Pegfilgrastim

O fator estimulador das colónias de granulócitos (G-CSF) humano é uma glicoproteína que regula a produção e a libertação de neutrófilos a partir da medula óssea. O pegfilgrastim é um conjugado covalente do G-CSF humano metionilado recombinante, produzido em Escherichia coli, com uma única molécula de polietilenoglicol (PEG) de 20 kDa. A cadeia de PEG reduz a depuração renal, pelo que o efeito dura o suficiente para uma injeção por ciclo de quimioterapia, ao passo que o filgrastim necessita de injeções diárias. O RCM refere que a potência do pegfilgrastim não deve ser comparada com a de qualquer outra proteína peguilada ou não peguilada da mesma classe terapêutica. Os biossimilares do pegfilgrastim enumerados nesta página foram autorizados com base na comparabilidade com o Neulasta.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor: o pegfilgrastim liga-se ao mesmo recetor do G-CSF que o G-CSF natural, nos precursores granulocíticos e nos neutrófilos maduros. A ligação altera a forma do recetor e ativa várias vias de sinalização (JAK/STAT, PI3K/AKT e MAPK/ERK), que aumentam a proliferação e a diferenciação das células progenitoras dos granulócitos, impulsionam a sua maturação e melhoram a sobrevivência e a função dos neutrófilos maduros.
• Mesmo modo de ação que o filgrastim: a contagem de neutrófilos periféricos aumenta acentuadamente nas 24 horas seguintes, com aumentos ligeiros de monócitos e/ou linfócitos. Os neutrófilos produzidos mostram uma função normal ou aumentada nos testes de quimiotaxia e fagocitose.
• Depuração autorregulada: os próprios neutrófilos eliminam o pegfilgrastim. As concentrações séricas mantêm-se por isso durante a neutropenia induzida pela quimioterapia e diminuem rapidamente quando os neutrófilos começam a recuperar.
• Efeito clínico: em dois estudos principais aleatorizados e em dupla ocultação em doentes com cancro da mama de alto risco em estádio II–IV tratados com doxorrubicina e docetaxel, uma dose por ciclo reduziu a duração da neutropenia e a incidência de neutropenia febril de forma semelhante ao filgrastim diário (uma mediana de 11 injeções diárias). Sem o apoio de fatores de crescimento, este regime origina em média 5 a 7 dias de neutropenia de grau 4 e uma incidência de neutropenia febril de 30–40%. Num estudo (n = 157) com uma dose fixa de 6 mg, a duração média da neutropenia de grau 4 foi de 1,8 dias com o pegfilgrastim e de 1,6 dias com o filgrastim (diferença de 0,23 dias, IC de 95% −0,15 a 0,63).
• Crescimento de células mieloides: o G-CSF pode promover o crescimento de células mieloides, incluindo células malignas, in vitro, e podem observar-se efeitos semelhantes em algumas células não mieloides in vitro. Estimulou também células endoteliais humanas in vitro.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose subcutânea única, as concentrações séricas máximas ocorrem 16 a 120 horas após a administração, e as concentrações mantêm-se durante a neutropenia que se segue à quimioterapia mielossupressora. A absorção depende em grande parte do sistema linfático.
• Distribuição: o volume de distribuição é de cerca de 170 l (DrugBank). A ligação às proteínas plasmáticas é considerada improvável.
• Metabolismo e eliminação: a eliminação não é linear. O pegfilgrastim é eliminado principalmente pelos neutrófilos, que o internalizam e degradam depois de este se ligar ao recetor do G-CSF; esta via fica saturada com doses mais elevadas, pelo que a depuração diminui à medida que a dose aumenta. Devido à cadeia de PEG, a filtração renal desempenha apenas um papel pequeno. A concentração sérica desce rapidamente quando os neutrófilos começam a recuperar. A semivida sérica é muito variável, de 15 a 80 horas após a injeção subcutânea, com uma mediana de 42 horas (DrugBank).
• Compromisso renal e hepático: uma vez que os neutrófilos eliminam o medicamento, não se espera que a farmacocinética seja afetada pelo compromisso renal ou hepático. Num estudo aberto de dose única (n = 31), vários estádios de compromisso renal, incluindo a doença renal terminal, não tiveram efeito na farmacocinética.
• Idosos: dados limitados indicam uma farmacocinética em pessoas com mais de 65 anos semelhante à dos adultos.
• Crianças: em 37 crianças com sarcoma que receberam 100 µg/kg após a quimioterapia, o grupo mais jovem (0–5 anos) teve uma exposição mais elevada (AUC média 47,9 ± 22,5 µg·h/ml) do que as crianças com 6–11 anos (22,0 ± 13,1) e com 12–21 anos (29,3 ± 23,2). À exceção do grupo mais jovem, a AUC média foi semelhante à dos adultos com cancro da mama de alto risco em estádio II–IV que receberam 100 µg/kg após doxorrubicina e docetaxel.

