Peginterferone alfa-2a

Il peginterferone alfa-2a è interferone alfa-2a ricombinante, prodotto in Escherichia coli, coniugato in modo covalente con bis-[monometossi polietilenglicole] in ragione di una mole di polimero per mole di proteina. La sua massa molecolare media è di circa 60.000, di cui la proteina costituisce circa 20.000. Possiede in vitro le attività antivirale e antiproliferativa caratteristiche dell’interferone alfa-2a. La concentrazione si riferisce solo alla parte di interferone alfa-2a, e la sua potenza non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non pegilata della stessa classe terapeutica.

Meccanismo d’azione

• Segnalazione recettoriale: il peginterferone alfa-2a si lega ai recettori umani dell’interferone di tipo I e li attiva; questi si dimerizzano e attivano la via JAK/STAT. Ciò aumenta l’espressione di molti geni coinvolti nella risposta antivirale innata.
• Attività antivirale e antiproliferativa: la pegilazione non elimina le attività in vitro dell’interferone alfa-2a, ma ne rallenta notevolmente la clearance (vedere Farmacocinetica).
• Virus dell’epatite C: nei pazienti responsivi che ricevono 180 microgrammi, l’HCV RNA diminuisce in due fasi. La prima inizia 24-36 ore dopo la prima dose; la seconda prosegue nelle 4-16 settimane successive nei pazienti che raggiungono una risposta sostenuta. La ribavirina non ha avuto un effetto significativo sulla cinetica virale iniziale nelle prime 4-6 settimane.
• Policitemia vera e trombocitemia essenziale: i dati di efficacia sono principalmente bibliografici, provenienti da due studi prospettici, in aperto, promossi dagli sperimentatori (MPD-RC 112 e MPD-RC 111). MPD-RC 112 ha confrontato l’idrossicarbamide con il peginterferone alfa-2a in pazienti ad alto rischio, naïve al trattamento, con trombocitemia essenziale (81 pazienti) o policitemia vera (87 pazienti).

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una singola iniezione sottocutanea di 180 microgrammi, le concentrazioni seriche sono misurabili entro 3-6 ore, circa l’80% del picco viene raggiunto entro 24 ore e le concentrazioni di picco si verificano 72-96 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è dell’84%, simile a quella dell’interferone alfa-2a. L’esposizione è risultata inferiore quando l’iniezione veniva praticata nel braccio.
• Distribuzione: si trova principalmente nel circolo ematico e nel liquido extracellulare, con un volume di distribuzione allo stato stazionario di 6-14 litri dopo somministrazione endovenosa. Nel ratto si distribuisce a fegato, rene e midollo osseo.
• Metabolismo: non completamente caratterizzato; gli studi nel ratto indicano che il rene è una via importante di escrezione del materiale marcato radioattivamente.
• Eliminazione: la clearance sistemica è circa 100 volte inferiore a quella dell’interferone alfa-2a nativo. L’emivita terminale dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani è di circa 60-80 ore, contro 3-4 ore per l’interferone standard; dopo somministrazione sottocutanea nei pazienti la media è di circa 160 ore (intervallo 84-353), il che può in parte riflettere un assorbimento prolungato.
• Linearità e accumulo: l’esposizione aumenta in proporzione alla dose con la somministrazione una volta alla settimana. Nell’epatite B o C cronica, le concentrazioni seriche si accumulano di 2-3 volte dopo 6-8 settimane di somministrazione settimanale e poi smettono di accumularsi; il rapporto picco/valle dopo 48 settimane è di circa 1,5-2 e le concentrazioni si mantengono per l’intera settimana (168 ore).
• Popolazioni speciali: negli adulti con compromissione renale grave o malattia renale terminale si utilizza una dose inferiore (vedere Somministrazione e posologia).

Pegasys è indicato per i seguenti usi. La policitemia vera e la trombocitemia essenziale sono riportate nell’RCP relativo alle siringhe preriempite; l’RCP del flaconcino da 180 microgrammi riporta solo l’epatite B e C croniche.

