Пэгинтерферон альфа-2a

Пэгинтерферон альфа-2a — это рекомбинантный интерферон альфа-2a, получаемый в Escherichia coli, ковалентно конъюгированный с бис-[монометокси полиэтиленгликолем] в соотношении один моль полимера на один моль белка. Его средняя молекулярная масса составляет около 60 000, из которых на долю белка приходится около 20 000. Он обладает in vitro противовирусной и антипролиферативной активностью, характерной для интерферона альфа-2a. Дозировка относится только к части интерферона альфа-2a, и его активность не следует сравнивать с активностью другого пегилированного или непегилированного белка того же терапевтического класса.

Механизм действия

• Передача сигнала через рецептор: пэгинтерферон альфа-2a связывается с человеческими рецепторами интерферона I типа и активирует их; рецепторы димеризуются и активируют путь JAK/STAT. Это повышает экспрессию многих генов, участвующих во врождённом противовирусном ответе.
• Противовирусная и антипролиферативная активность: пегилирование не устраняет активность интерферона альфа-2a in vitro, но значительно замедляет клиренс (см. Фармакокинетика).
• Вирус гепатита C: у пациентов, отвечающих на лечение и получающих 180 мкг, РНК ВГС снижается в две фазы. Первая начинается через 24–36 часов после первой дозы; вторая продолжается в течение следующих 4–16 недель у пациентов, достигающих устойчивого ответа. Рибавирин не оказывал значимого влияния на начальную кинетику вируса в течение первых 4–6 недель.
• Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия: данные об эффективности в основном библиографические, из двух проспективных открытых исследований, инициированных исследователями (MPD-RC 112 и MPD-RC 111). В исследовании MPD-RC 112 сравнивали гидроксикарбамид с пэгинтерфероном альфа-2a у ранее не получавших лечения пациентов высокого риска с эссенциальной тромбоцитемией (81 пациент) или истинной полицитемией (87 пациентов).

Фармакокинетика

• Абсорбция: после однократной подкожной инъекции 180 мкг концентрации в сыворотке определяются в течение 3–6 часов, около 80 % пика достигается в течение 24 часов, а пиковые концентрации наблюдаются через 72–96 часов после введения дозы. Абсолютная биодоступность составляет 84 %, что сходно с интерфероном альфа-2a. Экспозиция была ниже при инъекции в руку.
• Распределение: обнаруживается главным образом в кровотоке и внеклеточной жидкости; объём распределения в равновесном состоянии составляет от 6 до 14 литров после внутривенного введения. У крыс распределяется в печень, почки и костный мозг.
• Метаболизм: охарактеризован не полностью; исследования на крысах показывают, что почки являются основным путём выведения радиоактивно меченого материала.
• Выведение: системный клиренс примерно в 100 раз ниже, чем у нативного интерферона альфа-2a. Терминальный период полувыведения после внутривенного введения у здоровых добровольцев составляет около 60–80 часов против 3–4 часов у стандартного интерферона; после подкожного введения у пациентов среднее значение составляет около 160 часов (диапазон от 84 до 353), что может отчасти отражать длительное всасывание.
• Линейность и накопление: экспозиция возрастает пропорционально дозе при введении один раз в неделю. При хроническом гепатите B или C концентрации в сыворотке накапливаются в 2–3 раза после 6–8 недель еженедельного введения, а затем накопление прекращается; соотношение пиковой и минимальной концентраций после 48 недель составляет около 1,5–2, а концентрации поддерживаются в течение всей недели (168 часов).
• Особые группы пациентов: у взрослых с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности применяют более низкую дозу (см. Применение и дозировка).

Pegasys показан для следующих целей. Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия указаны в SmPC, охватывающем предварительно наполненные шприцы; в SmPC флакона 180 мкг указаны только хронические гепатиты B и C.