• Neutropenia na quimioterapia do cancro: redução da duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em adultos tratados com quimioterapia citotóxica por doença maligna, com exceção da leucemia mieloide crónica e dos síndromes mielodisplásicos.

A neutropenia é uma contagem baixa de neutrófilos, e a neutropenia febril é febre com uma contagem de neutrófilos muito baixa. A utilização situa-se entre a oncologia e a hematologia: a indicação abrange o cancro em geral, sólido ou hematológico, à parte essas duas exceções, e o RCM aconselha precaução na leucemia mieloide aguda (LMA) de novo. Os biossimilares enumerados nesta página têm a mesma indicação que o Neulasta; aplica-se o RCM de cada produto.

• Hipersensibilidade ao pegfilgrastim ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes são a dor óssea (muito frequente) e a dor musculosquelética (frequente). A dor óssea é geralmente ligeira a moderada e de curta duração, e os analgésicos habituais controlam-na na maioria dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): cefaleia, náuseas (ambas observadas com muita frequência em doentes submetidos a quimioterapia); dor óssea.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, leucocitose; dor musculosquelética (mialgia, artralgia, dor nas extremidades, dor nas costas, dor no pescoço); dor no local de injeção; dor torácica não cardíaca.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda; anemia das células falciformes com crise, esplenomegalia, rotura esplénica; reações de hipersensibilidade, anafilaxia; aumento do ácido úrico; síndrome de fuga capilar; síndrome de dificuldade respiratória aguda, reações adversas pulmonares (pneumonia intersticial, edema pulmonar, infiltrados pulmonares, fibrose pulmonar), hemoptise; síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda), vasculite cutânea; glomerulonefrite; reações no local de injeção; aumento da lactato desidrogenase e da fosfatase alcalina; aumentos transitórios das enzimas hepáticas (ALT ou AST).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): aortite; hemorragia pulmonar; síndrome de Stevens-Johnson.

Algumas reações pouco frequentes (crise de células falciformes, esplenomegalia, rotura esplénica, síndrome de dificuldade respiratória aguda, síndrome de Sweet, vasculite cutânea, glomerulonefrite e reações no local de injeção) foram identificadas após a comercialização e não em ensaios controlados aleatorizados em adultos; a sua frequência foi estimada estatisticamente a partir de 1576 doentes em nove ensaios aleatorizados.

Reações graves importantes:

• Reações alérgicas: erupção cutânea, urticária, angioedema, dispneia, eritema, rubor e hipotensão, incluindo anafilaxia, podem ocorrer no primeiro tratamento ou nos seguintes.
• Síndrome de fuga capilar: pode ser potencialmente fatal se o tratamento for adiado. Ocorreu geralmente em doentes com doença maligna avançada ou sépsis, em doentes a tomar vários medicamentos de quimioterapia ou nos submetidos a aférese.
• Baço: a esplenomegalia é geralmente assintomática, e foram notificadas roturas esplénicas, incluindo casos fatais.
• Pulmões: pneumonia intersticial, edema pulmonar, infiltrados e fibrose; em alguns casos insuficiência respiratória ou síndrome de dificuldade respiratória aguda, que pode ser fatal.
• Crises de células falciformes em doentes com traço falciforme ou doença das células falciformes.
• SMD e LMA: um estudo epidemiológico encontrou um risco aumentado de síndrome mielodisplásico e de leucemia mieloide aguda após pegfilgrastim com quimioterapia e/ou radioterapia em doentes com cancro da mama e do pulmão.
• Crianças: a experiência é limitada. As reações graves foram mais frequentes em crianças com 0–5 anos (92%) do que nas de 6–11 anos (80%) e de 12–21 anos (67%) e nos adultos, e a dor óssea foi a reação mais frequente.