• Policitemia vera: in monoterapia negli adulti.
• Trombocitemia essenziale: in monoterapia negli adulti.
• Epatite B cronica, adulti: epatite B cronica (CHB) HBeAg-positiva o HBeAg-negativa in pazienti adulti con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) e infiammazione epatica e/o fibrosi istologicamente verificate.
• Epatite B cronica, bambini e adolescenti di età pari o superiore a 3 anni: CHB HBeAg-positiva in bambini e adolescenti non cirrotici con evidenza di replicazione virale e ALT sierica persistentemente elevata. L’RCP rimanda alle proprie sezioni 4.2, 4.4 e 5.1 per la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici.
• Epatite C cronica, adulti: in associazione con altri medicinali, per l’epatite C cronica (CHC) in pazienti con malattia epatica compensata. L’attività specifica per genotipo è descritta nelle sezioni 4.2 e 5.1 dell’RCP.
• Epatite C cronica, bambini e adolescenti di età pari o superiore a 5 anni: in associazione con ribavirina, per bambini e adolescenti naïve al trattamento positivi per HCV-RNA nel siero. Nel decidere di iniziare il trattamento nell’infanzia, si deve considerare l’inibizione della crescita indotta dalla terapia di associazione; la sua reversibilità è incerta e la decisione viene presa caso per caso.

• Ipersensibilità al principio attivo, agli interferoni alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anamnesi o presenza di malattie autoimmuni (l’RCP del flaconcino da 180 microgrammi indica invece l’epatite autoimmune).
• Malattia tiroidea preesistente, a meno che non possa essere controllata con la terapia convenzionale (RCP della siringa preriempita).
• Grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata.
• Anamnesi di grave cardiopatia preesistente, compresa cardiopatia instabile o non controllata nei sei mesi precedenti.
• Pazienti coinfetti HIV-HCV con cirrosi e un punteggio di Child-Pugh pari o superiore a 6, tranne se dovuto soltanto a iperbilirubinemia indiretta causata da medicinali come atazanavir e indinavir.
• Associazione con telbivudina.
• Neonati e bambini piccoli fino a 3 anni di età, a causa dell’eccipiente alcol benzilico.
• Nei pazienti pediatrici, presenza o anamnesi di una grave condizione psichiatrica, in particolare depressione grave, ideazione suicida o tentativo di suicidio.

L’RCP riassume le reazioni osservate con la monoterapia nell’epatite B o C cronica e con ribavirina nell’epatite C cronica, insieme alle segnalazioni successive all’immissione in commercio. Nella policitemia vera e nella trombocitemia essenziale, gli studi e le analisi retrospettive non hanno mostrato effetti indesiderati oltre a quelli degli studi sull’epatite. I più frequenti erano sintomi simil-influenzali, reazioni in sede di iniezione, neuropatie sensitive periferiche, disturbi visivi, depressione di grado 1/2, leucopenia, aumento dell’aspartato aminotransferasi, ipertensione, affaticamento, linfopenia, anemia, diarrea, nausea, cefalea, dolore muscoloscheletrico, tossicità cutanea, astenia e sintomi gastrointestinali. Nell’epatite B cronica (48 settimane di trattamento, 24 settimane di follow-up) gli eventi avversi si sono verificati nell’88% dei pazienti trattati con Pegasys contro il 53% con lamivudina, quelli gravi nel 6% contro il 4%, e il 5% ha interrotto Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio.

