Pegfilgrastym

Ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną, która reguluje wytwarzanie neutrofilów w szpiku kostnym i ich uwalnianie. Pegfilgrastym jest kowalencyjnym koniugatem rekombinowanego metionylowanego ludzkiego G-CSF, wytwarzanego w Escherichia coli, z pojedynczą cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG) o masie 20 kDa. Łańcuch PEG zmniejsza klirens nerkowy, dzięki czemu działanie utrzymuje się wystarczająco długo, by na cykl chemioterapii wystarczyło jedno wstrzyknięcie, podczas gdy filgrastym wymaga codziennych wstrzyknięć. W SmPC zaznaczono, że siły działania pegfilgrastymu nie należy porównywać z siłą działania żadnego innego pegylowanego ani niepegylowanego białka tej samej klasy terapeutycznej. Biopodobne produkty pegfilgrastymu wymienione na tej stronie zostały dopuszczone do obrotu na podstawie porównywalności z lekiem Neulasta.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem: pegfilgrastym wiąże się z tym samym receptorem G-CSF co naturalny G-CSF, na prekursorach granulocytów i dojrzałych neutrofilach. Wiązanie zmienia kształt receptora i aktywuje kilka szlaków sygnałowych (JAK/STAT, PI3K/AKT i MAPK/ERK), które zwiększają proliferację i różnicowanie komórek progenitorowych granulocytów, przyspieszają ich dojrzewanie oraz poprawiają przeżycie i czynność dojrzałych neutrofilów.
• Ten sam mechanizm działania co filgrastym: liczba neutrofilów we krwi obwodowej wyraźnie rośnie w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów i/lub limfocytów. Powstające neutrofile wykazują prawidłową lub nasiloną czynność w testach chemotaksji i fagocytozy.
• Samoregulujący się klirens: sam pegfilgrastym jest usuwany przez neutrofile. Dlatego stężenia w surowicy utrzymują się w czasie neutropenii wywołanej chemioterapią i szybko maleją, gdy tylko neutrofile zaczynają się odnawiać.
• Działanie kliniczne: w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach pivotalnych u pacjentów z rakiem piersi dużego ryzyka w stopniu zaawansowania II–IV, otrzymujących doksorubicynę i docetaksel, jedna dawka na cykl skracała czas trwania neutropenii i zmniejszała częstość występowania gorączki neutropenicznej podobnie jak codzienny filgrastym (mediana 11 codziennych wstrzyknięć). Bez wsparcia czynnikami wzrostu ten schemat powoduje średnio 5 do 7 dni neutropenii 4. stopnia oraz gorączkę neutropeniczną u 30–40% pacjentów. W jednym badaniu (n = 157) ze stałą dawką 6 mg średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynosił 1,8 dnia w przypadku pegfilgrastymu i 1,6 dnia w przypadku filgrastymu (różnica 0,23 dnia, 95% CI od −0,15 do 0,63).
• Wzrost komórek szpikowych: G-CSF może sprzyjać wzrostowi komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych, in vitro, a podobne działanie może występować in vitro w odniesieniu do niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. Pobudzał też ludzkie komórki śródbłonka in vitro.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce podskórnej maksymalne stężenia w surowicy występują od 16 do 120 godzin po podaniu, a stężenia utrzymują się w czasie neutropenii następującej po chemioterapii mielosupresyjnej. Wchłanianie w dużej mierze zależy od układu limfatycznego.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji wynosi około 170 l (DrugBank). Wiązanie z białkami osocza uważa się za mało prawdopodobne.
• Metabolizm i eliminacja: eliminacja jest nieliniowa. Pegfilgrastym jest usuwany głównie przez neutrofile, które internalizują go i rozkładają po związaniu z receptorem G-CSF; ta droga ulega wysyceniu przy większych dawkach, więc klirens maleje wraz ze wzrostem dawki. Z powodu łańcucha PEG filtracja nerkowa odgrywa tylko niewielką rolę. Stężenie w surowicy szybko spada, gdy neutrofile zaczynają się odnawiać. Okres półtrwania w surowicy jest bardzo zmienny, od 15 do 80 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, przy medianie 42 godzin (DrugBank).
• Niewydolność nerek i wątroby: ponieważ lek jest usuwany przez neutrofile, nie oczekuje się, aby niewydolność nerek lub wątroby wpływała na farmakokinetykę. W otwartym badaniu z pojedynczą dawką (n = 31) różne stopnie niewydolności nerek, w tym schyłkowa niewydolność nerek, nie wpływały na farmakokinetykę.
• Osoby w podeszłym wieku: ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka u osób w wieku powyżej 65 lat jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych.
• Dzieci: u 37 dzieci z mięsakiem, które po chemioterapii otrzymały 100 µg/kg, najmłodsza grupa (0–5 lat) miała większą ekspozycję (średnie AUC 47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż dzieci w wieku 6–11 lat (22,0 ± 13,1) i 12–21 lat (29,3 ± 23,2). Poza najmłodszą grupą średnie AUC było podobne do wartości u dorosłych z rakiem piersi dużego ryzyka w stopniu zaawansowania II–IV, którzy otrzymali 100 µg/kg po doksorubicynie i docetakselu.