• Quimioterapia citotóxica: as células mieloides de divisão rápida são sensíveis aos medicamentos citotóxicos, pelo que o pegfilgrastim deve ser administrado pelo menos 24 horas após a quimioterapia. Em ensaios clínicos, foi administrado com segurança 14 dias antes da quimioterapia. A utilização concomitante com qualquer agente de quimioterapia não foi avaliada em doentes. Em modelos animais, a administração de pegfilgrastim ao mesmo tempo que o 5-fluorouracilo ou outros antimetabolitos aumentou a mielossupressão.
• Quimioterapia com mielossupressão tardia: a segurança e a eficácia não foram avaliadas com agentes como as nitrosureias.
• Outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas: as possíveis interações não foram investigadas especificamente em ensaios clínicos.
• Lítio: o lítio também promove a libertação de neutrófilos. Esta interação não foi investigada especificamente, e não há evidência de que fosse prejudicial.
• Outros medicamentos: não foram realizados estudos específicos de interação ou de metabolismo, mas os ensaios clínicos não mostraram interação com qualquer outro medicamento.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência em oncologia e/ou hematologia. O Neulasta é injetado sob a pele (por via subcutânea) na coxa, no abdómen ou na parte superior do braço. As instruções de manuseamento encontram-se na secção 6.6 do RCM; os biossimilares têm as suas próprias instruções de utilização.

Dose recomendada

• Uma dose de 6 mg (uma única seringa pré-cheia) para cada ciclo de quimioterapia, administrada pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica.
• O pegfilgrastim não foi investigado com quimioterapia em doses elevadas e não deve ser utilizado para aumentar a dose da quimioterapia citotóxica acima dos regimes estabelecidos.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem alteração da dose, incluindo na doença renal terminal.
• Compromisso hepático e doentes idosos: o RCM não dá uma recomendação posológica separada. Não se espera que a farmacocinética seja afetada pelo compromisso hepático, e dados limitados mostram uma farmacocinética semelhante em doentes com mais de 65 anos.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. Os dados disponíveis estão descritos no RCM, mas não é possível recomendar qualquer dose.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos G-CSF, o nome comercial do produto administrado deve ficar claramente registado no processo do doente. Isto é especialmente importante quando se utilizam um biossimilar e o medicamento de referência.

Leucemia e neoplasias mieloides

• Dados limitados sugerem um efeito comparável ao do filgrastim na recuperação da neutropenia grave na leucemia mieloide aguda (LMA) de novo, mas os efeitos a longo prazo não foram estabelecidos, pelo que se deve ter precaução neste grupo.
• A segurança e a eficácia do pegfilgrastim não foram investigadas no síndrome mielodisplásico, na leucemia mieloide crónica ou na LMA secundária, e não deve ser utilizado nestes doentes. A transformação blástica da leucemia mieloide crónica tem de ser cuidadosamente distinguida da LMA.
• A segurança e a eficácia em doentes com LMA de novo com menos de 55 anos e citogenética t(15;17) não foram estabelecidas.
• Em doentes com cancro da mama e do pulmão, o pegfilgrastim com quimioterapia e/ou radioterapia foi associado a síndrome mielodisplásico e a LMA num estudo observacional. Estes doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas.

Acontecimentos adversos pulmonares

Foi notificada pneumonia intersticial após o G-CSF, e os doentes com antecedentes recentes de infiltrados pulmonares ou pneumonia podem ter um risco mais elevado. Tosse, febre e dispneia com infiltrados pulmonares radiológicos e agravamento da função pulmonar, juntamente com uma contagem crescente de neutrófilos, podem ser sinais precoces de síndrome de dificuldade respiratória aguda. Nessa situação, o pegfilgrastim deve ser interrompido a critério do médico e deve ser administrado o tratamento adequado.

Glomerulonefrite

Foi notificada glomerulonefrite com o filgrastim e o pegfilgrastim, que geralmente se resolveu após a redução da dose ou a suspensão. Recomenda-se a monitorização com análise da urina.

Síndrome de fuga capilar

O síndrome de fuga capilar caracteriza-se por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os doentes com sintomas devem ser monitorizados de perto e receber o tratamento sintomático habitual, que pode incluir cuidados intensivos.

Esplenomegalia e rotura esplénica

O tamanho do baço deve ser cuidadosamente monitorizado (por exemplo, por exame clínico ou ecografia). A rotura esplénica deve ser considerada em doentes com dor na parte superior esquerda do abdómen ou na ponta do ombro.