• Истинная полицитемия: в виде монотерапии у взрослых.
• Эссенциальная тромбоцитемия: в виде монотерапии у взрослых.
• Хронический гепатит B, взрослые: HBeAg-положительный или HBeAg-отрицательный хронический гепатит B (ХГВ) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени и признаками репликации вируса, повышенной аланинаминотрансферазой (АЛТ) и гистологически подтверждённым воспалением печени и/или фиброзом.
• Хронический гепатит B, дети и подростки в возрасте 3 лет и старше: HBeAg-положительный ХГВ у детей и подростков без цирроза с признаками репликации вируса и стойко повышенной АЛТ в сыворотке. В SmPC для решения о начале лечения у педиатрических пациентов даётся отсылка к его разделам 4.2, 4.4 и 5.1.
• Хронический гепатит C, взрослые: в комбинации с другими лекарственными препаратами при хроническом гепатите C (ХГС) у пациентов с компенсированным заболеванием печени. Активность в зависимости от генотипа описана в разделах 4.2 и 5.1 SmPC.
• Хронический гепатит C, дети и подростки в возрасте 5 лет и старше: в комбинации с рибавирином у ранее не получавших лечения детей и подростков с положительной РНК ВГС в сыворотке. При решении о начале лечения в детском возрасте необходимо учитывать угнетение роста, вызываемое комбинированной терапией; его обратимость неопределённа, и решение принимается в каждом случае индивидуально.

• Гиперчувствительность к действующему веществу, к интерферонам альфа или к любому из вспомогательных веществ.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе или в настоящее время (в SmPC флакона 180 мкг вместо этого указан аутоиммунный гепатит).
• Ранее существовавшее заболевание щитовидной железы, если его нельзя контролировать обычным лечением (SmPC предварительно наполненного шприца).
• Тяжёлая печёночная дисфункция или декомпенсированный цирроз печени.
• Тяжёлое ранее существовавшее заболевание сердца в анамнезе, включая нестабильное или неконтролируемое заболевание сердца в течение предыдущих шести месяцев.
• Пациенты с коинфекцией ВИЧ–ВГС с циррозом и баллом по шкале Чайлд — Пью 6 или более, за исключением случаев, когда он обусловлен только непрямой гипербилирубинемией, вызванной лекарственными препаратами, такими как атазанавир и индинавир.
• Комбинация с телбивудином.
• Новорождённые и маленькие дети до 3 лет из-за вспомогательного вещества бензилового спирта.
• У педиатрических пациентов — наличие или наличие в анамнезе тяжёлого психиатрического состояния, в частности тяжёлой депрессии, суицидальных мыслей или попытки суицида.

В SmPC обобщены реакции, наблюдавшиеся при монотерапии хронического гепатита B или C и при применении с рибавирином при хроническом гепатите C, а также сообщения, полученные после начала продаж. При истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии исследования и ретроспективные анализы не выявили побочных эффектов, помимо тех, что отмечены в исследованиях гепатита. Наиболее частыми там были гриппоподобные симптомы, реакции в месте инъекции, периферические сенсорные нейропатии, нарушения зрения, депрессия 1/2 степени, лейкопения, повышение аспартатаминотрансферазы, артериальная гипертензия, утомляемость, лимфопения, анемия, диарея, тошнота, головная боль, скелетно-мышечная боль, кожная токсичность, астения и желудочно-кишечные симптомы. При хроническом гепатите B (48 недель лечения, 24 недели наблюдения) нежелательные явления возникали у 88 % пациентов, получавших Pegasys, против 53 % на ламивудине, серьёзные — у 6 % против 4 %, и 5 % прекратили приём Pegasys из-за нежелательных явлений или лабораторных отклонений.