• Neutropenia w chemioterapii nowotworów: skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią z powodu choroby nowotworowej, z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych.

Neutropenia to mała liczba neutrofilów, a gorączka neutropeniczna to gorączka przy bardzo małej liczbie neutrofilów. Stosowanie leży na styku onkologii i hematologii: wskazanie obejmuje nowotwory w ogóle, lite lub hematologiczne, poza tymi dwoma wyjątkami, a SmPC zaleca ostrożność w ostrej białaczce szpikowej de novo. Leki biopodobne wymienione na tej stronie mają to samo wskazanie co Neulasta; obowiązuje SmPC danego produktu.

• Nadwrażliwość na pegfilgrastym lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze reakcje to ból kości (bardzo częsty) i ból mięśniowo-szkieletowy (częsty). Ból kości jest zwykle łagodny do umiarkowanego i krótkotrwały, a standardowe leki przeciwbólowe opanowują go u większości pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): ból głowy, nudności (oba bardzo często obserwowane u pacjentów otrzymujących chemioterapię); ból kości.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość, leukocytoza; ból mięśniowo-szkieletowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból szyi); ból w miejscu wstrzyknięcia; ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa; niedokrwistość sierpowatokrwinkowa z przełomem, powiększenie śledziony, pęknięcie śledziony; reakcje nadwrażliwości, anafilaksja; zwiększone stężenie kwasu moczowego; zespół przesiąkania włośniczek; zespół ostrej niewydolności oddechowej, płucne działania niepożądane (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki płucne, zwłóknienie płuc), krwioplucie; zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa), zapalenie naczyń skóry; kłębuszkowe zapalenie nerek; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej; przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie aorty; krwotok płucny; zespół Stevensa-Johnsona.

Niektóre niezbyt częste reakcje (przełom sierpowatokrwinkowy, powiększenie śledziony, pęknięcie śledziony, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zespół Sweeta, zapalenie naczyń skóry, kłębuszkowe zapalenie nerek i reakcje w miejscu wstrzyknięcia) zidentyfikowano po wprowadzeniu leku do obrotu, a nie w randomizowanych badaniach kontrolowanych u dorosłych; ich częstość oszacowano statystycznie na podstawie danych od 1576 pacjentów w dziewięciu badaniach randomizowanych.

Ważne poważne reakcje:

• Reakcje alergiczne: wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, nagłe zaczerwienienie twarzy i niedociśnienie, w tym anafilaksja, mogą wystąpić podczas pierwszego lub kolejnego leczenia.
• Zespół przesiąkania włośniczek: może zagrażać życiu, jeśli leczenie zostanie opóźnione. Występował zwykle u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową lub sepsą, u pacjentów przyjmujących kilka leków chemioterapeutycznych lub u poddawanych aferezie.
• Śledziona: powiększenie śledziony zwykle przebiega bez objawów, a zgłaszano pęknięcie śledziony, w tym przypadki zakończone zgonem.
• Płuca: śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki i zwłóknienie; w niektórych przypadkach niewydolność oddechowa lub zespół ostrej niewydolności oddechowej, który może zakończyć się zgonem.
• Przełomy sierpowatokrwinkowe u pacjentów z cechą sierpowatą lub chorobą sierpowatokrwinkową.
• MDS i AML: badanie epidemiologiczne wykazało zwiększone ryzyko zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej po zastosowaniu pegfilgrastymu z chemioterapią i/lub radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuca.
• Dzieci: doświadczenie jest ograniczone. Poważne reakcje występowały częściej u dzieci w wieku 0–5 lat (92%) niż u dzieci w wieku 6–11 lat (80%) i 12–21 lat (67%) oraz u dorosłych, a najczęstszą reakcją był ból kości.

