Pegfilgrastim

Humane granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF) is een glycoproteïne dat de aanmaak en afgifte van neutrofielen uit het beenmerg reguleert. Pegfilgrastim is een covalent conjugaat van recombinant humaan methionyl-G-CSF, gemaakt in Escherichia coli, met één enkel polyethyleenglycol-(PEG-)molecuul van 20 kDa. De PEG-keten verlaagt de renale klaring, zodat het effect lang genoeg aanhoudt voor één injectie per chemotherapiecyclus, terwijl filgrastim dagelijkse injecties nodig heeft. De SmPC merkt op dat de potentie van pegfilgrastim niet mag worden vergeleken met die van enig ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit van dezelfde therapeutische klasse. De biosimilar-producten van pegfilgrastim die op deze pagina worden genoemd, zijn toegelaten op basis van vergelijkbaarheid met Neulasta.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: pegfilgrastim bindt aan dezelfde G-CSF-receptor als natuurlijk G-CSF, op granulocytaire voorlopercellen en rijpe neutrofielen. De binding verandert de vorm van de receptor en activeert verschillende signaalroutes (JAK/STAT, PI3K/AKT en MAPK/ERK), die de proliferatie en differentiatie van granulocytaire voorlopercellen verhogen, hun rijping bevorderen en de overleving en functie van rijpe neutrofielen verbeteren.
• Zelfde werkingsmechanisme als filgrastim: het aantal perifere neutrofielen stijgt binnen 24 uur duidelijk, met geringe stijgingen van monocyten en/of lymfocyten. De gevormde neutrofielen vertonen een normale of verbeterde functie in tests van chemotaxis en fagocytose.
• Zelfregulerende klaring: neutrofielen zelf ruimen pegfilgrastim op. De serumconcentraties blijven daarom behouden tijdens door chemotherapie veroorzaakte neutropenie en dalen snel zodra de neutrofielen beginnen te herstellen.
• Klinisch effect: in twee gerandomiseerde, dubbelblinde pivotale studies bij borstkanker in stadium II–IV met hoog risico, behandeld met doxorubicine en docetaxel, verminderde één dosis per cyclus de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie op vergelijkbare wijze als dagelijks filgrastim (mediaan 11 dagelijkse injecties). Zonder ondersteuning met groeifactoren geeft dit schema gemiddeld 5 tot 7 dagen neutropenie van graad 4 en een incidentie van febriele neutropenie van 30–40%. In één studie (n = 157) met een vaste dosis van 6 mg was de gemiddelde duur van neutropenie van graad 4 1,8 dagen met pegfilgrastim en 1,6 dagen met filgrastim (verschil 0,23 dagen, 95%-BI −0,15 tot 0,63).
• Groei van myeloïde cellen: G-CSF kan in vitro de groei van myeloïde cellen, waaronder maligne cellen, bevorderen, en soortgelijke effecten kunnen in vitro worden gezien op sommige niet-myeloïde cellen. Het stimuleerde in vitro ook humane endotheelcellen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na één enkele subcutane dosis treden de maximale serumconcentraties 16 tot 120 uur na toediening op, en de concentraties blijven behouden tijdens de neutropenie die volgt op myelosuppressieve chemotherapie. De absorptie hangt grotendeels af van het lymfestelsel.
• Distributie: het distributievolume bedraagt ongeveer 170 l (DrugBank). Binding aan plasma-eiwitten wordt als onwaarschijnlijk beschouwd.
• Metabolisme en eliminatie: de eliminatie is niet-lineair. Pegfilgrastim wordt voornamelijk opgeruimd door neutrofielen, die het internaliseren en afbreken nadat het aan de G-CSF-receptor is gebonden; deze route raakt bij hogere doses verzadigd, zodat de klaring afneemt naarmate de dosis stijgt. Door de PEG-keten speelt renale filtratie slechts een kleine rol. De serumconcentratie daalt snel wanneer de neutrofielen beginnen te herstellen. De serumhalfwaardetijd is zeer variabel, 15 tot 80 uur na subcutane injectie met een mediaan van 42 uur (DrugBank).
• Nier- en leverinsufficiëntie: omdat neutrofielen het geneesmiddel opruimen, wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek wordt beïnvloed door nier- of leverinsufficiëntie. In een open-label-studie met een enkelvoudige dosis (n = 31) hadden verschillende stadia van nierinsufficiëntie, waaronder terminale nierziekte, geen effect op de farmacokinetiek.
• Ouderen: beperkte gegevens wijzen op een farmacokinetiek bij personen boven de 65 jaar die vergelijkbaar is met die bij volwassenen.
• Kinderen: bij 37 kinderen met sarcoom die na chemotherapie 100 µg/kg kregen, had de jongste groep (0–5 jaar) een hogere blootstelling (gemiddelde AUC 47,9 ± 22,5 µg·h/ml) dan kinderen van 6–11 jaar (22,0 ± 13,1) en van 12–21 jaar (29,3 ± 23,2). Afgezien van de jongste groep was de gemiddelde AUC vergelijkbaar met die van volwassenen met borstkanker in stadium II–IV met hoog risico die na doxorubicine en docetaxel 100 µg/kg kregen.

