die Kombinationstherapie verursachte Wachstumshemmung berücksichtigt werden; ihre Reversibilität ist ungewiss, und die Entscheidung wird im Einzelfall getroffen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Alfa-Interferone oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Autoimmunerkrankungen in der Anamnese oder vorliegend (in der Fachinformation für die Durchstechflasche mit 180 Mikrogramm wird stattdessen Autoimmunhepatitis genannt).
• Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit konventioneller Therapie kontrolliert werden kann (Fachinformation der Fertigspritze).
• Schwere Leberfunktionsstörung oder dekompensierte Leberzirrhose.
• Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschließlich instabiler oder unkontrollierter Herzerkrankung in den vorangegangenen sechs Monaten.
• HIV-HCV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Score von 6 oder mehr, außer wenn dieser nur auf eine indirekte Hyperbilirubinämie zurückzuführen ist, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir verursacht wird.
• Kombination mit Telbivudin.
• Neugeborene und Kleinkinder bis 3 Jahre wegen des sonstigen Bestandteils Benzylalkohol.
• Bei pädiatrischen Patienten: vorliegende oder in der Anamnese bekannte schwere psychiatrische Erkrankung, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch.

Die Fachinformation fasst die Reaktionen zusammen, die unter Monotherapie bei chronischer Hepatitis B oder C und unter Ribavirin bei chronischer Hepatitis C beobachtet wurden, zusammen mit Meldungen nach der Markteinführung. Bei Polycythaemia vera und essenzieller Thrombozythämie zeigten Studien und retrospektive Analysen keine Nebenwirkungen über die der Hepatitis-Studien hinaus. Die häufigsten dort waren grippeähnliche Symptome, Reaktionen an der Injektionsstelle, periphere sensorische Neuropathien, Sehstörungen, Depression Grad 1/2, Leukopenie, erhöhte Aspartataminotransferase, Hypertonie, Müdigkeit, Lymphopenie, Anämie, Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Hauttoxizität, Asthenie und gastrointestinale Symptome. Bei chronischer Hepatitis B (48 Wochen Behandlung, 24 Wochen Nachbeobachtung) traten unerwünschte Ereignisse bei 88 % der Pegasys-Patienten gegenüber 53 % unter Lamivudin auf, schwerwiegende bei 6 % gegenüber 4 %, und 5 % beendeten Pegasys wegen unerwünschter Ereignisse oder Laborwertabweichungen.

Sehr häufig (≥1/10): Appetitlosigkeit; Depression, Angst, Schlaflosigkeit; Kopfschmerzen, Schwindel, Konzentrationsstörung; Dyspnoe, Husten; Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen; Alopezie, Dermatitis, Pruritus, trockene Haut; Myalgie, Arthralgie; Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, Müdigkeit, Reaktion an der Injektionsstelle, Reizbarkeit. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B unter Monotherapie waren Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen, Reaktion an der Injektionsstelle und Reizbarkeit häufig statt sehr häufig.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen (Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, orale Candidose, Herpes simplex, Pilz-, Virus- und bakterielle Infektionen); Thrombozytopenie, Anämie, Lymphadenopathie; Hypothyreose, Hyperthyreose; Aggression, Stimmungsveränderung, emotionale Störungen, Nervosität, verminderte Libido; Synkope, Migräne, Gedächtnisstörung, Schwäche, Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Tremor, Geschmacksstörung, Albträume, Somnolenz; verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Augenentzündung, trockenes Auge; Vertigo, Ohrenschmerzen; Tachykardie, periphere Ödeme, Palpitationen; Flush; Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Nasopharyngitis, Verstopfung von Nasennebenhöhlen und Nase, Rhinitis, Halsschmerzen; Erbrechen, Dyspepsie, Dysphagie, Mundulzeration, Zahnfleischbluten, Glossitis, Stomatitis, Flatulenz, Mundtrockenheit; Psoriasis, Urtikaria, Ekzem, Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen, Hauterkrankung, Photosensitivitätsreaktion, Nachtschweiß; Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschwäche, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Muskelkrämpfe; Impotenz; Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Unwohlsein, Lethargie, Hitzewallungen, Durst; Gewichtsabnahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pneumonie, Hautinfektion; Lebertumor; Sarkoidose, Thyreoiditis; Diabetes; Dehydratation; Suizidgedanken, Halluzinationen; periphere Neuropathie; Netzhautblutung; Hörverlust; Hypertonie; Giemen; gastrointestinale Blutung; Leberfunktionsstörung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Endokarditis, Otitis externa; Panzytopenie; Anaphylaxie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis; diabetische Ketoazidose; Suizid, psychotische Störung; Koma, Krampfanfälle, Fazialisparese; Optikusneuropathie, Papillenödem, retinale Gefäßerkrankung, Retinopathie, Hornhautulkus; Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Angina pectoris, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Perikarditis, supraventrikuläre Tachykardie; Hirnblutung, Vaskulitis; interstitielle Pneumonitis (einschließlich mit tödlichem Ausgang), Lungenembolie; peptisches Ulkus, Pankreatitis; Leberversagen, Cholangitis, Fettleber; Myositis; Niereninsuffizienz; Substanzüberdosierung.

