Pegfilgrastim

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles à partir de la moelle osseuse. Le pegfilgrastim est un conjugué covalent du G-CSF humain méthionylé recombinant, produit dans Escherichia coli, à une seule molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa. La chaîne de PEG diminue la clairance rénale, de sorte que l’effet dure assez longtemps pour une injection par cycle de chimiothérapie, alors que le filgrastim nécessite des injections quotidiennes. Le RCP indique que l’activité du pegfilgrastim ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Les biosimilaires du pegfilgrastim énumérés sur cette page ont été autorisés sur la base de leur comparabilité avec Neulasta.

Mécanisme d’action

• Liaison au récepteur : le pegfilgrastim se lie au même récepteur du G-CSF que le G-CSF naturel, sur les précurseurs granulocytaires et les neutrophiles matures. La liaison modifie la forme du récepteur et active plusieurs voies de signalisation (JAK/STAT, PI3K/AKT et MAPK/ERK), qui augmentent la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices des granulocytes, favorisent leur maturation et améliorent la survie et la fonction des neutrophiles matures.
• Même mode d’action que le filgrastim : le nombre de neutrophiles périphériques augmente nettement en 24 heures, avec de légères augmentations des monocytes et/ou des lymphocytes. Les neutrophiles produits ont une fonction normale ou augmentée dans les tests de chimiotactisme et de phagocytose.
• Clairance autorégulée : les neutrophiles eux-mêmes éliminent le pegfilgrastim. Les concentrations sériques se maintiennent donc pendant la neutropénie induite par la chimiothérapie et diminuent rapidement dès que les neutrophiles commencent à se rétablir.
• Effet clinique : dans deux études pivots randomisées en double aveugle portant sur un cancer du sein à haut risque de stade II–IV traité par doxorubicine et docétaxel, une dose par cycle a réduit la durée de la neutropénie et l’incidence de la neutropénie fébrile de façon similaire au filgrastim quotidien (une médiane de 11 injections quotidiennes). Sans l’appui d’un facteur de croissance, ce schéma entraîne en moyenne 5 à 7 jours de neutropénie de grade 4 et une incidence de neutropénie fébrile de 30–40 %. Dans une étude (n = 157) avec une dose fixe de 6 mg, la durée moyenne de la neutropénie de grade 4 a été de 1,8 jour avec le pegfilgrastim et de 1,6 jour avec le filgrastim (différence de 0,23 jour, IC à 95 % −0,15 à 0,63).
• Croissance des cellules myéloïdes : le G-CSF peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes, y compris des cellules malignes, in vitro, et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro. Il a aussi stimulé des cellules endothéliales humaines in vitro.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose sous-cutanée unique, les concentrations sériques maximales surviennent 16 à 120 heures après l’administration, et les concentrations se maintiennent pendant la neutropénie qui suit une chimiothérapie myélosuppressive. L’absorption dépend en grande partie du système lymphatique.
• Distribution : le volume de distribution est d’environ 170 l (DrugBank). La liaison aux protéines plasmatiques est considérée comme improbable.
• Métabolisme et élimination : l’élimination n’est pas linéaire. Le pegfilgrastim est éliminé principalement par les neutrophiles, qui l’internalisent et le dégradent après sa liaison au récepteur du G-CSF ; cette voie se sature à des doses plus élevées, de sorte que la clairance diminue quand la dose augmente. En raison de la chaîne de PEG, la filtration rénale ne joue qu’un faible rôle. La concentration sérique chute rapidement quand les neutrophiles commencent à se rétablir. La demi-vie sérique est très variable, de 15 à 80 heures après une injection sous-cutanée, avec une médiane de 42 heures (DrugBank).
• Insuffisance rénale et hépatique : comme les neutrophiles éliminent le médicament, la pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée par une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude ouverte à dose unique (n = 31), divers stades d’insuffisance rénale, y compris l’insuffisance rénale terminale, n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique.
• Sujets âgés : des données limitées indiquent une pharmacocinétique chez les personnes de plus de 65 ans similaire à celle des adultes.
• Enfants : chez 37 enfants atteints d’un sarcome ayant reçu 100 µg/kg après la chimiothérapie, le groupe le plus jeune (0–5 ans) avait une exposition plus élevée (ASC moyenne 47,9 ± 22,5 µg·h/ml) que les enfants de 6–11 ans (22,0 ± 13,1) et de 12–21 ans (29,3 ± 23,2). Hormis le groupe le plus jeune, l’ASC moyenne était similaire à celle des adultes atteints d’un cancer du sein à haut risque de stade II–IV ayant reçu 100 µg/kg après la doxorubicine et le docétaxel.