• Neutropenie bij chemotherapie tegen kanker: vermindering van de duur van neutropenie en van de incidentie van febriele neutropenie bij volwassenen die met cytotoxische chemotherapie worden behandeld voor een maligniteit, met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen.

Neutropenie is een laag aantal neutrofielen, en febriele neutropenie is koorts bij een zeer laag aantal neutrofielen. Het gebruik ligt tussen de oncologie en de hematologie: de indicatie omvat kanker in het algemeen, solide of hematologisch, afgezien van die twee uitzonderingen, en de SmPC adviseert voorzichtigheid bij de novo acute myeloïde leukemie. De biosimilars die op deze pagina worden genoemd, hebben dezelfde indicatie als Neulasta; de SmPC van het afzonderlijke product is van toepassing.

• Overgevoeligheid voor pegfilgrastim of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende reacties zijn botpijn (zeer vaak) en skeletspierpijn (vaak). Botpijn is over het algemeen licht tot matig en van korte duur, en standaardpijnstillers brengen deze bij de meeste patiënten onder controle.

Zeer vaak (≥1/10): hoofdpijn, misselijkheid (beide zeer vaak gezien bij patiënten die chemotherapie krijgen); botpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, leukocytose; skeletspierpijn (myalgie, artralgie, pijn in extremiteit, rugpijn, nekpijn); pijn op de injectieplaats; niet-cardiale pijn op de borst.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie; sikkelcelanemie met crisis, splenomegalie, miltruptuur; overgevoeligheidsreacties, anafylaxie; verhoogd urinezuur; capillairlek-syndroom; acuut respiratoir distress-syndroom, pulmonale bijwerkingen (interstitiële pneumonie, longoedeem, longinfiltraten, longfibrose), hemoptoë; syndroom van Sweet (acute febriele neutrofiele dermatose), cutane vasculitis; glomerulonefritis; reacties op de injectieplaats; verhoogd lactaatdehydrogenase en alkalische fosfatase; voorbijgaande verhogingen van leverenzymen (ALAT of ASAT).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): aortitis; longbloeding; syndroom van Stevens-Johnson.

Sommige soms voorkomende reacties (sikkelcelcrisis, splenomegalie, miltruptuur, acuut respiratoir distress-syndroom, syndroom van Sweet, cutane vasculitis, glomerulonefritis en reacties op de injectieplaats) zijn na het in de handel brengen vastgesteld en niet in gerandomiseerde gecontroleerde studies bij volwassenen; de frequentie ervan is statistisch geschat op basis van 1.576 patiënten in negen gerandomiseerde studies.