Contagens sanguíneas

• Plaquetas e hemoglobina: o pegfilgrastim não previne a trombocitopenia nem a anemia, porque a quimioterapia mielossupressora em dose completa continua conforme programado. A contagem de plaquetas e o hematócrito devem ser monitorizados regularmente, com especial cuidado nas quimioterapias que se sabe causarem trombocitopenia grave.
• Leucocitose: contagens de glóbulos brancos de 100 × 10⁹/l ou superiores ocorreram em menos de 1% dos doentes. O aumento é transitório, geralmente observado 24 a 48 horas após a administração, e é consistente com o efeito farmacodinâmico do medicamento; nenhum acontecimento adverso lhe foi diretamente atribuído. As contagens de glóbulos brancos devem ser verificadas a intervalos regulares, e o medicamento deve ser interrompido imediatamente se a contagem exceder 50 × 10⁹/l após o nadir esperado.

Doenças das células falciformes

As crises de células falciformes foram associadas ao pegfilgrastim em doentes com traço falciforme ou doença das células falciformes. Os médicos devem ter precaução, monitorizar os parâmetros clínicos e o estado laboratorial e estar atentos ao aumento do baço e à crise vaso-oclusiva.

Hipersensibilidade e síndrome de Stevens-Johnson

Ocorreu hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, no primeiro tratamento ou nos seguintes. O pegfilgrastim tem de ser interrompido definitivamente nos doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa e não deve ser administrado a quem tenha antecedentes de hipersensibilidade ao pegfilgrastim ou ao filgrastim. Numa reação alérgica grave, são necessários tratamento adequado e acompanhamento rigoroso durante vários dias. O síndrome de Stevens-Johnson, que pode ser potencialmente fatal ou fatal, foi raramente notificado; se se desenvolver, o pegfilgrastim nunca deve ser reiniciado nesse doente.

Aortite

Foi notificada aortite após o G-CSF em indivíduos saudáveis e em doentes com cancro. Os sintomas incluíram febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e marcadores inflamatórios elevados (como a proteína C reativa e a contagem de glóbulos brancos). Foi geralmente diagnosticada por tomografia computorizada e resolveu-se geralmente após a suspensão do G-CSF.

Imunogenicidade

Tal como com todas as proteínas terapêuticas, podem formar-se anticorpos. A taxa de formação de anticorpos contra o pegfilgrastim é geralmente baixa. Ocorrem anticorpos de ligação, como com todos os medicamentos biológicos, mas até agora não foram associados a atividade neutralizante.

Outras advertências

• Mobilização de células estaminais: a segurança e a eficácia da mobilização de células progenitoras do sangue em doentes ou em dadores saudáveis não foram adequadamente avaliadas.
• Látex: a tampa da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca (um derivado do látex), que pode causar reações alérgicas.
• Imagiologia óssea: o aumento da atividade da medula óssea durante o tratamento com fatores de crescimento foi associado a achados positivos transitórios na imagiologia óssea, o que deve ser tido em conta na leitura dos exames.
• Sorbitol: cada seringa contém 30 mg de sorbitol. Deve ter-se em conta o efeito aditivo de outros produtos que contenham sorbitol (ou frutose) e do sorbitol (ou frutose) da dieta.
• Sódio: menos de 1 mmol (23 mg) por dose de 6 mg, ou seja, essencialmente «isento de sódio».

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados, ou estes são limitados, sobre a utilização em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O pegfilgrastim não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: não existe informação suficiente sobre a excreção no leite humano, e não se pode excluir um risco para os recém-nascidos e lactentes. Tem de se decidir se se interrompe a amamentação ou se se interrompe ou se evita o tratamento com pegfilgrastim, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.
• Fertilidade: o pegfilgrastim não afetou o desempenho reprodutivo nem a fertilidade em ratos machos ou fêmeas com doses semanais cumulativas cerca de 6 a 9 vezes superiores à dose recomendada no ser humano (com base na superfície corporal).

Efeito sobre a condução

O pegfilgrastim tem uma influência nula ou desprezível na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. O Neulasta pode ser exposto à temperatura ambiente (não superior a 30 °C) durante um único período até 72 horas; se permanecer à temperatura ambiente durante mais tempo, tem de ser eliminado. Não congelar. A exposição acidental a temperaturas de congelação durante um único período inferior a 24 horas não prejudica a estabilidade. Manter a seringa pré-cheia na embalagem exterior para proteger da luz. Sendo um produto refrigerado, tem de ser transportado e mantido a 2–8 °C. Os biossimilares têm as suas próprias indicações de conservação nos respetivos RCM.

3 anos para as seringas pré-cheias de Neulasta. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem. Os biossimilares indicam o seu próprio prazo de validade nos respetivos RCM.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B); o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em oncologia e/ou hematologia. A seringa pré-cheia é um produto de cadeia de frio e é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega a 2–8 °C, para utilização conforme indicado pela equipa de tratamento.