• Neutropénie en cas de chimiothérapie anticancéreuse : réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les adultes traités par chimiothérapie cytotoxique pour une tumeur maligne, à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques.

La neutropénie est un faible nombre de neutrophiles, et la neutropénie fébrile est une fièvre associée à un nombre de neutrophiles très bas. L’usage se situe entre l’oncologie et l’hématologie : l’indication couvre le cancer en général, solide ou hématologique, en dehors de ces deux exceptions, et le RCP recommande la prudence dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo. Les biosimilaires énumérés sur cette page ont la même indication que Neulasta ; le RCP de chaque produit s’applique.

• Hypersensibilité au pegfilgrastim ou à l’un des excipients.

Les réactions les plus fréquentes sont les douleurs osseuses (très fréquentes) et les douleurs musculo-squelettiques (fréquentes). Les douleurs osseuses sont en général d’intensité légère à modérée et de courte durée, et les antalgiques usuels les contrôlent chez la plupart des patients.

Très fréquents (≥1/10) : céphalées, nausées (toutes deux observées très fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie) ; douleurs osseuses.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie, leucocytose ; douleurs musculo-squelettiques (myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, dorsalgie, cervicalgie) ; douleur au site d’injection ; douleur thoracique non cardiaque.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë myéloïde ; drépanocytose avec crise, splénomégalie, rupture splénique ; réactions d’hypersensibilité, anaphylaxie ; augmentation de l’acide urique ; syndrome de fuite capillaire ; syndrome de détresse respiratoire aiguë, effets indésirables pulmonaires (pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire, infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire), hémoptysie ; syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile à neutrophiles), vascularite cutanée ; glomérulonéphrite ; réactions au site d’injection ; augmentation de la lactate déshydrogénase et des phosphatases alcalines ; élévations transitoires des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : aortite ; hémorragie pulmonaire ; syndrome de Stevens-Johnson.

Certaines réactions peu fréquentes (crise drépanocytaire, splénomégalie, rupture splénique, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de Sweet, vascularite cutanée, glomérulonéphrite et réactions au site d’injection) ont été identifiées après la commercialisation et non dans des essais contrôlés randomisés chez l’adulte ; leur fréquence a été estimée de façon statistique à partir de 1 576 patients de neuf essais randomisés.

Réactions graves importantes :

• Réactions allergiques : éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée, érythème, bouffées vasomotrices et hypotension, y compris l’anaphylaxie, peuvent survenir lors du premier traitement ou des traitements ultérieurs.
• Syndrome de fuite capillaire : peut mettre la vie en danger si le traitement est retardé. Il est généralement survenu chez des patients atteints d’une tumeur maligne avancée ou d’un sepsis, chez des patients prenant plusieurs médicaments de chimiothérapie ou chez ceux qui subissent une aphérèse.
• Rate : la splénomégalie est généralement asymptomatique, et des cas de rupture splénique, y compris d’issue fatale, ont été rapportés.
• Poumons : pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire, infiltrats et fibrose ; dans certains cas, insuffisance respiratoire ou syndrome de détresse respiratoire aiguë, qui peut être fatal.
• Crises drépanocytaires chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose.
• SMD et LAM : une étude épidémiologique a montré un risque accru de syndrome myélodysplasique et de leucémie aiguë myéloïde après le pegfilgrastim associé à une chimiothérapie et/ou à une radiothérapie chez des patients atteints d’un cancer du sein et du poumon.
• Enfants : l’expérience est limitée. Les réactions graves ont été plus fréquentes chez les enfants de 0–5 ans (92 %) que chez ceux de 6–11 ans (80 %) et de 12–21 ans (67 %) et que chez les adultes, et les douleurs osseuses ont été la réaction la plus fréquente.