Очень частые (≥1/10): анорексия; депрессия, тревожность, бессонница; головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания; одышка, кашель; диарея, тошнота, боль в животе; алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; миалгия, артралгия; лихорадка, озноб, боль, астения, утомляемость, реакция в месте инъекции, раздражительность. У пациентов с хроническим гепатитом B на монотерапии депрессия, бессонница, головокружение, диарея, тошнота, боль в животе, озноб, боль, реакция в месте инъекции и раздражительность были частыми, а не очень частыми.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции (бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции); тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; гипотиреоз, гипертиреоз; агрессия, изменение настроения, эмоциональные расстройства, нервозность, снижение либидо; обморок, мигрень, нарушение памяти, слабость, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкуса, кошмарные сновидения, сонливость; нечёткость зрения, боль в глазу, воспаление глаза, сухость глаз; вертиго, боль в ухе; тахикардия, периферические отёки, сердцебиение; покраснение лица; одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, заложенность околоносовых пазух и носа, ринит, боль в горле; рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой рта, кровоточивость дёсен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость во рту; псориаз, крапивница, экзема, сыпь, повышенное потоотделение, заболевание кожи, реакция фотосенсибилизации, ночная потливость; боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боль в шее, скелетно-мышечная боль, мышечные судороги; импотенция; боль в груди, гриппоподобное заболевание, недомогание, вялость, приливы жара, жажда; снижение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): пневмония, инфекция кожи; новообразование печени; саркоидоз, тиреоидит; сахарный диабет; обезвоживание; суицидальные мысли, галлюцинации; периферическая нейропатия; кровоизлияние в сетчатку; потеря слуха; артериальная гипертензия; свистящие хрипы; желудочно-кишечное кровотечение; нарушение функции печени.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): эндокардит, наружный отит; панцитопения; анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит; диабетический кетоацидоз; суицид, психотическое расстройство; кома, судороги, паралич лицевого нерва; оптическая нейропатия, отёк диска зрительного нерва, сосудистые нарушения сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, суправентрикулярная тахикардия; кровоизлияние в мозг, васкулит; интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), тромбоэмболия лёгочной артерии; пептическая язва, панкреатит; печёночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени; миозит; почечная недостаточность; передозировка веществ.

Очень редкие (<1/10 000): апластическая анемия; идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; потеря зрения; синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, многоформная эритема.

Частота неизвестна: сепсис; парциальная красноклеточная аплазия; отторжение трансплантата печени и почки, болезнь Фогта — Коянаги — Харада; мания, биполярные расстройства, мысли об убийстве; церебральная ишемия; серозная отслойка сетчатки, неврит зрительного нерва; периферическая ишемия; лёгочная артериальная гипертензия; ишемический колит, пигментация языка; рабдомиолиз.

Отдельные реакции:

• Лабораторные показатели: повышение АЛТ и билирубина, нарушение электролитного баланса (низкие уровни калия, кальция и фосфата), гипергликемия, гипогликемия и повышение уровня триглицеридов. Показатели крови снижаются (лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, гемоглобин); это, как правило, улучшается при изменении дозы и возвращается к уровню до лечения в течение 4–8 недель после прекращения. При применении 180 мкг плюс рибавирин 1 000/1 200 мг в течение 48 недель умеренная нейтропения (от 0,5 до 0,749 ×10⁹/л) развивалась у 24 % пациентов, а тяжёлая нейтропения (ниже 0,5 ×10⁹/л) — у 5 %.
• Лёгочная артериальная гипертензия: сообщалось при применении препаратов интерферона альфа, особенно у пациентов с факторами риска (портальная гипертензия, ВИЧ-инфекция, цирроз), как правило, через несколько месяцев после начала.
• Антитела и щитовидная железа: нейтрализующие антитела к интерферону образовывались у 1–5 % пациентов (чаще при гепатите B) без связи с отсутствием ответа. Лабораторные отклонения со стороны щитовидной железы, требовавшие вмешательства, отмечались у 4,9 % пациентов, получавших Pegasys с рибавирином.
• Коинфекция ВИЧ–ВГС: профиль был сходен с таковым при моноинфекции ВГС. Количество CD4+ снижалось в течение первых 4 недель без снижения процента CD4+, обратимо при уменьшении дозы или прекращении, а контроль виремии ВИЧ существенно не изменялся.
• Дети и подростки: в исследованиях гепатита B (111 пациентов в возрасте от 3 до 17 лет) и гепатита C (114 пациентов в возрасте от 5 до 17 лет) профиль безопасности был сходен с таковым у взрослых. В исследовании гепатита C гриппоподобное заболевание (91 %), головная боль (64 %), желудочно-кишечные нарушения (56 %) и реакция в месте инъекции (45 %) чаще всего встречались при применении Pegasys с рибавирином. После 48 недель комбинированной терапии у 43 % отмечалось снижение массы тела на 15 перцентилей или более, а у 25 % — роста; через два года после лечения 16 % и 11 % соответственно оставались настолько же ниже своих исходных кривых. В SmPC указано, что данных недостаточно, чтобы сделать вывод, что угнетение роста всегда обратимо.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых. Раздел SmPC о взаимодействиях охватывает другие лекарственные препараты, применяемые одновременно с Pegasys, в том числе при коинфекции ВИЧ–ВГС; его следует прочитать перед комбинированием видов лечения.