Sehr selten (<1/10.000): aplastische Anämie; idiopathische oder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura; Sehverlust; Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Erythema multiforme.

Nicht bekannt: Sepsis; Erythroblastopenie; Abstoßung von Leber- und Nierentransplantaten, Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit; Manie, bipolare Störungen, Tötungsgedanken; zerebrale Ischämie; seröse Netzhautablösung, Optikusneuritis; periphere Ischämie; pulmonale arterielle Hypertonie; ischämische Kolitis, Pigmentierung der Zunge; Rhabdomyolyse.

Ausgewählte Reaktionen:

• Laborwerte: erhöhte ALT und erhöhtes Bilirubin, Elektrolytstörungen (niedriges Kalium, Calcium und Phosphat), Hyperglykämie, Hypoglykämie und erhöhte Triglyzeride. Die Blutwerte sinken (Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Hämoglobin); dies bessert sich in der Regel durch Dosisanpassung und kehrt innerhalb von 4–8 Wochen nach dem Absetzen auf die Werte vor der Behandlung zurück. Unter 180 Mikrogramm plus Ribavirin 1.000/1.200 mg über 48 Wochen trat eine mäßige Neutropenie (0,5 bis 0,749 ×10⁹/l) bei 24 % der Patienten und eine schwere Neutropenie (unter 0,5 ×10⁹/l) bei 5 % auf.
• Pulmonale arterielle Hypertonie: unter Interferon-alfa-Produkten berichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (portale Hypertonie, HIV-Infektion, Zirrhose), typischerweise mehrere Monate nach Behandlungsbeginn.
• Antikörper und Schilddrüse: Neutralisierende Anti-Interferon-Antikörper entwickelten sich bei 1–5 % der Patienten (häufiger bei Hepatitis B), ohne Zusammenhang mit fehlendem Ansprechen. Schilddrüsen-Laborauffälligkeiten, die ein Eingreifen erforderten, traten bei 4,9 % der Patienten auf, die Pegasys mit Ribavirin erhielten.
• HIV-HCV-Koinfektion: Das Profil war ähnlich wie bei HCV-Monoinfektion. Die CD4+-Zellzahlen sanken in den ersten 4 Wochen ohne Abfall des CD4+-Prozentsatzes, reversibel bei Dosisreduktion oder Absetzen, und die Kontrolle der HIV-Virämie wurde nicht nennenswert beeinflusst.
• Kinder und Jugendliche: In Studien zu Hepatitis B (111 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren) und Hepatitis C (114 Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren) war das Sicherheitsprofil ähnlich wie bei Erwachsenen. In der Hepatitis-C-Studie waren grippeähnliche Erkrankung (91 %), Kopfschmerzen (64 %), gastrointestinale Störung (56 %) und Reaktion an der Injektionsstelle (45 %) unter Pegasys plus Ribavirin am häufigsten. Nach 48 Wochen Kombinationstherapie hatten 43 % einen Abfall des Gewichts um 15 Perzentilen oder mehr und 25 % der Körpergröße; zwei Jahre nach der Behandlung lagen 16 % bzw. 11 % weiterhin so weit unter ihren Ausgangskurven. Die Fachinformation führt aus, dass die Daten nicht ausreichen, um zu schließen, dass die Wachstumshemmung immer reversibel ist.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Der Abschnitt der Fachinformation zu Wechselwirkungen behandelt weitere Arzneimittel, die zusammen mit Pegasys angewendet werden, auch bei HIV-HCV-Koinfektion; er sollte vor der Kombination von Behandlungen gelesen werden.