Belangrijke ernstige reacties:

• Allergische reacties: huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, dyspneu, erytheem, blozen en hypotensie, waaronder anafylaxie, kunnen optreden bij de eerste of bij latere behandeling.
• Capillairlek-syndroom: kan levensbedreigend zijn als de behandeling wordt uitgesteld. Het is over het algemeen opgetreden bij patiënten met gevorderde maligniteit of sepsis, bij patiënten die verschillende chemotherapeutica gebruiken, of bij patiënten die aferese ondergaan.
• Milt: splenomegalie verloopt over het algemeen zonder symptomen, en miltruptuur, ook met fatale afloop, is gemeld.
• Longen: interstitiële pneumonie, longoedeem, infiltraten en fibrose; in sommige gevallen respiratoir falen of acuut respiratoir distress-syndroom, wat fataal kan zijn.
• Sikkelcelcrises bij patiënten met sikkelcelaanleg of sikkelcelziekte.
• MDS en AML: een epidemiologische studie vond een verhoogd risico op myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie na pegfilgrastim met chemotherapie en/of radiotherapie bij patiënten met borst- en longkanker.
• Kinderen: de ervaring is beperkt. Ernstige reacties waren frequenter bij kinderen van 0–5 jaar (92%) dan bij kinderen van 6–11 jaar (80%) en van 12–21 jaar (67%) en bij volwassenen, en botpijn was de meest voorkomende reactie.

• Cytotoxische chemotherapie: snel delende myeloïde cellen zijn gevoelig voor cytotoxische geneesmiddelen, dus pegfilgrastim moet ten minste 24 uur na de chemotherapie worden gegeven. In klinische studies is het veilig gegeven 14 dagen vóór de chemotherapie. Gelijktijdig gebruik met enig chemotherapeuticum is bij patiënten niet onderzocht. In diermodellen verhoogde gelijktijdige toediening van pegfilgrastim met 5-fluorouracil of andere antimetabolieten de myelosuppressie.
• Chemotherapie met vertraagde myelosuppressie: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht met middelen zoals nitrosoureumverbindingen.
• Andere hematopoëtische groeifactoren en cytokinen: mogelijke interacties zijn niet specifiek onderzocht in klinische studies.
• Lithium: lithium bevordert ook de afgifte van neutrofielen. Deze interactie is niet specifiek onderzocht, en er is geen bewijs dat deze schadelijk zou zijn.
• Andere geneesmiddelen: er zijn geen specifieke interactie- of metabolismestudies uitgevoerd, maar klinische studies hebben geen interactie met enig ander geneesmiddel aangetoond.

De behandeling moet worden gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de oncologie en/of hematologie. Neulasta wordt onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd in de dij, de buik of de bovenarm. Instructies voor de hantering staan in rubriek 6.6 van de SmPC; de biosimilars hebben hun eigen gebruiksaanwijzing.

Aanbevolen dosis

• Eén dosis van 6 mg (één enkele voorgevulde spuit) voor elke chemotherapiecyclus, gegeven ten minste 24 uur na de cytotoxische chemotherapie.
• Pegfilgrastim is niet onderzocht bij hooggedoseerde chemotherapie en mag niet worden gebruikt om de dosis cytotoxische chemotherapie te verhogen boven de vastgestelde schema’s.

Bijzondere patiëntengroepen

• Nierinsufficiëntie: geen dosisaanpassing, ook niet bij terminale nierziekte.
• Leverinsufficiëntie en oudere patiënten: de SmPC geeft geen afzonderlijke doseringsaanbeveling. Er wordt niet verwacht dat de farmacokinetiek wordt beïnvloed door leverinsufficiëntie, en beperkte gegevens tonen een vergelijkbare farmacokinetiek bij patiënten boven de 65 jaar.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de SmPC, maar er kan geen dosis worden aanbevolen.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van G-CSF’s te verbeteren, moet de handelsnaam van het toegediende product duidelijk in het patiëntendossier worden vastgelegd. Dit is vooral van belang wanneer zowel een biosimilar als het referentieproduct in gebruik is.