• Теофиллин: Pegasys ингибирует CYP1A2. После 180 мкг еженедельно в течение 4 недель AUC теофиллина возросла на 25 %. Контролируют уровень теофиллина в сыворотке и корректируют его дозу; эффект, вероятно, наиболее выражен через более 4 недель. То же исследование не показало влияния на активность CYP3A4, 2C9, 2C19 или 2D6.
• Метадон: у 24 пациентов с ВГС, получавших поддерживающую терапию метадоном (медиана 95 мг, диапазон от 30 до 150 мг), 180 мкг еженедельно в течение 4 недель повышали средние уровни метадона на 10–15 %. Клиническое значение неизвестно, но за пациентами следует наблюдать на предмет признаков и симптомов токсичности метадона, а у пациентов, получающих высокие дозы, следует учитывать риск удлинения интервала QTc.
• Азатиоприн: рибавирин может влиять на метаболизм азатиоприна и вызывать накопление метаболита, связанного с миелотоксичностью. Следует избегать применения пэгинтерферона альфа-2a с рибавирином и азатиоприном; панцитопения и угнетение костного мозга отмечались через 3–7 недель после начала этой комбинации и проходили в течение 4–6 недель после отмены.
• Телбивудин: комбинация противопоказана.
• Лечение ВИЧ: рибавирин с зидовудином не рекомендуется из-за повышенного риска анемии. При применении ставудина с интерфероном, с рибавирином или без него, панкреатит и/или лактоацидоз развивались у 3 % (12 из 398) пациентов. У пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию, может быть выше риск лактоацидоза, а у пациентов с коинфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих такую терапию, включая диданозин, может быть выше риск печёночной декомпенсации при комбинировании рибавирина с интерферонами.
• Другие миелосупрессивные средства: применяйте Pegasys с осторожностью.
• Пища: DrugBank рекомендует пить много жидкости во время лечения.

Лечение должен начинать только врач, имеющий опыт лечения истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии или гепатита B либо C (в SmPC флакона 180 мкг указан только гепатит B либо C). Следует также ознакомиться с SmPC лекарственных препаратов, применяемых в комбинации, таких как рибавирин. Монотерапию при гепатите C следует рассматривать только тогда, когда другие лекарственные препараты противопоказаны.

Способ введения и самостоятельная инъекция

• Pegasys вводят подкожно в живот или бедро. В исследованиях экспозиция была ниже при введении в руку.
• Pegasys рассчитан на введение самим пациентом или лицом, осуществляющим уход. Каждый шприц (или флакон) предназначен для одного человека и однократного применения.
• Для лиц, не являющихся медицинскими работниками, которые делают инъекцию, рекомендуется соответствующее обучение. Пациент должен тщательно следовать Инструкции для пользователя, вложенной в упаковку.
• Для формы во флаконе для приготовления дозы необходимы стерильные игла и шприц. Шприц 90 мкг имеет метки для доз 90, 65, 45, 30, 20 и 10 мкг, а шприц 135 мкг — для 135, 90 и 45 мкг.

Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия (взрослые)

• Дозу подбирают индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мкг один раз в неделю подкожно, с повышением на 45 мкг каждый месяц до стабилизации показателей крови. Дозу можно корректировать и/или удлинять интервал в соответствии с состоянием пациента.
• Стабилизация при истинной полицитемии означает гематокрит ниже 45 % без флеботомии, тромбоциты 400 ×10⁹/л или менее и лейкоциты ниже 10 ×10⁹/л. При эссенциальной тромбоцитемии она означает тромбоциты 400 ×10⁹/л или менее и лейкоциты ниже 10 ×10⁹/л.
• Максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 180 мкг один раз в неделю.
• При развитии нежелательных реакций дозу снижают или лечение приостанавливают до их разрешения, а затем возобновляют в более низкой дозе, чем та, которая их вызвала. При повышении гематокрита, тромбоцитов или лейкоцитов дозу и/или интервал корректируют индивидуально.