• Theophyllin: Pegasys hemmt CYP1A2. Nach 180 Mikrogramm wöchentlich über 4 Wochen stieg die AUC von Theophyllin um 25 %. Das Serum-Theophyllin wird überwacht und die Dosis angepasst; die Wirkung ist wahrscheinlich nach mehr als 4 Wochen am größten. Dieselbe Studie zeigte keine Wirkung auf die Aktivität von CYP3A4, 2C9, 2C19 oder 2D6.
• Methadon: Bei 24 HCV-Patienten unter Methadon-Erhaltungstherapie (Median 95 mg, Bereich 30 bis 150 mg) erhöhten 180 Mikrogramm wöchentlich über 4 Wochen die mittleren Methadon-Spiegel um 10–15 %. Die klinische Bedeutung ist unbekannt, aber die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Methadon-Toxizität überwacht werden, und bei Patienten unter hohen Dosen sollte das Risiko einer QTc-Verlängerung berücksichtigt werden.
• Azathioprin: Ribavirin kann den Metabolismus von Azathioprin beeinträchtigen und zur Akkumulation eines mit Myelotoxizität verbundenen Metaboliten führen. Peginterferon alfa-2a mit Ribavirin und Azathioprin sollte vermieden werden; Panzytopenie und Knochenmarksuppression wurden 3 bis 7 Wochen nach Beginn dieser Kombination berichtet und bildeten sich innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach dem Absetzen zurück.
• Telbivudin: Die Kombination ist kontraindiziert.
• HIV-Behandlungen: Ribavirin mit Zidovudin wird wegen eines erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen. Bei Stavudin plus Interferon, mit oder ohne Ribavirin, traten Pankreatitis und/oder Laktatazidose bei 3 % (12 von 398) der Patienten auf. Patienten unter hochaktiver antiretroviraler Therapie haben möglicherweise ein höheres Risiko für Laktatazidose, und koinfizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose unter einer solchen Therapie, einschließlich Didanosin, haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine hepatische Dekompensation, wenn Ribavirin mit Interferonen kombiniert wird.
• Andere myelosuppressive Substanzen: Pegasys mit Vorsicht anwenden.
• Nahrung: DrugBank rät, während der Behandlung reichlich Flüssigkeit zu trinken.

Die Behandlung sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Polycythaemia vera, essenzieller Thrombozythämie oder Hepatitis B oder C hat (die Fachinformation für die Durchstechflasche mit 180 Mikrogramm nennt nur Hepatitis B oder C). Die Fachinformationen der in Kombination angewendeten Arzneimittel, etwa von Ribavirin, sollten ebenfalls herangezogen werden. Eine Monotherapie bei Hepatitis C sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn andere Arzneimittel kontraindiziert sind.

Art der Anwendung und Selbstinjektion

• Pegasys wird subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel injiziert. In Studien war die Exposition niedriger, wenn es in den Arm injiziert wurde.
• Pegasys ist für die Anwendung durch den Patienten oder eine Betreuungsperson vorgesehen. Jede Spritze (oder Durchstechflasche) ist nur für eine Person und zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• Für Personen ohne medizinische Fachausbildung, die die Injektion durchführen, wird eine angemessene Schulung empfohlen. Die in der Packung beiliegende Gebrauchsanweisung muss vom Patienten sorgfältig befolgt werden.
• Die Darreichungsform in der Durchstechflasche erfordert eine sterile Nadel und Spritze zur Zubereitung der Dosis. Die Spritze mit 90 Mikrogramm ist für Dosen von 90, 65, 45, 30, 20 und 10 Mikrogramm markiert, die Spritze mit 135 Mikrogramm für 135, 90 und 45 Mikrogramm.