Leukemie en myeloïde maligniteiten

• Beperkte gegevens wijzen op een vergelijkbaar effect met filgrastim op het herstel van ernstige neutropenie bij de novo acute myeloïde leukemie (AML), maar langetermijneffecten zijn niet vastgesteld, dus voorzichtigheid is geboden bij deze groep.
• De veiligheid en werkzaamheid van pegfilgrastim zijn niet onderzocht bij myelodysplastisch syndroom, chronische myeloïde leukemie of secundaire AML, en het mag bij deze patiënten niet worden gebruikt. Blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie moet zorgvuldig worden onderscheiden van AML.
• De veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met de novo AML jonger dan 55 jaar met t(15;17)-cytogenetica zijn niet vastgesteld.
• Bij patiënten met borst- en longkanker is pegfilgrastim met chemotherapie en/of radiotherapie in een observationele studie in verband gebracht met myelodysplastisch syndroom en AML. Deze patiënten moeten worden gevolgd op tekenen en symptomen.

Pulmonale bijwerkingen

Na G-CSF is interstitiële pneumonie gemeld, en patiënten met een recente voorgeschiedenis van longinfiltraten of pneumonie kunnen een hoger risico lopen. Hoesten, koorts en dyspneu met radiologische longinfiltraten en verslechterende longfunctie, samen met een stijgend aantal neutrofielen, kunnen vroege tekenen zijn van acuut respiratoir distress-syndroom. In die situatie moet pegfilgrastim naar goeddunken van de arts worden gestaakt en moet een passende behandeling worden gegeven.

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis is gemeld met filgrastim en pegfilgrastim en verdween over het algemeen na dosisverlaging of stopzetting. Controle van het urineonderzoek wordt aanbevolen.

Capillairlek-syndroom

Het capillairlek-syndroom wordt gekenmerkt door hypotensie, hypoalbuminemie, oedeem en hemoconcentratie. Patiënten met symptomen moeten nauwlettend worden gevolgd en standaard symptomatische behandeling krijgen, waaronder intensieve zorg.

Splenomegalie en miltruptuur

De grootte van de milt moet zorgvuldig worden gecontroleerd (bijvoorbeeld met lichamelijk onderzoek of echografie). Miltruptuur moet worden overwogen bij patiënten met pijn linksboven in de buik of pijn in de schouderpunt.

Bloedwaarden

• Bloedplaatjes en hemoglobine: pegfilgrastim voorkomt geen trombocytopenie en anemie, omdat myelosuppressieve chemotherapie in volledige dosis volgens schema doorgaat. Het aantal bloedplaatjes en het hematocriet moeten regelmatig worden gecontroleerd, met bijzondere zorg bij chemotherapie waarvan bekend is dat deze ernstige trombocytopenie veroorzaakt.
• Leukocytose: aantallen witte bloedcellen van 100 × 10⁹/l of hoger kwamen voor bij minder dan 1% van de patiënten. De stijging is voorbijgaand, wordt meestal 24 tot 48 uur na toediening gezien en is consistent met het farmacodynamische effect van het geneesmiddel; er zijn geen bijwerkingen direct aan toegeschreven. De aantallen witte bloedcellen moeten met regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd, en het geneesmiddel moet onmiddellijk worden gestaakt als het aantal na de verwachte nadir hoger is dan 50 × 10⁹/l.

Sikkelcelaandoeningen

Sikkelcelcrises zijn in verband gebracht met pegfilgrastim bij patiënten met sikkelcelaanleg of sikkelcelziekte. Artsen moeten voorzichtig zijn, klinische parameters en laboratoriumstatus controleren en letten op miltvergroting en vaso-occlusieve crisis.

