Lipegfilgrastim

O lipegfilgrastim é um conjugado covalente de filgrastim, um G-CSF humano metionilado recombinante não glicosilado produzido em células de Escherichia coli, com uma única molécula de metoxipolietilenoglicol (PEG) ligada através de um ligante de hidratos de carbono constituído por glicina, ácido N-acetilneuramínico e N-acetilgalactosamina. A sua massa molecular média é de cerca de 39 kDa, da qual a parte proteica representa aproximadamente 48%. É uma forma de filgrastim de duração prolongada porque a sua depuração renal está reduzida. O RCM refere que a sua potência não deve ser comparada com a de outra proteína peguilada ou não peguilada da mesma classe.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor: o lipegfilgrastim liga-se ao recetor humano do G-CSF, tal como o filgrastim. O G-CSF humano é a glicoproteína que regula a produção de neutrófilos funcionais na medula óssea e a sua libertação para o sangue.
• Produção de neutrófilos: estimula a proliferação das células progenitoras hematopoéticas, a sua diferenciação em células maduras e a sua libertação para o sangue periférico. O efeito inclui a linhagem dos neutrófilos e estende-se a outros progenitores de linhagem única e de múltiplas linhagens e às células estaminais hematopoéticas pluripotentes.
• Efeito farmacodinâmico: a contagem de neutrófilos aumenta acentuadamente em 24 horas, com aumentos ligeiros de monócitos e/ou linfócitos. O G-CSF também aumenta a atividade antibacteriana dos neutrófilos, incluindo a fagocitose.
• Ação prolongada: a ligação do PEG reduz a depuração, pelo que basta uma dose única por ciclo de quimioterapia.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose subcutânea única de 6 mg em voluntários saudáveis, a concentração máxima no sangue foi atingida após uma mediana de 30–36 horas. A biodisponibilidade (concentração máxima e área sob a curva) foi inferior após a injeção na coxa do que no abdómen ou na parte superior do braço, com diferenças maiores nos homens do que nas mulheres; os efeitos farmacodinâmicos foram semelhantes independentemente do local de injeção e do sexo. Em doentes sob quimioterapia, as concentrações máximas médias no primeiro ciclo foram de 227 e 262 ng/ml (cancro da mama, doxorrubicina e docetaxel; mediana do tempo até ao pico de 44 e 48 horas) e de 317 ng/ml (cancro do pulmão de células não pequenas, cisplatina e etoposido; mediana de 24 horas). No quarto ciclo, os picos foram mais baixos (77 e 111 ng/ml; 149 ng/ml) e ocorreram mais cedo (mediana de 8 horas).
• Distribuição: o DrugBank indica um volume de distribuição dependente do peso de cerca de 70 ml/kg, o que indica pouca distribuição para além do sistema vascular e linfático.
• Metabolismo: degradado por enzimas proteolíticas. A via não linear é a captação pelos neutrófilos seguida de degradação no interior da célula; a via linear é a degradação extracelular pela elastase dos neutrófilos e por outras proteases plasmáticas. Os dados in vitro mostram pouco ou nenhum efeito sobre CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5, pelo que é improvável um efeito sobre o metabolismo do citocromo P450.
• Eliminação: principalmente depuração mediada pelos neutrófilos, que se satura com doses mais elevadas. Devido a este mecanismo autorregulador, a concentração sérica diminui lentamente durante o nadir de neutrófilos induzido pela quimioterapia e rapidamente quando os neutrófilos recuperam. A semivida terminal média foi de cerca de 32–62 horas em voluntários saudáveis e de cerca de 28–42 horas em doentes.
• Populações especiais: não se espera que o compromisso renal ou hepático altere a farmacocinética. Os doentes com 65–74 anos tiveram uma exposição semelhante à dos doentes mais jovens; não existem dados em doentes com 75 anos ou mais. Em crianças que receberam 100 µg/kg (máximo de 6 mg), as concentrações máximas médias geométricas foram de 243, 255 e 224 ng/ml nos grupos de 2 a menos de 6, de 6 a menos de 12 e de 12 a menos de 18 anos; a modelação apoia exposições comparáveis às dos adultos e a dosagem por escalão de peso. A exposição tende a diminuir à medida que o peso corporal aumenta, pelo que não se pode excluir uma resposta mais baixa em doentes com mais de 95 kg.

O lipegfilgrastim (Lonquex) está indicado em adultos e em crianças com 2 anos de idade ou mais:

• Neutropenia durante a quimioterapia citotóxica: redução da duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica por doença maligna, com exceção da leucemia mieloide crónica e dos síndromes mielodisplásicos.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

A segurança do lipegfilgrastim foi avaliada em estudos clínicos que incluíram 506 doentes e 76 voluntários saudáveis. Os efeitos indesejáveis mais frequentes são a dor musculosquelética e as náuseas.