Хронический гепатит B (взрослые)

• 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель как при HBeAg-положительном, так и при HBeAg-отрицательном заболевании.

Хронический гепатит C (взрослые)

• 180 мкг один раз в неделю в комбинации с рибавирином для приёма внутрь или в виде монотерапии. Доза рибавирина указана в таблице 1 SmPC; его принимают во время еды.
• Продолжительность лечения с рибавирином зависит от генотипа. Генотип 1 с определяемой РНК ВГС на неделе 4: 48 недель. 24 недели можно рассмотреть при генотипе 1 с низкой исходной вирусной нагрузкой (800 000 МЕ/мл или менее) или при генотипе 4, если РНК ВГС отрицательна на неделе 4 и остаётся отрицательной на неделе 24, но это может нести более высокий риск рецидива, чем 48 недель. Сокращение лечения при генотипе 1 с высокой исходной вирусной нагрузкой (выше 800 000 МЕ/мл) требует ещё большей осторожности. Генотип 2 или 3 с определяемой РНК ВГС на неделе 4: 24 недели. 16 недель можно рассмотреть у отдельных пациентов с генотипом 2 или 3 и низкой исходной вирусной нагрузкой, у которых к неделе 4 ВГС не определяется и остаётся неопределяемым на неделе 16.
• Дозы для других групп пациентов, для снижения дозы при изменении лабораторных показателей и для детей и подростков приведены в разделе 4.2 SmPC.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности. У взрослых с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется 135 мкг один раз в неделю; за пациентами наблюдают, а дозу дополнительно снижают при развитии нежелательных реакций.
• Печёночная недостаточность: Pegasys показал эффективность и безопасность при компенсированном циррозе (Чайлд — Пью A), а лёгкое нарушение функции печени не требует коррекции. Он не изучался при декомпенсированном циррозе (Чайлд — Пью B или C либо кровоточащие варикозно расширенные вены пищевода), при котором он противопоказан.
• Дети и подростки: противопоказан новорождённым и маленьким детям до 3 лет из-за бензилового спирта. Согласно SmPC флакона 180 мкг, опыт ограничен при гепатите C в возрасте от 3 до 5 лет и у детей, ранее не получавших адекватного лечения, а данных о детях с коинфекцией ВИЧ или с почечной недостаточностью нет. Дозирование у детей приведено в SmPC.

Психиатрические эффекты и эффекты со стороны центральной нервной системы

• У некоторых пациентов во время терапии Pegasys и даже после её прекращения, главным образом в течение 6-месячного периода наблюдения, отмечались тяжёлые эффекты со стороны центральной нервной системы, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида.
• При применении интерферонов альфа наблюдались и другие эффекты: агрессивное поведение (иногда направленное против других, например мысли об убийстве), биполярные расстройства, мания, спутанность сознания и изменение психического состояния.
• За всеми пациентами следует внимательно наблюдать на предмет любых признаков или симптомов психиатрических расстройств. Если они появляются, назначающий врач должен учитывать их потенциальную серьёзность и рассмотреть адекватное лечение. Если психиатрические симптомы сохраняются или усугубляются либо выявляются суицидальные мысли, рекомендуется прекратить приём Pegasys и наблюдать за пациентом, при необходимости с психиатрическим вмешательством.
• Существующие или перенесённые тяжёлые психиатрические состояния: если лечение признано необходимым, его следует начинать только после надлежащей индивидуализированной диагностики и ведения психиатрического состояния. Применение у детей и подростков с существующим или перенесённым тяжёлым психиатрическим состоянием противопоказано.
• Употребление психоактивных веществ: у пациентов, инфицированных ВГС, у которых также есть расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ (алкоголь, каннабис и другие), при лечении интерфероном альфа выше риск развития психиатрических расстройств или ухудшения имеющихся. Если лечение признано необходимым, до его начала следует тщательно оценить и скорректировать психиатрические сопутствующие заболевания и возможность употребления других веществ, а также рассмотреть междисциплинарный подход с участием специалиста по психическому здоровью или нарколога. За пациентами внимательно наблюдают во время терапии и даже после прекращения, с ранним вмешательством, если психиатрические расстройства или употребление психоактивных веществ возобновляются или развиваются.