• Cytotoksyczna chemioterapia: szybko dzielące się komórki szpiku są wrażliwe na leki cytotoksyczne, dlatego pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po chemioterapii. W badaniach klinicznych podawano go bezpiecznie na 14 dni przed chemioterapią. Jednoczesne stosowanie z jakimkolwiek lekiem chemioterapeutycznym nie było oceniane u pacjentów. W modelach zwierzęcych podanie pegfilgrastymu jednocześnie z 5-fluorouracylem lub innymi antymetabolitami nasilało mielosupresję.
• Chemioterapia z opóźnioną mielosupresją: nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w połączeniu z lekami takimi jak nitrozomocznik.
• Inne hematopoetyczne czynniki wzrostu i cytokiny: możliwe interakcje nie były specjalnie badane w badaniach klinicznych.
• Lit: lit również sprzyja uwalnianiu neutrofilów. Ta interakcja nie była specjalnie badana i nie ma dowodów, że byłaby szkodliwa.
• Inne leki: nie przeprowadzono swoistych badań interakcji ani metabolizmu, ale badania kliniczne nie wykazały interakcji z żadnym innym lekiem.

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w onkologii i/lub hematologii. Neulasta jest wstrzykiwana pod skórę (podskórnie) w udo, brzuch lub ramię. Wskazówki dotyczące postępowania z lekiem znajdują się w punkcie 6.6 SmPC; leki biopodobne mają własne instrukcje stosowania.

Zalecana dawka

• Jedna dawka 6 mg (jedna ampułko-strzykawka) na każdy cykl chemioterapii, podawana co najmniej 24 godziny po cytotoksycznej chemioterapii.
• Pegfilgrastym nie był badany z chemioterapią wysokodawkową i nie wolno go stosować w celu zwiększenia dawki cytotoksycznej chemioterapii ponad ustalone schematy.

Szczególne grupy pacjentów

• Niewydolność nerek: bez zmiany dawki, także w schyłkowej niewydolności nerek.
• Niewydolność wątroby i pacjenci w podeszłym wieku: SmPC nie podaje oddzielnego zalecenia dotyczącego dawki. Nie oczekuje się, aby niewydolność wątroby wpływała na farmakokinetykę, a ograniczone dane wskazują na podobną farmakokinetykę u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności. Dostępne dane opisano w SmPC, ale nie można zalecić żadnej dawki.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność G-CSF, nazwa handlowa podanego produktu musi być wyraźnie zapisana w dokumentacji pacjenta. Ma to szczególne znaczenie tam, gdzie stosowane są zarówno lek biopodobny, jak i produkt referencyjny.

Białaczka i nowotwory szpiku

• Ograniczone dane sugerują porównywalne z filgrastymem działanie na ustępowanie ciężkiej neutropenii w ostrej białaczce szpikowej (AML) de novo, ale nie ustalono działań długoterminowych, dlatego w tej grupie należy zachować ostrożność.
• Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu w zespole mielodysplastycznym, przewlekłej białaczce szpikowej ani wtórnej AML i nie należy go stosować u tych pacjentów. Transformację blastyczną przewlekłej białaczki szpikowej należy starannie odróżniać od AML.
• Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z AML de novo w wieku poniżej 55 lat z cytogenetyką t(15;17).
• U pacjentów z rakiem piersi i płuca pegfilgrastym z chemioterapią i/lub radioterapią powiązano w badaniu obserwacyjnym z zespołem mielodysplastycznym i AML. Pacjentów tych należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Płucne zdarzenia niepożądane

Po zastosowaniu G-CSF zgłaszano śródmiąższowe zapalenie płuc, a pacjenci z niedawnym wywiadem nacieków płucnych lub zapalenia płuc mogą być narażeni na większe ryzyko. Kaszel, gorączka i duszność z radiologicznymi naciekami płucnymi i pogarszającą się czynnością płuc, wraz ze wzrostem liczby neutrofilów, mogą być wczesnymi objawami zespołu ostrej niewydolności oddechowej. W takiej sytuacji pegfilgrastym należy odstawić według uznania lekarza i zastosować odpowiednie leczenie.

Kłębuszkowe zapalenie nerek

Kłębuszkowe zapalenie nerek zgłaszano po filgrastymie i pegfilgrastymie, a zwykle ustępowało ono po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Zaleca się kontrolę badania moczu.

Zespół przesiąkania włośniczek

Zespół przesiąkania włośniczek charakteryzuje się niedociśnieniem, hipoalbuminemią, obrzękami i hemokoncentracją. Pacjentów z objawami należy ściśle obserwować i zastosować standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną terapię.

Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony

Wielkość śledziony należy starannie kontrolować (na przykład badaniem klinicznym lub ultrasonografią). Pęknięcie śledziony należy brać pod uwagę u pacjentów z bólem w lewej górnej części brzucha lub w okolicy końca barku.