Polycythaemia vera und essenzielle Thrombozythämie (Erwachsene)

• Die Dosis wird individuell titriert. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 45 Mikrogramm einmal wöchentlich subkutan, die jeden Monat um 45 Mikrogramm erhöht wird, bis die Blutwerte stabilisiert sind. Die Dosis kann angepasst und/oder das Intervall verlängert werden, je nachdem, was für den Patienten angemessen ist.
• Stabilisierung bedeutet bei Polycythaemia vera einen Hämatokrit unter 45 % ohne Aderlass, Thrombozyten von 400 ×10⁹/l oder weniger und Leukozyten unter 10 ×10⁹/l. Bei essenzieller Thrombozythämie bedeutet sie Thrombozyten von 400 ×10⁹/l oder weniger und Leukozyten unter 10 ×10⁹/l.
• Die empfohlene maximale Einzeldosis beträgt 180 Mikrogramm einmal wöchentlich.
• Wenn Nebenwirkungen auftreten, wird die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen, bis sie abklingen, und dann mit einer niedrigeren Dosis als der, die sie ausgelöst hat, wieder aufgenommen. Wenn Hämatokrit, Thrombozyten oder Leukozyten ansteigen, werden Dosis und/oder Intervall individuell angepasst.

Chronische Hepatitis B (Erwachsene)

• 180 Mikrogramm einmal wöchentlich über 48 Wochen, sowohl bei HBeAg-positiver als auch bei HBeAg-negativer Erkrankung.

Chronische Hepatitis C (Erwachsene)

• 180 Mikrogramm einmal wöchentlich in Kombination mit oralem Ribavirin oder als Monotherapie. Die Ribavirin-Dosis ist in Tabelle 1 der Fachinformation angegeben und wird mit der Nahrung eingenommen.
• Die Dauer mit Ribavirin hängt vom Genotyp ab. Genotyp 1 mit nachweisbarer HCV-RNA in Woche 4: 48 Wochen. 24 Wochen können bei Genotyp 1 mit niedriger Ausgangsviruslast (800.000 I.E./ml oder weniger) oder bei Genotyp 4 in Betracht gezogen werden, wenn die HCV-RNA in Woche 4 negativ ist und in Woche 24 negativ bleibt, dies kann aber ein höheres Rückfallrisiko als 48 Wochen mit sich bringen. Eine Verkürzung der Behandlung bei Genotyp 1 mit hoher Ausgangsviruslast (über 800.000 I.E./ml) erfordert noch mehr Vorsicht. Genotyp 2 oder 3 mit nachweisbarer HCV-RNA in Woche 4: 24 Wochen. 16 Wochen können bei ausgewählten Patienten mit Genotyp 2 oder 3 und niedriger Ausgangsviruslast in Betracht gezogen werden, die bis Woche 4 HCV-negativ sind und in Woche 16 negativ bleiben.
• Dosierungen für andere Patientengruppen, für die Dosisreduktion bei Änderung der Laborwerte und für Kinder und Jugendliche sind in Abschnitt 4.2 der Fachinformation angegeben.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: bei leichter oder mittelgradiger Funktionsstörung nicht erforderlich. Bei Erwachsenen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz werden 135 Mikrogramm einmal wöchentlich empfohlen; die Patienten werden überwacht und die Dosis wird bei Auftreten von Nebenwirkungen weiter reduziert.
• Leberfunktionsstörung: Pegasys hat sich bei kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A) als wirksam und sicher erwiesen, und bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung erforderlich. Es wurde bei dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh B oder C oder blutende Ösophagusvarizen) nicht untersucht; dort ist es kontraindiziert.
• Kinder und Jugendliche: kontraindiziert bei Neugeborenen und Kleinkindern bis 3 Jahre wegen Benzylalkohol. Laut der Fachinformation für die Durchstechflasche mit 180 Mikrogramm sind die Erfahrungen bei Hepatitis C im Alter von 3 bis 5 Jahren und bei zuvor nicht angemessen behandelten Kindern begrenzt, und es liegen keine Daten bei Kindern mit HIV-Koinfektion oder Nierenfunktionsstörung vor. Die pädiatrische Dosierung ist in der Fachinformation angegeben.