Molto comuni (≥1/10): anoressia; depressione, ansia, insonnia; cefalea, capogiro, compromissione della concentrazione; dispnea, tosse; diarrea, nausea, dolore addominale; alopecia, dermatite, prurito, cute secca; mialgia, artralgia; piressia, brividi, dolore, astenia, affaticamento, reazione in sede di iniezione, irritabilità. Nei pazienti con epatite B cronica in monoterapia, depressione, insonnia, capogiro, diarrea, nausea, dolore addominale, brividi, dolore, reazione in sede di iniezione e irritabilità sono risultati comuni anziché molto comuni.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni (bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, candidosi orale, herpes simplex, infezioni fungine, virali e batteriche); trombocitopenia, anemia, linfoadenopatia; ipotiroidismo, ipertiroidismo; aggressività, alterazione dell’umore, disturbi emotivi, nervosismo, diminuzione della libido; sincope, emicrania, compromissione della memoria, debolezza, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi, sonnolenza; visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, secchezza oculare; vertigini, dolore all’orecchio; tachicardia, edema periferico, palpitazioni; rossore; dispnea da sforzo, epistassi, rinofaringite, congestione dei seni paranasali e nasale, rinite, mal di gola; vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazione della bocca, sanguinamento gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, secchezza delle fauci; psoriasi, orticaria, eczema, eruzione cutanea, aumento della sudorazione, disturbo della cute, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna; dolore dorsale, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari; impotenza; dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate di calore, sete; peso diminuito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): polmonite, infezione cutanea; neoplasia epatica; sarcoidosi, tiroidite; diabete; disidratazione; ideazione suicida, allucinazioni; neuropatia periferica; emorragia retinica; perdita dell’udito; ipertensione; respiro sibilante; emorragia gastrointestinale; disfunzione epatica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): endocardite, otite esterna; pancitopenia; anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide; chetoacidosi diabetica; suicidio, disturbo psicotico; coma, convulsioni, paralisi facciale; neuropatia ottica, papilledema, disturbo vascolare retinico, retinopatia, ulcera corneale; infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, angina, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, tachicardia sopraventricolare; emorragia cerebrale, vasculite; polmonite interstiziale (compresi casi con esito fatale), embolia polmonare; ulcera peptica, pancreatite; insufficienza epatica, colangite, steatosi epatica; miosite; insufficienza renale; sovradosaggio di sostanze.

Molto rari (<1/10.000): anemia aplastica; porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica; perdita della vista; sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, angioedema, eritema multiforme.

Non nota: sepsi; aplasia pura della serie rossa; rigetto di trapianto di fegato e di rene, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada; mania, disturbi bipolari, ideazione omicida; ischemia cerebrale; distacco sieroso della retina, neurite ottica; ischemia periferica; ipertensione arteriosa polmonare; colite ischemica, pigmentazione della lingua; rabdomiolisi.

Reazioni selezionate:

• Valori di laboratorio: aumento di ALT e bilirubina, alterazione degli elettroliti (potassio, calcio e fosfato bassi), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi. Le conte ematiche diminuiscono (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, emoglobina); in genere ciò migliora con la modifica della dose e torna ai livelli precedenti il trattamento entro 4-8 settimane dall’interruzione. Con 180 microgrammi più ribavirina 1.000/1.200 mg per 48 settimane, una neutropenia moderata (da 0,5 a 0,749 ×10⁹/l) si è verificata nel 24% dei pazienti e una neutropenia grave (inferiore a 0,5 ×10⁹/l) nel 5%.
• Ipertensione arteriosa polmonare: segnalata con i prodotti a base di interferone alfa, in particolare nei pazienti con fattori di rischio (ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi), tipicamente alcuni mesi dopo l’inizio.
• Anticorpi e tiroide: anticorpi neutralizzanti anti-interferone si sono sviluppati nell’1-5% dei pazienti (più spesso nell’epatite B) senza un legame con la mancata risposta. Anomalie di laboratorio tiroidee che hanno richiesto un intervento si sono verificate nel 4,9% dei pazienti trattati con Pegasys e ribavirina.
• Coinfezione HIV-HCV: il profilo era simile a quello della monoinfezione da HCV. Le conte di CD4+ sono diminuite durante le prime 4 settimane senza calo della percentuale di CD4+, in modo reversibile con la riduzione della dose o l’interruzione, e il controllo della viremia da HIV non è stato influenzato in modo apprezzabile.
• Bambini e adolescenti: negli studi sull’epatite B (111 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni) e sull’epatite C (114 pazienti di età compresa tra 5 e 17 anni), il profilo di sicurezza era simile a quello degli adulti. Nello studio sull’epatite C, la malattia simil-influenzale (91%), la cefalea (64%), i disturbi gastrointestinali (56%) e la reazione in sede di iniezione (45%) erano i più prevalenti con Pegasys più ribavirina. Dopo 48 settimane di terapia di associazione, il 43% ha avuto un calo di 15 percentili o più del peso e il 25% dell’altezza; due anni dopo il trattamento, rispettivamente il 16% e l’11% rimanevano così al di sotto delle proprie curve basali. L’RCP afferma che i dati non sono sufficienti per concludere che l’inibizione della crescita sia sempre reversibile.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. La sezione dell’RCP sulle interazioni riguarda altri medicinali usati insieme a Pegasys, anche nella coinfezione HIV-HCV; deve essere letta prima di associare trattamenti.