Morfologia krwi

• Płytki krwi i hemoglobina: pegfilgrastym nie zapobiega małopłytkowości i niedokrwistości, ponieważ chemioterapia mielosupresyjna w pełnej dawce jest kontynuowana zgodnie z harmonogramem. Liczbę płytek krwi i hematokryt należy regularnie kontrolować, ze szczególną ostrożnością w przypadku chemioterapii, o której wiadomo, że powoduje ciężką małopłytkowość.
• Leukocytoza: liczba białych krwinek 100 × 10⁹/l lub większa wystąpiła u mniej niż 1% pacjentów. Wzrost jest przemijający, zwykle obserwowany 24 do 48 godzin po podaniu i zgodny z działaniem farmakodynamicznym leku; żadnych zdarzeń niepożądanych nie przypisano mu bezpośrednio. Liczbę białych krwinek należy sprawdzać w regularnych odstępach czasu, a lek należy natychmiast odstawić, jeśli liczba przekroczy 50 × 10⁹/l po spodziewanym nadirze.

Choroby sierpowatokrwinkowe

Przełomy sierpowatokrwinkowe powiązano z pegfilgrastymem u pacjentów z cechą sierpowatą lub chorobą sierpowatokrwinkową. Lekarze powinni zachować ostrożność, kontrolować parametry kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych oraz obserwować powiększenie śledziony i przełom naczyniowo-okluzyjny.

Nadwrażliwość i zespół Stevensa-Johnsona

Nadwrażliwość, w tym reakcje anafilaktyczne, występowała podczas pierwszego lub kolejnego leczenia. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością pegfilgrastym należy odstawić na stałe i nie wolno go podawać nikomu, kto ma w wywiadzie nadwrażliwość na pegfilgrastym lub filgrastym. W przypadku ciężkiej reakcji alergicznej konieczne są odpowiednie leczenie i ścisła obserwacja przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona, który może zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, zgłaszano rzadko; jeśli się rozwinie, nie wolno nigdy ponownie rozpoczynać stosowania pegfilgrastymu u tego pacjenta.

Zapalenie aorty

Po zastosowaniu G-CSF zgłaszano zapalenie aorty u osób zdrowych i u pacjentów z chorobą nowotworową. Objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększone markery stanu zapalnego (takie jak białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). Rozpoznawano je zwykle w tomografii komputerowej i zwykle ustępowało po odstawieniu G-CSF.

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych mogą powstawać przeciwciała. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko pegfilgrastymowi jest zwykle mała. Przeciwciała wiążące występują, tak jak w przypadku wszystkich leków biologicznych, ale jak dotąd nie wiązano ich z aktywnością neutralizującą.

Inne ostrzeżenia

• Mobilizacja komórek macierzystych: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w mobilizacji komórek progenitorowych krwi u pacjentów lub zdrowych dawców nie zostały odpowiednio ocenione.
• Lateks: osłonka igły ampułko-strzykawki zawiera suchą gumę naturalną (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne.
• Obrazowanie kości: zwiększona aktywność szpiku kostnego podczas leczenia czynnikami wzrostu wiązała się z przemijającymi dodatnimi wynikami obrazowania kości, co należy uwzględniać przy ocenie badań.
• Sorbitol: każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu. Należy uwzględnić addytywne działanie innych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz sorbitolu (lub fruktozy) w diecie.
• Sód: mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę 6 mg, czyli zasadniczo produkt jest „wolny od sodu”.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Pegfilgrastymu nie zaleca się w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: brak wystarczających informacji o przenikaniu do mleka ludzkiego i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub powstrzymać się od leczenia pegfilgrastymem, uwzględniając korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety.
• Płodność: pegfilgrastym nie wpływał na zdolności rozrodcze ani na płodność u samców i samic szczurów po skumulowanych dawkach tygodniowych około 6 do 9 razy większych od zalecanej dawki u ludzi (w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pegfilgrastym nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Neulasta może być narażona na działanie temperatury pokojowej (nie wyższej niż 30 °C) przez jeden okres do 72 godzin; jeśli pozostaje w temperaturze pokojowej dłużej, należy ją wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperaturę zamrażania przez jeden okres krótszy niż 24 godziny nie wpływa na stabilność. Ampułko-strzykawkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jako produkt chłodzony musi być transportowany i przechowywany w temperaturze 2–8 °C. Leki biopodobne mają własne zalecenia dotyczące przechowywania w swoich SmPC.

3 lata dla ampułko-strzykawek Neulasta. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Leki biopodobne podają własny okres ważności w swoich SmPC.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (aneks II B); leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz mający doświadczenie w onkologii i/lub hematologii. Ampułko-strzykawka jest produktem łańcucha chłodniczego i jest dostarczana pacjentowi lub leczącej klinice na receptę, z dostawą w temperaturze 2–8 °C, do stosowania zgodnie ze wskazówkami zespołu leczącego.