Psychiatrische Wirkungen und Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

• Bei einigen Patienten wurden während der Pegasys-Therapie und sogar nach deren Beendigung, hauptsächlich während der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit, schwere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem beobachtet, insbesondere Depression, Suizidgedanken und Suizidversuch.
• Unter Alfa-Interferonen wurden weitere Wirkungen beobachtet: aggressives Verhalten (manchmal gegen andere gerichtet, etwa Tötungsgedanken), bipolare Störungen, Manie, Verwirrtheit und veränderter Geisteszustand.
• Alle Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome psychiatrischer Störungen überwacht werden. Treten diese auf, muss der verschreibende Arzt ihre mögliche Schwere bedenken und eine angemessene Behandlung erwägen. Wenn psychiatrische Symptome fortbestehen oder sich verschlechtern oder Suizidgedanken festgestellt werden, wird empfohlen, Pegasys abzusetzen und den Patienten weiter zu beobachten, gegebenenfalls mit psychiatrischer Intervention.
• Bestehende oder frühere schwere psychiatrische Erkrankungen: Wird eine Behandlung für notwendig erachtet, sollte sie erst nach angemessener individualisierter Diagnose und Behandlung der psychiatrischen Erkrankung begonnen werden. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit bestehender oder früherer schwerer psychiatrischer Erkrankung ist kontraindiziert.
• Substanzgebrauch: HCV-infizierte Patienten, die zusätzlich eine Substanzgebrauchsstörung (Alkohol, Cannabis und andere) haben, haben bei Behandlung mit Alfa-Interferon ein höheres Risiko, psychiatrische Störungen zu entwickeln oder bestehende zu verschlimmern. Wird eine Behandlung für notwendig erachtet, sollten psychiatrische Komorbiditäten und die Möglichkeit eines weiteren Substanzgebrauchs vor Beginn sorgfältig beurteilt und behandelt werden, und ein interdisziplinärer Ansatz mit einem Behandler für psychische Gesundheit oder einem Suchtspezialisten sollte erwogen werden. Die Patienten werden während der Therapie und auch nach dem Absetzen engmaschig überwacht, mit frühzeitiger Intervention, falls psychiatrische Störungen oder Substanzgebrauch erneut auftreten oder sich entwickeln.

Wachstum und Entwicklung bei Kindern und Jugendlichen

Während einer bis zu 48-wöchigen Behandlung mit Pegasys mit oder ohne Ribavirin bei Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren waren Gewichtsverlust und Wachstumshemmung häufig, und ihre Reversibilität ist ungewiss. Der erwartete Nutzen wird im Einzelfall gegen diese Befunde, gegen die Erkrankung des Kindes (zum Beispiel Hinweise auf eine Fibroseprogression), Komorbiditäten wie eine HIV-Koinfektion und Prädiktoren des Ansprechens (HBV-Genotyp und ALT bei Hepatitis B; HCV-Genotyp und HCV-RNA bei Hepatitis C) abgewogen. Wann immer möglich, sollte das Kind nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Es liegen keine Daten zu Langzeitwirkungen auf die sexuelle Reifung vor.