• Teofillina: Pegasys inibisce il CYP1A2. Dopo 180 microgrammi alla settimana per 4 settimane l’AUC della teofillina è aumentata del 25%. La teofillina sierica viene monitorata e la sua dose aggiustata; l’effetto è probabilmente massimo dopo più di 4 settimane. Lo stesso studio non ha mostrato alcun effetto sull’attività del CYP3A4, 2C9, 2C19 o 2D6.
• Metadone: in 24 pazienti con HCV in terapia di mantenimento con metadone (mediana 95 mg, intervallo da 30 a 150 mg), 180 microgrammi alla settimana per 4 settimane hanno aumentato i livelli medi di metadone del 10-15%. Il significato clinico è sconosciuto, ma i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità da metadone e, nei pazienti che assumono dosi elevate, si deve considerare il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc.
• Azatioprina: la ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina e causare l’accumulo di un metabolita associato a mielotossicità. L’associazione di peginterferone alfa-2a con ribavirina e azatioprina deve essere evitata; pancitopenia e soppressione del midollo osseo sono state segnalate 3-7 settimane dopo l’inizio di questa associazione e sono regredite entro 4-6 settimane dalla sospensione.
• Telbivudina: l’associazione è controindicata.
• Trattamenti per l’HIV: la ribavirina con zidovudina non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di anemia. Con stavudina più interferone, con o senza ribavirina, pancreatite e/o acidosi lattica si sono verificate nel 3% (12 su 398) dei pazienti. I pazienti in terapia antiretrovirale altamente attiva possono avere un rischio più elevato di acidosi lattica, e i pazienti coinfetti con cirrosi avanzata in tale terapia, compresa la didanosina, possono avere un rischio più elevato di scompenso epatico quando la ribavirina viene associata agli interferoni.
• Altri agenti mielosoppressivi: usare Pegasys con cautela.
• Alimenti: DrugBank consiglia di bere molti liquidi durante il trattamento.

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nel trattamento della policitemia vera, della trombocitemia essenziale o dell’epatite B o C (l’RCP del flaconcino da 180 microgrammi si riferisce solo all’epatite B o C). Devono essere consultati anche gli RCP dei medicinali usati in associazione, come la ribavirina. La monoterapia per l’epatite C deve essere presa in considerazione solo quando altri medicinali sono controindicati.

Modo di somministrazione e autoiniezione

• Pegasys viene iniettato per via sottocutanea nell’addome o nella coscia. Negli studi l’esposizione era inferiore quando veniva iniettato nel braccio.
• Pegasys è concepito per essere somministrato dal paziente o da una persona che lo assiste. Ogni siringa (o flaconcino) è destinata a una sola persona e monouso.
• Si raccomanda un’adeguata formazione per le persone che non sono operatori sanitari e che eseguono l’iniezione. Le Istruzioni per l’uso fornite nella confezione devono essere seguite attentamente dal paziente.
• La presentazione in flaconcino richiede un ago e una siringa sterili per preparare la dose. La siringa da 90 microgrammi è graduata per dosi di 90, 65, 45, 30, 20 e 10 microgrammi, e la siringa da 135 microgrammi per 135, 90 e 45 microgrammi.

Policitemia vera e trombocitemia essenziale (adulti)

• La dose viene titolata individualmente. La dose iniziale raccomandata è di 45 microgrammi una volta alla settimana per via sottocutanea, aumentata di 45 microgrammi ogni mese fino alla stabilizzazione dei valori ematici. La dose può essere adattata e/o l’intervallo prolungato come appropriato per il paziente.
• La stabilizzazione nella policitemia vera significa ematocrito inferiore al 45% senza salasso, piastrine pari o inferiori a 400 ×10⁹/l e leucociti inferiori a 10 ×10⁹/l. Nella trombocitemia essenziale significa piastrine pari o inferiori a 400 ×10⁹/l e leucociti inferiori a 10 ×10⁹/l.
• La dose singola massima raccomandata è di 180 microgrammi una volta alla settimana.
• Se compaiono reazioni avverse, la dose viene ridotta o il trattamento viene sospeso fino alla loro risoluzione, e poi ripreso a una dose inferiore a quella che le aveva causate. Se ematocrito, piastrine o leucociti aumentano, la dose e/o l’intervallo vengono adattati individualmente.