Muito frequentes (≥1/10): náuseas, dor musculosquelética.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, hipocaliemia, cefaleia, hemoptise, reações cutâneas, dor torácica.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): leucocitose, esplenomegalia, reações de hipersensibilidade, reações adversas pulmonares, hemorragia pulmonar, reações no local de injeção, aumento da fosfatase alcalina e da lactato desidrogenase no sangue.

Desconhecido: síndrome de fuga capilar, aortite.

O síndrome de fuga capilar pode colocar a vida em risco se o tratamento for adiado; foi notificado sobretudo em doentes com cancro sob quimioterapia após o G-CSF ou os seus derivados. As advertências abrangem ainda a rotura esplénica (notificada com os G-CSF), o síndrome de dificuldade respiratória aguda, a crise de células falciformes, a glomerulonefrite e as reações alérgicas graves.

• Quimioterapia citotóxica: as células mieloides em rápida divisão são sensíveis à quimioterapia citotóxica, pelo que o lipegfilgrastim é administrado cerca de 24 horas depois desta. A utilização concomitante com qualquer medicamento quimioterápico não foi avaliada em doentes.
• 5-Fluorouracilo e outros antimetabolitos: em modelos animais, a administração de G-CSF em conjunto com 5-fluorouracilo ou outros antimetabolitos potenciou a mielossupressão.
• Quimioterapia com mielossupressão tardia: a segurança e a eficácia não foram avaliadas em doentes que recebem esse tipo de quimioterapia, por exemplo as nitrosoureias.
• Lítio: o lítio também promove a libertação de neutrófilos. Uma possível interação não foi especificamente investigada e não há provas de que fosse prejudicial.
• Citocromo P450: os dados in vitro indicam pouco ou nenhum efeito sobre as principais enzimas CYP, pelo que é pouco provável que o lipegfilgrastim afete o metabolismo através do citocromo P450 humano.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência em oncologia ou hematologia. A solução é injetada por via subcutânea no abdómen, na parte superior do braço ou na coxa. As instruções para o manuseamento do medicamento antes da utilização encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Adultos

• 6 mg (0,6 ml, uma seringa pré-cheia ou um frasco para injetáveis) por cada ciclo de quimioterapia, administrados aproximadamente 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

Crianças com 2 anos de idade ou mais

A dose depende do peso corporal, por cada ciclo de quimioterapia, administrada igualmente aproximadamente 24 horas após a quimioterapia citotóxica:

• menos de 10 kg: 0,6 mg (0,06 ml)
• 10 kg a menos de 20 kg: 1,5 mg (0,15 ml)
• 20 kg a menos de 30 kg: 2,5 mg (0,25 ml)
• 30 kg a menos de 45 kg: 4,0 mg (0,40 ml)
• 45 kg ou mais: 6,0 mg (0,60 ml)

Nas crianças com peso igual ou superior a 45 kg, pode ser utilizado o frasco para injetáveis ou a seringa pré-cheia.

Autoadministração da seringa pré-cheia

O RCM refere que a autoadministração de Lonquex só deve ser efetuada por doentes bem motivados, adequadamente formados e com acesso a aconselhamento especializado. A primeira injeção deve ser efetuada sob supervisão médica direta.

Populações especiais

• Idosos: não é necessário ajuste da dose. Os estudos incluíram um número limitado de doentes idosos e não mostraram diferenças relevantes relacionadas com a idade na eficácia ou na segurança.
• Compromisso renal e hepático: os dados disponíveis estão descritos na secção de farmacocinética do RCM, mas não é possível fazer nenhuma recomendação sobre a dose.
• Crianças com menos de 2 anos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Rastreabilidade

O Lonquex é um medicamento biológico, pelo que o nome comercial e o número do lote de cada dose administrada devem ser registados no processo do doente.

Quimioterapia em dose elevada

A segurança e a eficácia não foram investigadas em doentes que recebem quimioterapia em dose elevada. O lipegfilgrastim não deve ser utilizado para aumentar a dose da quimioterapia citotóxica para além dos regimes estabelecidos.

Reações alérgicas e imunogenicidade

Os doentes com hipersensibilidade ao G-CSF ou aos seus derivados podem reagir ao lipegfilgrastim por reatividade cruzada e não devem iniciá-lo. A maioria dos medicamentos biológicos provoca alguma formação de anticorpos anti-fármaco, que em alguns casos podem causar efeitos indesejáveis ou perda de eficácia; um doente que não responda deve ser avaliado mais aprofundadamente. Uma reação alérgica grave exige tratamento adequado e vigilância apertada durante vários dias.

Contagens sanguíneas

O lipegfilgrastim não previne a trombocitopenia e a anemia causadas pela quimioterapia mielossupressora e pode ele próprio causar trombocitopenia reversível, pelo que a contagem de plaquetas e o hematócrito devem ser monitorizados regularmente. É necessário um cuidado especial com as quimioterapias que se sabe causarem trombocitopenia grave. Pode ocorrer leucocitose; o aumento dos glóbulos brancos é consistente com o efeito farmacodinâmico do medicamento e não foram notificados acontecimentos adversos diretamente atribuíveis a ele. A contagem de glóbulos brancos deve ser verificada a intervalos regulares e o tratamento deve ser interrompido imediatamente se a contagem exceder 50 × 10⁹/l após o nadir esperado. O aumento da atividade da medula óssea pode causar resultados positivos transitórios nos exames de imagem óssea, o que deve ser tido em conta na interpretação dos exames.