• Chimiothérapie cytotoxique : les cellules myéloïdes à division rapide sont sensibles aux médicaments cytotoxiques ; le pegfilgrastim doit donc être administré au moins 24 heures après la chimiothérapie. Dans les essais cliniques, il a été administré en toute sécurité 14 jours avant la chimiothérapie. L’utilisation concomitante avec un agent de chimiothérapie n’a pas été évaluée chez les patients. Dans des modèles animaux, l’administration du pegfilgrastim en même temps que le 5-fluorouracile ou d’autres antimétabolites a augmenté la myélosuppression.
• Chimiothérapie à myélosuppression retardée : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées avec des agents tels que les nitroso-urées.
• Autres facteurs de croissance hématopoïétiques et cytokines : les interactions possibles n’ont pas été étudiées spécifiquement dans les essais cliniques.
• Lithium : le lithium favorise également la libération des neutrophiles. Cette interaction n’a pas été étudiée spécifiquement, et rien ne montre qu’elle serait nocive.
• Autres médicaments : aucune étude spécifique d’interaction ou de métabolisme n’a été réalisée, mais les essais cliniques n’ont montré d’interaction avec aucun autre médicament.

Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés en oncologie et/ou en hématologie. Neulasta est injecté sous la peau (par voie sous-cutanée) dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras. Les instructions de manipulation figurent à la rubrique 6.6 du RCP ; les biosimilaires ont leurs propres instructions d’utilisation.

Dose recommandée

• Une dose de 6 mg (une seringue préremplie) pour chaque cycle de chimiothérapie, administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique.
• Le pegfilgrastim n’a pas été étudié avec une chimiothérapie à haute dose et ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de la chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas établis.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : pas de modification de la dose, y compris dans l’insuffisance rénale terminale.
• Insuffisance hépatique et sujets âgés : le RCP ne donne pas de recommandation posologique distincte. La pharmacocinétique ne devrait pas être modifiée par l’insuffisance hépatique, et des données limitées montrent une pharmacocinétique similaire chez les patients de plus de 65 ans.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies. Les données disponibles sont décrites dans le RCP, mais aucune dose ne peut être recommandée.

Traçabilité

Pour améliorer la traçabilité des G-CSF, le nom commercial du produit administré doit être clairement consigné dans le dossier du patient. Cela importe surtout lorsqu’un biosimilaire et le produit de référence sont tous deux utilisés.

Leucémie et hémopathies myéloïdes malignes

• Des données limitées suggèrent un effet comparable à celui du filgrastim sur le rétablissement après une neutropénie sévère dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo, mais les effets à long terme n’ont pas été établis ; la prudence est donc de mise dans ce groupe.
• La sécurité et l’efficacité du pegfilgrastim n’ont pas été étudiées dans le syndrome myélodysplasique, la leucémie myéloïde chronique ou la LAM secondaire, et il ne doit pas être utilisé chez ces patients. La transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique doit être soigneusement distinguée de la LAM.
• La sécurité et l’efficacité chez les patients atteints de LAM de novo de moins de 55 ans avec une cytogénétique t(15;17) n’ont pas été établies.
• Chez les patients atteints d’un cancer du sein et du poumon, le pegfilgrastim associé à une chimiothérapie et/ou à une radiothérapie a été lié à un syndrome myélodysplasique et à une LAM dans une étude observationnelle. Ces patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes.

Événements indésirables pulmonaires

Une pneumonie interstitielle a été rapportée après un G-CSF, et les patients ayant des antécédents récents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie peuvent présenter un risque plus élevé. La toux, la fièvre et la dyspnée avec des infiltrats pulmonaires radiologiques et une dégradation de la fonction pulmonaire, associées à une augmentation du nombre de neutrophiles, peuvent être des signes précoces d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Dans ce cas, le pegfilgrastim doit être arrêté à la discrétion du médecin et un traitement approprié instauré.

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée avec le filgrastim et le pegfilgrastim et s’est généralement résolue après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Une surveillance par analyse d’urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Le syndrome de fuite capillaire se caractérise par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients présentant des symptômes doivent être étroitement surveillés et recevoir le traitement symptomatique standard, qui peut inclure des soins intensifs.

Splénomégalie et rupture splénique

La taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple par un examen clinique ou une échographie). Une rupture splénique doit être envisagée chez les patients présentant une douleur dans la partie supérieure gauche de l’abdomen ou à la pointe de l’épaule.