Epatite B cronica (adulti)

• 180 microgrammi una volta alla settimana per 48 settimane, sia per la malattia HBeAg-positiva sia per quella HBeAg-negativa.

Epatite C cronica (adulti)

• 180 microgrammi una volta alla settimana in associazione con ribavirina orale, o in monoterapia. La dose di ribavirina è riportata nella Tabella 1 dell’RCP e viene assunta con il cibo.
• La durata con ribavirina dipende dal genotipo. Genotipo 1 con HCV RNA rilevabile alla settimana 4: 48 settimane. Si possono considerare 24 settimane nel genotipo 1 con bassa carica virale basale (800.000 UI/ml o meno) o nel genotipo 4 se l’HCV RNA è negativo alla settimana 4 e resta negativo alla settimana 24, ma ciò può comportare un rischio di recidiva più elevato rispetto a 48 settimane. Abbreviare il trattamento nel genotipo 1 con alta carica virale basale (superiore a 800.000 UI/ml) richiede ancora più cautela. Genotipo 2 o 3 con HCV RNA rilevabile alla settimana 4: 24 settimane. Si possono considerare 16 settimane in pazienti selezionati con genotipo 2 o 3 e bassa carica virale basale che sono HCV negativi entro la settimana 4 e restano negativi alla settimana 16.
• Le dosi per altri gruppi di pazienti, per la riduzione della dose quando cambiano i valori di laboratorio e per bambini e adolescenti sono riportate nella sezione 4.2 dell’RCP.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: non necessario nella compromissione lieve o moderata. Negli adulti con compromissione renale grave o malattia renale terminale si raccomandano 135 microgrammi una volta alla settimana; i pazienti vengono monitorati e la dose viene ulteriormente ridotta se si verificano reazioni avverse.
• Compromissione epatica: Pegasys ha dimostrato di essere efficace e sicuro nella cirrosi compensata (Child-Pugh A), e la compromissione epatica lieve non richiede aggiustamenti. Non è stato valutato nella cirrosi scompensata (Child-Pugh B o C, o varici esofagee sanguinanti), in cui è controindicato.
• Bambini e adolescenti: controindicato nei neonati e nei bambini piccoli fino a 3 anni a causa dell’alcol benzilico. Secondo l’RCP del flaconcino da 180 microgrammi, l’esperienza è limitata nell’epatite C a 3-5 anni e nei bambini non adeguatamente trattati in precedenza, e non vi sono dati nei bambini coinfetti con HIV o con compromissione renale. La posologia pediatrica è riportata nell’RCP.

Effetti psichiatrici e sul sistema nervoso centrale

• Gravi effetti sul sistema nervoso centrale, in particolare depressione, ideazione suicida e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti durante la terapia con Pegasys e anche dopo la sua sospensione, principalmente durante il periodo di follow-up di 6 mesi.
• Altri effetti sono stati osservati con gli interferoni alfa: comportamento aggressivo (talvolta diretto contro altre persone, come l’ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazione dello stato mentale.
• Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se compaiono, il medico prescrittore deve tenere presente la loro potenziale gravità e considerare un trattamento adeguato. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o se viene identificata un’ideazione suicida, si raccomanda di sospendere Pegasys e di seguire il paziente, con intervento psichiatrico se appropriato.
• Condizioni psichiatriche gravi attuali o pregresse: se il trattamento viene ritenuto necessario, deve essere iniziato solo dopo un’appropriata diagnosi individualizzata e la gestione della condizione psichiatrica. L’uso in bambini e adolescenti con una condizione psichiatrica grave attuale o pregressa è controindicato.
• Uso di sostanze: i pazienti infetti da HCV che hanno anche un disturbo da uso di sostanze (alcol, cannabis e altre) hanno un rischio più elevato di sviluppare disturbi psichiatrici, o di peggiorare quelli esistenti, quando trattati con interferone alfa. Se il trattamento viene ritenuto necessario, le comorbilità psichiatriche e la possibilità di un altro uso di sostanze devono essere attentamente valutate e gestite prima di iniziare, e si deve considerare un approccio interdisciplinare con un operatore di salute mentale o uno specialista delle dipendenze. I pazienti vengono attentamente monitorati durante la terapia e anche dopo la sospensione, con intervento precoce se disturbi psichiatrici o uso di sostanze ricompaiono o si sviluppano.