Leucemia mieloide e síndromes mielodisplásicos

O G-CSF pode promover o crescimento de células mieloides e de algumas células não mieloides in vitro. O lipegfilgrastim não foi investigado na leucemia mieloide crónica, nos síndromes mielodisplásicos nem na leucemia mieloide aguda secundária e não deve ser utilizado nestes doentes; é necessário cuidado para distinguir a transformação blástica da leucemia mieloide crónica da leucemia mieloide aguda. Um estudo observacional associou outro G-CSF, o pegfilgrastim, ao síndrome mielodisplásico e à leucemia mieloide aguda em doentes com cancro da mama e do pulmão que receberam quimioterapia e/ou radioterapia. Não se conhece uma associação semelhante para o lipegfilgrastim, mas os doentes com cancro da mama ou do pulmão devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas.

Baço

Foi notificada esplenomegalia, na sua maioria assintomática, com o lipegfilgrastim, e casos pouco frequentes de rotura esplénica, incluindo casos mortais, após G-CSF. O tamanho do baço deve ser monitorizado (exame clínico, ecografia) e a rotura esplénica deve ser considerada em doentes com dor na parte superior esquerda do abdómen ou na ponta do ombro.

Pulmões

Foram notificadas reações adversas pulmonares, em particular pneumonia intersticial; antecedentes recentes de infiltrados pulmonares ou pneumonia podem aumentar o risco. Tosse, febre e dispneia com infiltrados pulmonares radiológicos, agravamento da função pulmonar e contagem crescente de neutrófilos podem ser sinais precoces de síndrome de dificuldade respiratória aguda. O lipegfilgrastim deve então ser interrompido a critério do médico e deve ser administrado o tratamento adequado.

Síndrome de fuga capilar e aortite

Foi notificado síndrome de fuga capilar (hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração) com os G-CSF. Os doentes que desenvolvam sintomas necessitam de vigilância apertada e de tratamento sintomático habitual, que pode incluir cuidados intensivos. Foi notificada aortite após o G-CSF em indivíduos saudáveis e em doentes com cancro, com febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e marcadores inflamatórios elevados, como a proteína C reativa e a contagem de glóbulos brancos; foi geralmente diagnosticada por tomografia computorizada e resolveu-se, em regra, após a suspensão do G-CSF.

Anemia das células falciformes

A crise de células falciformes foi associada aos G-CSF em doentes com anemia das células falciformes. É necessária precaução: devem ser monitorizados os parâmetros clínicos e laboratoriais adequados, com atenção ao aumento do baço e à crise vaso-oclusiva.

Hipocaliemia

Nos doentes com maior risco de hipocaliemia devido à doença ou à medicação concomitante, o potássio sérico deve ser cuidadosamente monitorizado e reposto, se necessário.

Glomerulonefrite

Foi notificada glomerulonefrite com filgrastim, lenograstim e pegfilgrastim, que geralmente se resolveu após a redução da dose ou a suspensão. Recomenda-se a monitorização com análise da urina.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: os dados são muito limitados (menos de 300 resultados de gravidez) e os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar o Lonquex durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se o lipegfilgrastim ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser suspensa durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em humanos; os estudos em animais com G-CSF e derivados não indicam efeitos prejudiciais sobre a fertilidade.

Sorbitol e sódio

Cada seringa pré-cheia ou frasco para injetáveis contém 30 mg de sorbitol. Deve ter-se em conta o efeito aditivo de outros produtos que contenham sorbitol (ou frutose) tomados em simultâneo e do sorbitol (ou frutose) na dieta. O medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O Lonquex tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter a seringa pré-cheia ou o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. O Lonquex pode ser retirado do frigorífico e conservado abaixo de 25 °C durante um único período até 7 dias; uma vez retirado, tem de ser utilizado nesse período ou eliminado. Sendo um medicamento refrigerado, deve ser transportado e conservado numa cadeia de frio ininterrupta. As seringas pré-cheias (vidro de tipo I com agulha fixa) apresentam-se em embalagens de 1 ou 4 com dispositivo de segurança, ou de 1 sem este; os frascos para injetáveis, em embalagens de 1 ou 6. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

3 anos. Depois de retirado do frigorífico para conservação abaixo de 25 °C, utilizar no prazo de 7 dias.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado); o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência em oncologia ou hematologia. O RCM permite a autoinjeção da seringa pré-cheia por doentes bem motivados e adequadamente formados, com acesso a aconselhamento especializado, após uma primeira injeção sob supervisão médica direta. O Lonquex é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.