Overgevoeligheid en syndroom van Stevens-Johnson

Overgevoeligheid, waaronder anafylactische reacties, is opgetreden bij de eerste of bij latere behandeling. Pegfilgrastim moet definitief worden gestaakt bij patiënten met klinisch significante overgevoeligheid en mag niet worden gegeven aan iemand met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor pegfilgrastim of filgrastim. Bij een ernstige allergische reactie zijn passende therapie en nauwlettende follow-up gedurende meerdere dagen nodig. Het syndroom van Stevens-Johnson, dat levensbedreigend of fataal kan zijn, is zelden gemeld; als het zich ontwikkelt, mag pegfilgrastim bij die patiënt nooit opnieuw worden gestart.

Aortitis

Aortitis is gemeld na G-CSF bij gezonde personen en bij kankerpatiënten. De symptomen waren onder meer koorts, buikpijn, malaise, rugpijn en verhoogde ontstekingsmarkers (zoals C-reactief proteïne en aantal witte bloedcellen). Het werd meestal vastgesteld met een CT-scan en verdween over het algemeen na staken van het G-CSF.

Immunogeniciteit

Zoals bij alle therapeutische eiwitten kunnen antilichamen worden gevormd. De snelheid van antilichaamvorming tegen pegfilgrastim is over het algemeen laag. Bindende antilichamen komen voor, zoals bij alle biologische geneesmiddelen, maar zijn tot nu toe niet in verband gebracht met neutraliserende activiteit.

Overige waarschuwingen

• Mobilisatie van stamcellen: de veiligheid en werkzaamheid voor de mobilisatie van bloedvoorlopercellen bij patiënten of gezonde donoren zijn niet adequaat beoordeeld.
• Latex: de naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een latexderivaat), dat allergische reacties kan veroorzaken.
• Botscans: verhoogde beenmergactiviteit tijdens behandeling met groeifactoren is in verband gebracht met voorbijgaande positieve bevindingen bij botbeeldvorming, waarmee rekening moet worden gehouden bij het beoordelen van scans.
• Sorbitol: elke spuit bevat 30 mg sorbitol. Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van andere producten die sorbitol (of fructose) bevatten en van sorbitol (of fructose) in de voeding.
• Natrium: minder dan 1 mmol (23 mg) per dosis van 6 mg, dat wil zeggen in wezen ‘natriumvrij’.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik bij zwangere vrouwen, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Pegfilgrastim wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: er is onvoldoende informatie over de uitscheiding in moedermelk, en een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding wordt gestaakt dan wel of de behandeling met pegfilgrastim wordt gestaakt of niet wordt gestart, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind wordt afgewogen tegen het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
• Vruchtbaarheid: pegfilgrastim had geen invloed op de voortplantingsprestaties of de vruchtbaarheid bij mannelijke of vrouwelijke ratten bij cumulatieve wekelijkse doses van ongeveer 6 tot 9 keer de aanbevolen dosis voor mensen (op basis van het lichaamsoppervlak).

Effect op de rijvaardigheid

Pegfilgrastim heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C. Neulasta mag eenmalig gedurende een periode van maximaal 72 uur worden blootgesteld aan kamertemperatuur (niet boven 30 °C); als het langer bij kamertemperatuur blijft, moet het worden weggegooid. Niet in de vriezer bewaren. Onbedoelde blootstelling aan vriestemperaturen gedurende één enkele periode van minder dan 24 uur heeft geen invloed op de stabiliteit. Bewaar de voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Als gekoeld product moet het worden vervoerd en bewaard bij 2–8 °C. De biosimilars hebben hun eigen bewaarvoorschriften in hun SmPC’s.

3 jaar voor voorgevulde spuiten van Neulasta. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking. De biosimilars vermelden hun eigen houdbaarheid in hun SmPC’s.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B); de behandeling wordt gestart en gesuperviseerd door een arts met ervaring in de oncologie en/of hematologie. De voorgevulde spuit is een koudeketenproduct en wordt op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek, met aflevering bij 2–8 °C, voor gebruik volgens de aanwijzingen van het behandelteam.