Numérations sanguines

• Plaquettes et hémoglobine : le pegfilgrastim ne prévient pas la thrombopénie ni l’anémie, car la chimiothérapie myélosuppressive à dose complète se poursuit comme prévu. La numération plaquettaire et l’hématocrite doivent être surveillés régulièrement, avec une attention particulière pour les chimiothérapies connues pour provoquer une thrombopénie sévère.
• Leucocytose : des numérations de globules blancs de 100 × 10⁹/l ou plus sont survenues chez moins de 1 % des patients. L’augmentation est transitoire, généralement observée 24 à 48 heures après l’administration, et cohérente avec l’effet pharmacodynamique du médicament ; aucun événement indésirable ne lui a été directement attribué. Les numérations de globules blancs doivent être vérifiées à intervalles réguliers, et le médicament doit être arrêté immédiatement si la numération dépasse 50 × 10⁹/l après le nadir attendu.

Troubles drépanocytaires

Des crises drépanocytaires ont été liées au pegfilgrastim chez des patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints de drépanocytose. Les médecins doivent faire preuve de prudence, surveiller les paramètres cliniques et le bilan biologique, et rechercher une augmentation de volume de la rate et une crise vaso-occlusive.

Hypersensibilité et syndrome de Stevens-Johnson

Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, est survenue lors du premier traitement ou des traitements ultérieurs. Le pegfilgrastim doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative, et ne doit pas être administré à toute personne ayant des antécédents d’hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim. En cas de réaction allergique grave, un traitement approprié et une surveillance étroite pendant plusieurs jours sont nécessaires. Un syndrome de Stevens-Johnson, qui peut mettre la vie en danger ou être fatal, a été rarement rapporté ; s’il survient, le pegfilgrastim ne doit jamais être réintroduit chez ce patient.

Aortite

Une aortite a été rapportée après un G-CSF chez des sujets sains et chez des patients atteints d’un cancer. Les symptômes comprenaient fièvre, douleur abdominale, malaise, dorsalgie et élévation des marqueurs inflammatoires (comme la protéine C-réactive et le nombre de globules blancs). Elle a généralement été diagnostiquée par tomodensitométrie et s’est généralement résolue après l’arrêt du G-CSF.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, des anticorps peuvent se former. Le taux de formation d’anticorps dirigés contre le pegfilgrastim est généralement faible. Des anticorps liants apparaissent, comme avec tous les médicaments biologiques, mais n’ont pas été associés jusqu’à présent à une activité neutralisante.

Autres mises en garde

• Mobilisation des cellules souches : la sécurité et l’efficacité de la mobilisation des cellules progénitrices sanguines chez des patients ou des donneurs sains n’ont pas été évaluées de façon adéquate.
• Latex : le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex), qui peut provoquer des réactions allergiques.
• Imagerie osseuse : l’augmentation de l’activité de la moelle osseuse pendant un traitement par facteur de croissance a été liée à des résultats positifs transitoires de l’imagerie osseuse, dont il faut tenir compte lors de l’interprétation des examens.
• Sorbitol : chaque seringue contient 30 mg de sorbitol. L’effet additif des autres produits contenant du sorbitol (ou du fructose) et du sorbitol (ou du fructose) alimentaire doit être pris en compte.
• Sodium : moins de 1 mmol (23 mg) par dose de 6 mg, c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données, ou il en existe un nombre limité, chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le pegfilgrastim n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : les informations sur l’excrétion dans le lait humain sont insuffisantes, et un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Il faut décider d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par le pegfilgrastim ou de s’en abstenir, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• Fertilité : le pegfilgrastim n’a pas modifié les performances de reproduction ni la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses hebdomadaires cumulées d’environ 6 à 9 fois la dose recommandée chez l’homme (en fonction de la surface corporelle).

Effet sur la conduite

Le pegfilgrastim n’a pas ou a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

À conserver au réfrigérateur entre 2–8 °C. Neulasta peut être exposé à la température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) pendant une seule période pouvant aller jusqu’à 72 heures ; s’il reste plus longtemps à température ambiante, il doit être éliminé. Ne pas congeler. Une exposition accidentelle à des températures de congélation pendant une seule période de moins de 24 heures n’altère pas la stabilité. Conserver la seringue préremplie dans son carton extérieur à l’abri de la lumière. Comme il s’agit d’un produit réfrigéré, il doit être transporté et conservé à 2–8 °C. Les biosimilaires ont leurs propres indications de conservation dans leurs RCP.

3 ans pour les seringues préremplies de Neulasta. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage. Les biosimilaires indiquent leur propre durée de conservation dans leurs RCP.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B) ; le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté en oncologie et/ou en hématologie. La seringue préremplie est un produit de la chaîne du froid ; elle est fournie au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance, avec une livraison à 2–8 °C, pour une utilisation conforme aux indications de l’équipe soignante.