Laboruntersuchungen und Blutbild

• Vor der Behandlung werden bei allen Patienten hämatologische und biochemische Standarduntersuchungen empfohlen. Als Ausgangswerte werden Thrombozyten von mindestens 90.000/mm³, Neutrophile von mindestens 1.500/mm³ und eine angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion (TSH und T4) vorgeschlagen.
• Hämatologische Untersuchungen werden nach 2 und 4 Wochen wiederholt, biochemische Untersuchungen nach 4 Wochen, danach in regelmäßigen Abständen, einschließlich Glukose.
• Die Leukozyten- und Neutrophilenzahlen sinken in der Regel innerhalb der ersten 2 Wochen, und auch die Thrombozytenzahlen sinken; beide erholen sich nach Dosisreduktion oder Absetzen. Anämie (Hämoglobin unter 10 g/dl) trat bei bis zu 15 % der Hepatitis-C-Patienten unter der Kombination mit Ribavirin auf, häufiger bei Frauen.
• Vorsicht bei anderen potenziell myelosuppressiven Substanzen. Die erneute Behandlung von Patienten, die eine frühere Therapie wegen hämatologischer Reaktionen abgebrochen haben, wurde nicht ausreichend untersucht.

Endokrine, kardiovaskuläre und hepatische Wirkungen

• Schilddrüse und Glukose: Unter Alfa-Interferonen wurden Schilddrüsenanomalien oder Verschlechterungen bereits bestehender Erkrankungen berichtet. TSH und T4 werden vor der Behandlung kontrolliert; die Behandlung kann begonnen oder fortgesetzt werden, wenn das TSH mit Arzneimitteln im Normbereich gehalten werden kann. Hypoglykämie, Hyperglykämie und Diabetes mellitus wurden beobachtet; Patienten, deren Erkrankung nicht kontrolliert werden kann, sollten die Behandlung nicht beginnen bzw. sollten sie beenden.
• Kardiovaskulär: Hypertonie, supraventrikuläre Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz, Brustschmerzen und Myokardinfarkt wurden mit Alfa-Interferonen in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit kardialen Anomalien wird vor der Behandlung ein EKG empfohlen, und die Therapie wird unterbrochen oder beendet, wenn sich der kardiovaskuläre Zustand verschlechtert.
• Leberfunktion: Pegasys wird bei Patienten abgesetzt, die eine hepatische Dekompensation entwickeln. Die ALT kann über den Ausgangswert ansteigen, daher werden Leberenzyme und Leberfunktion bei Langzeittherapie regelmäßig kontrolliert, und die Behandlung wird abgebrochen, wenn der Anstieg trotz Dosisreduktion progredient und klinisch signifikant ist oder mit erhöhtem direktem Bilirubin einhergeht. Bei chronischer Hepatitis B sind ALT-Anstiege (Flares) während der Behandlung nicht ungewöhnlich; eine häufigere Überwachung der Leber wird empfohlen.

Immunsystem, Augen, Lunge, Haut und weitere Warnhinweise

• Überempfindlichkeit: Schwerwiegende akute Reaktionen (Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) sind selten; die Behandlung wird abgebrochen und sofort eine medizinische Therapie eingeleitet. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung.
• Autoimmunerkrankung: Autoantikörper und Autoimmunerkrankungen wurden berichtet, und prädisponierte Patienten haben möglicherweise ein höheres Risiko. Bei Hepatitis-C-Patienten wurde das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom berichtet; bei Verdacht wird die antivirale Behandlung abgesetzt und die Gabe von Kortikosteroiden erörtert.
• Fieber und Infektionen: Fieber kann Teil des grippeähnlichen Syndroms sein, aber andere Ursachen, insbesondere schwere Infektionen und Neutropenie, müssen ausgeschlossen werden. Schwere bakterielle, virale und Pilzinfektionen sowie Sepsis wurden berichtet.
• Augen: Retinopathie (Netzhautblutungen, Cotton-Wool-Herde, Papillenödem, Optikusneuropathie, Verschluss von Netzhautarterie oder -vene) mit möglichem Sehverlust wurde selten berichtet. Alle Patienten sollten eine augenärztliche Basisuntersuchung erhalten, Patienten mit vorbestehenden Augenerkrankungen regelmäßige Untersuchungen; bei neuen oder sich verschlechternden Augenerkrankungen wird die Behandlung abgebrochen.
• Lunge: Dyspnoe, Infiltrate, Pneumonie und Pneumonitis wurden berichtet; bei anhaltenden oder ungeklärten Infiltraten oder eingeschränkter Lungenfunktion wird die Behandlung abgebrochen.
• Haut und Sarkoidose: Alfa-Interferone können Psoriasis und Sarkoidose verschlimmern oder auslösen; Vorsicht bei Psoriasis.
• Transplantation: Die Sicherheit und Wirksamkeit mit Ribavirin sind bei Empfängern von Leber- oder anderen Transplantaten nicht erwiesen; Abstoßungen von Leber- und Nierentransplantaten wurden berichtet.
• Zähne: Zahn- und Zahnbetterkrankungen sowie Schäden durch Mundtrockenheit wurden unter Pegasys plus Ribavirin berichtet; Patienten sollten zweimal täglich die Zähne putzen, regelmäßige zahnärztliche Kontrollen durchführen lassen und den Mund nach Erbrechen ausspülen.
• Rückverfolgbarkeit: Der Name und die Chargenbezeichnung des verabreichten Produkts müssen deutlich dokumentiert werden.