Crescita e sviluppo nei bambini e negli adolescenti

Durante un trattamento fino a 48 settimane con Pegasys con o senza ribavirina in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita sono state comuni e la loro reversibilità è incerta. Il beneficio atteso viene valutato caso per caso rispetto a questi riscontri e alla malattia del bambino (ad esempio evidenza di progressione della fibrosi), alle comorbilità come la coinfezione da HIV e ai predittori di risposta (genotipo HBV e ALT per l’epatite B; genotipo HCV e HCV-RNA per l’epatite C). Ogni volta che è possibile, il bambino deve essere trattato dopo lo scatto di crescita puberale. Non vi sono dati sugli effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale.

Esami di laboratorio e conte ematiche

• Per tutti i pazienti si consigliano esami ematologici e biochimici standard prima del trattamento. I valori basali suggeriti sono piastrine di almeno 90.000/mm³, neutrofili di almeno 1.500/mm³ e funzionalità tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4).
• Gli esami ematologici vengono ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici a 4 settimane, poi periodicamente, compresa la glicemia.
• Le conte dei globuli bianchi e dei neutrofili di solito diminuiscono entro le prime 2 settimane, e le conte piastriniche diminuiscono; entrambe si ristabiliscono dopo la riduzione della dose o la sospensione. L’anemia (emoglobina inferiore a 10 g/dl) si è verificata fino al 15% dei pazienti con epatite C trattati con l’associazione con ribavirina, più spesso nelle donne.
• Cautela con altri agenti potenzialmente mielosoppressivi. Il ritrattamento dei pazienti che hanno interrotto una terapia precedente a causa di reazioni ematologiche non è stato studiato in modo adeguato.

Effetti endocrini, cardiovascolari ed epatici

• Tiroide e glucosio: con gli interferoni alfa sono state segnalate anomalie tiroidee o peggioramento di disturbi preesistenti. TSH e T4 vengono controllati prima del trattamento, che può iniziare o proseguire se il TSH può essere mantenuto normale con i medicinali. Sono stati osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete mellito; i pazienti la cui condizione non può essere controllata non devono iniziare, o devono interrompere, il trattamento.
• Cardiovascolare: ipertensione, aritmie sopraventricolari, insufficienza cardiaca congestizia, dolore toracico e infarto del miocardio sono stati associati agli interferoni alfa. Si raccomanda un ECG prima del trattamento nei pazienti con anomalie cardiache, e la terapia viene sospesa o interrotta se lo stato cardiovascolare peggiora.
• Funzionalità epatica: Pegasys viene sospeso nei pazienti che sviluppano scompenso epatico. L’ALT può aumentare al di sopra del valore basale, quindi gli enzimi e la funzionalità epatici vengono controllati regolarmente nella terapia a lungo termine, e il trattamento viene interrotto se l’aumento è progressivo e clinicamente significativo nonostante la riduzione della dose o si accompagna ad aumento della bilirubina diretta. Nell’epatite B cronica, le riacutizzazioni dell’ALT durante il trattamento non sono rare; si raccomanda un monitoraggio epatico più frequente.