Рост и развитие у детей и подростков

При лечении Pegasys в течение до 48 недель с рибавирином или без него у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет потеря массы тела и угнетение роста были частыми, а их обратимость неопределённа. Ожидаемую пользу взвешивают в каждом случае индивидуально по отношению к этим данным, а также к заболеванию ребёнка (например, признаки прогрессирования фиброза), сопутствующим заболеваниям, таким как коинфекция ВИЧ, и предикторам ответа (генотип ВГВ и АЛТ при гепатите B; генотип ВГС и РНК ВГС при гепатите C). По возможности ребёнка следует лечить после пубертатного скачка роста. Данных о долгосрочном влиянии на половое созревание нет.

Лабораторные исследования и показатели крови

• Всем пациентам перед лечением рекомендуются стандартные гематологические и биохимические исследования. Рекомендуемые исходные значения: тромбоциты не менее 90 000/мм³, нейтрофилы не менее 1 500/мм³ и адекватно контролируемая функция щитовидной железы (ТТГ и Т4).
• Гематологические исследования повторяют через 2 и 4 недели, а биохимические — через 4 недели, затем периодически, включая глюкозу.
• Количество лейкоцитов и нейтрофилов обычно снижается в течение первых 2 недель, снижается и количество тромбоцитов; оба показателя восстанавливаются после уменьшения дозы или прекращения. Анемия (гемоглобин ниже 10 г/дл) развивалась у до 15 % пациентов с гепатитом C, получавших комбинацию с рибавирином, чаще у женщин.
• Осторожность при применении других потенциально миелосупрессивных средств. Повторное лечение пациентов, прекративших прежнюю терапию из-за гематологических реакций, не изучалось в достаточной мере.

Эндокринные, сердечно-сосудистые эффекты и эффекты со стороны печени

• Щитовидная железа и глюкоза: при применении интерферонов альфа сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы или об ухудшении ранее существовавших расстройств. ТТГ и Т4 проверяют перед лечением; его можно начать или продолжить, если ТТГ удаётся поддерживать в норме с помощью лекарственных препаратов. Наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет; пациентам, состояние которых не удаётся контролировать, не следует начинать лечение либо следует его прекратить.
• Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боль в груди и инфаркт миокарда связывали с интерферонами альфа. Перед лечением у пациентов с нарушениями со стороны сердца рекомендуется ЭКГ, а терапию приостанавливают или прекращают при ухудшении состояния сердечно-сосудистой системы.
• Функция печени: Pegasys отменяют у пациентов, у которых развивается печёночная декомпенсация. АЛТ может повышаться выше исходного уровня, поэтому при длительной терапии регулярно проверяют ферменты и функцию печени, а лечение прекращают, если повышение прогрессирующее и клинически значимое, несмотря на уменьшение дозы, или сопровождается повышением прямого билирубина. При хроническом гепатите B обострения АЛТ во время лечения нередки; рекомендуется более частый контроль печени.