HIV-HCV-Koinfektion

Die Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten antiretroviralen Arzneimittel sollten im Hinblick auf sich überschneidende Toxizitäten gelesen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pegasys und Ribavirin zu einer antiretroviralen Therapie hinzugefügt werden, wegen einer Laktatazidose, und bei fortgeschrittener Zirrhose wegen einer hepatischen Dekompensation; die Patienten werden engmaschig überwacht, und Pegasys wird bei hepatischer Dekompensation sofort abgesetzt. Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit sind bei CD4-Zellzahlen unter 200 Zellen/µl begrenzt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: kaum oder keine Daten beim Menschen. Tierstudien mit Interferon alfa-2a zeigten Reproduktionstoxizität. Pegasys wird in der Schwangerschaft nur angewendet, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Peginterferon alfa-2a in die Muttermilch übergeht; vor Behandlungsbeginn sollte abgestillt werden.
• Fertilität: keine Daten bei Frauen. Bei weiblichen Affen wurde ein verlängerter Menstruationszyklus beobachtet.
• Mit Ribavirin: Ribavirin wirkt bei allen untersuchten Tierspezies teratogen und/oder embryozid und ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Es ist äußerste Vorsicht geboten, um eine Schwangerschaft bei Patientinnen oder bei Partnerinnen männlicher Patienten zu vermeiden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und danach 4 Monate lang eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden; männliche Patienten bzw. ihre Partnerinnen danach 7 Monate lang.

Sonstige Bestandteile

Pegasys enthält Benzylalkohol, der allergische Reaktionen hervorrufen kann. Intravenös verabreichter Benzylalkohol wurde mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Todesfällen bei Neugeborenen („Gasping-Syndrom“) in Verbindung gebracht; das Produkt darf Frühgeborenen oder Neugeborenen nicht gegeben werden und kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. Große Volumina sollten mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei Leber- oder Nierenfunktionsstörung, wegen Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose). Es enthält außerdem Polysorbat 80, das allergische Reaktionen hervorrufen kann, und weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Pegasys hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen Schwindel, Verwirrtheit, Somnolenz oder Müdigkeit auftreten, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Pegasys im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze oder Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Da es gekühlt bleiben muss, wird Pegasys in einer durchgehenden Kühlkette (2–8 °C, niemals eingefroren) transportiert und gelagert, bis es den Patienten oder die behandelnde Klinik erreicht. Die Fertigspritze enthält 0,5 ml Lösung in silikonisiertem Typ-I-Glas, mit einer Nadel.

• Fertigspritze, 90 Mikrogramm: 3 Jahre.
• Fertigspritze, 135 Mikrogramm: 4 Jahre.
• Fertigspritze, 180 Mikrogramm: 4 Jahre.
• Durchstechflasche, 180 Mikrogramm: 4 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B der Genehmigung für das Inverkehrbringen). Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der Erkrankung hat. Da Pegasys dafür ausgelegt ist, nach einer Schulung vom Patienten oder einer Betreuungsperson injiziert zu werden, wird es auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.