Avvertenze immunitarie, oculari, polmonari, cutanee e di altro tipo

• Ipersensibilità: le reazioni acute gravi (orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) sono rare; il trattamento viene interrotto e viene somministrata immediatamente una terapia medica. Le eruzioni cutanee transitorie non richiedono interruzione.
• Malattia autoimmune: sono stati segnalati autoanticorpi e disturbi autoimmuni, e i pazienti predisposti possono avere un rischio più elevato. La sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada è stata segnalata nei pazienti con epatite C; se sospettata, il trattamento antivirale viene sospeso e si valuta l’uso di corticosteroidi.
• Febbre e infezioni: la febbre può far parte della sindrome simil-influenzale, ma devono essere escluse altre cause, in particolare infezioni gravi e neutropenia. Sono state segnalate gravi infezioni batteriche, virali e fungine e sepsi.
• Occhi: retinopatia (emorragie retiniche, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica, ostruzione dell’arteria o della vena retinica) con possibile perdita della vista è stata segnalata raramente. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oculistico basale, e i pazienti con disturbi oculari preesistenti a esami periodici; il trattamento viene interrotto in caso di disturbi oculari nuovi o in peggioramento.
• Polmoni: sono stati segnalati dispnea, infiltrati, polmonite e pneumopatia; il trattamento viene interrotto in caso di infiltrati persistenti o inspiegati o di compromissione della funzionalità polmonare.
• Cute e sarcoidosi: gli interferoni alfa possono peggiorare o provocare psoriasi e sarcoidosi; cautela nella psoriasi.
• Trapianto: la sicurezza e l’efficacia con ribavirina non sono state stabilite nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altro organo; è stato segnalato rigetto di trapianto di fegato e di rene.
• Denti: con Pegasys più ribavirina sono stati segnalati disturbi dentali e parodontali e danni da secchezza delle fauci; i pazienti devono lavarsi i denti due volte al giorno, sottoporsi a controlli dentistici regolari e sciacquare la bocca dopo il vomito.
• Tracciabilità: il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Coinfezione HIV-HCV

Gli RCP dei medicinali antiretrovirali usati contemporaneamente devono essere letti per le tossicità sovrapposte. È necessaria cautela quando si aggiungono Pegasys e ribavirina alla terapia antiretrovirale a causa dell’acidosi lattica, e nella cirrosi avanzata a causa dello scompenso epatico; i pazienti vengono attentamente monitorati e Pegasys viene interrotto immediatamente in caso di scompenso epatico. I dati di efficacia e sicurezza sono limitati con conte di CD4 inferiori a 200 cellule/µl.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: dati nell’uomo scarsi o assenti. Gli studi sugli animali con interferone alfa-2a hanno mostrato tossicità riproduttiva. Pegasys viene usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se il peginterferone alfa-2a passi nel latte; l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.
• Fertilità: nessun dato nelle donne. Un ciclo mestruale prolungato è stato osservato nelle scimmie femmine.
• Con ribavirina: la ribavirina è teratogena e/o embriocida in tutte le specie animali testate ed è controindicata in gravidanza. È necessaria estrema attenzione per evitare una gravidanza nelle pazienti o nelle partner dei pazienti di sesso maschile. Le pazienti in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per i 4 mesi successivi; i pazienti di sesso maschile o le loro partner per i 7 mesi successivi.

Eccipienti

Pegasys contiene alcol benzilico, che può causare reazioni allergiche. L’alcol benzilico per via endovenosa è stato associato a gravi eventi avversi e morte nei neonati («sindrome da respiro ansante»); il prodotto non deve essere somministrato ai neonati prematuri o ai neonati e può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei lattanti e nei bambini fino a 3 anni. Volumi elevati devono essere usati con cautela, in particolare in presenza di compromissione epatica o renale, a causa dell’accumulo e della tossicità (acidosi metabolica). Contiene inoltre polisorbato 80, che può causare reazioni allergiche, e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose.

Effetto sulla guida

Pegasys ha un’influenza minore o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. I pazienti che sviluppano capogiro, confusione, sonnolenza o affaticamento devono evitare di guidare o di usare macchinari.

Conservare Pegasys in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere la siringa preriempita o il flaconcino nella confezione esterna per proteggerli dalla luce. Poiché deve rimanere refrigerato, Pegasys viene trasportato e mantenuto in una catena del freddo continua (2–8 °C, mai congelato) fino a quando raggiunge il paziente o la clinica che lo ha in cura. La siringa preriempita contiene 0,5 ml di soluzione in vetro di tipo I siliconato, con un ago.

• Siringa preriempita, 90 microgrammi: 3 anni.
• Siringa preriempita, 135 microgrammi: 4 anni.
• Siringa preriempita, 180 microgrammi: 4 anni.
• Flaconcino, 180 microgrammi: 4 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento della malattia. Poiché Pegasys è concepito per essere iniettato dal paziente o da una persona che lo assiste dopo un’adeguata formazione, viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.