Иммунные нарушения, глаза, лёгкие, кожа и другие предупреждения

• Гиперчувствительность: серьёзные острые реакции (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоконстрикция, анафилаксия) редки; лечение прекращают и немедленно проводят медикаментозную терапию. Преходящие высыпания не требуют перерыва.
• Аутоиммунное заболевание: сообщалось об аутоантителах и аутоиммунных расстройствах, а у предрасположенных пациентов риск может быть выше. У пациентов с гепатитом C сообщалось о синдроме Фогта — Коянаги — Харада; при подозрении противовирусное лечение отменяют и обсуждают назначение кортикостероидов.
• Лихорадка и инфекции: лихорадка может быть частью гриппоподобного синдрома, но необходимо исключить другие причины, в частности серьёзные инфекции и нейтропению. Сообщалось о серьёзных бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях и сепсисе.
• Глаза: о ретинопатии (кровоизлияния в сетчатку, «ватные» очаги, отёк диска зрительного нерва, оптическая нейропатия, окклюзия артерии или вены сетчатки) с возможной потерей зрения сообщалось редко. Всем пациентам следует провести исходное обследование глаз, а пациентам с ранее существовавшими нарушениями со стороны глаз — периодические обследования; лечение прекращают при новых или ухудшающихся нарушениях со стороны глаз.
• Лёгкие: сообщалось об одышке, инфильтратах, пневмонии и пневмоните; лечение прекращают при стойких или необъяснимых инфильтратах либо нарушении функции лёгких.
• Кожа и саркоидоз: интерфероны альфа могут усугублять или провоцировать псориаз и саркоидоз; осторожность при псориазе.
• Трансплантация: безопасность и эффективность с рибавирином не установлены у реципиентов трансплантата печени или других органов; сообщалось об отторжении трансплантата печени и почки.
• Зубы: при применении Pegasys с рибавирином сообщалось о заболеваниях зубов и пародонта и повреждениях из-за сухости во рту; пациентам следует чистить зубы дважды в день, регулярно проходить стоматологический осмотр и полоскать рот после рвоты.
• Прослеживаемость: название и номер серии введённого препарата необходимо чётко регистрировать.

Коинфекция ВИЧ–ВГС

SmPC антиретровирусных препаратов, применяемых одновременно, следует прочитать на предмет перекрывающейся токсичности. Следует соблюдать осторожность при добавлении Pegasys и рибавирина к антиретровирусной терапии из-за лактоацидоза, а при прогрессирующем циррозе — из-за печёночной декомпенсации; за пациентами внимательно наблюдают, а Pegasys немедленно отменяют при печёночной декомпенсации. Данные об эффективности и безопасности ограничены при числе CD4 ниже 200 клеток/мкл.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных у человека мало или нет. Исследования на животных с интерфероном альфа-2a показали репродуктивную токсичность. Pegasys применяют при беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли пэгинтерферон альфа-2a в молоко; грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.
• Фертильность: данных у женщин нет. У самок обезьян наблюдалось удлинение менструального цикла.
• С рибавирином: рибавирин обладает тератогенным и/или эмбриоцидным действием у всех протестированных видов животных и противопоказан при беременности. Необходима предельная осторожность, чтобы избежать беременности у пациенток или партнёрш пациентов-мужчин. Пациентки с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после него; пациенты-мужчины или их партнёрши — в течение 7 месяцев после него.

Вспомогательные вещества

Pegasys содержит бензиловый спирт, который может вызывать аллергические реакции. Внутривенное введение бензилового спирта связывали с серьёзными нежелательными явлениями и смертью у новорождённых («гаспинг-синдром»); препарат нельзя вводить недоношенным детям или новорождённым, и он может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет. Большие объёмы следует применять с осторожностью, особенно при нарушении функции печени или почек, из-за накопления и токсичности (метаболический ацидоз). Он также содержит полисорбат 80, который может вызывать аллергические реакции, и менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу.

Влияние на вождение

Pegasys оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, у которых развиваются головокружение, спутанность сознания, сонливость или утомляемость, следует воздерживаться от вождения и работы с механизмами.

Хранить Pegasys в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Предварительно наполненный шприц или флакон хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Поскольку препарат должен оставаться охлаждённым, Pegasys перевозят и хранят в непрерывной холодовой цепи (2–8 °C, никогда не замораживая) до тех пор, пока он не поступит к пациенту или в лечащую клинику. Предварительно наполненный шприц содержит 0,5 мл раствора в силиконизированном стекле типа I с иглой.

• Предварительно наполненный шприц, 90 мкг: 3 года.
• Предварительно наполненный шприц, 135 мкг: 4 года.
• Предварительно наполненный шприц, 180 мкг: 4 года.
• Флакон, 180 мкг: 4 года.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II B к регистрационному удостоверению). Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения данного заболевания. Поскольку Pegasys рассчитан на инъекции самим пациентом или лицом, осуществляющим уход, после обучения, он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.