Pegfilgrastim

El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) humano es una glucoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos desde la médula ósea. Pegfilgrastim es un conjugado covalente del G-CSF humano metionilado recombinante, producido en Escherichia coli, con una única molécula de polietilenglicol (PEG) de 20 kDa. La cadena de PEG reduce el aclaramiento renal, por lo que el efecto dura lo suficiente para una inyección por ciclo de quimioterapia, mientras que filgrastim requiere inyecciones diarias. La ficha técnica señala que la potencia de pegfilgrastim no debe compararse con la de ninguna otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica. Los productos biosimilares de pegfilgrastim que figuran en esta página se autorizaron sobre la base de su comparabilidad con Neulasta.

Mecanismo de acción

• Unión al receptor: pegfilgrastim se une al mismo receptor del G-CSF que el G-CSF natural, en los precursores granulocíticos y en los neutrófilos maduros. La unión cambia la forma del receptor y activa varias vías de señalización (JAK/STAT, PI3K/AKT y MAPK/ERK), que aumentan la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras de granulocitos, impulsan su maduración y mejoran la supervivencia y la función de los neutrófilos maduros.
• Mismo mecanismo de acción que filgrastim: el recuento de neutrófilos periféricos aumenta notablemente en 24 horas, con aumentos menores de monocitos y/o linfocitos. Los neutrófilos producidos muestran una función normal o aumentada en las pruebas de quimiotaxis y fagocitosis.
• Aclaramiento autorregulado: los propios neutrófilos eliminan pegfilgrastim. Por ello, las concentraciones séricas se mantienen durante la neutropenia inducida por la quimioterapia y descienden rápidamente cuando los neutrófilos empiezan a recuperarse.
• Efecto clínico: en dos estudios pivotales aleatorizados y doble ciego en cáncer de mama de alto riesgo en estadio II–IV tratado con doxorrubicina y docetaxel, una dosis por ciclo redujo la duración de la neutropenia y la incidencia de neutropenia febril de forma similar a filgrastim diario (una mediana de 11 inyecciones diarias). Sin el apoyo de factores de crecimiento, este régimen produce una media de 5 a 7 días de neutropenia de grado 4 y una incidencia de neutropenia febril del 30–40 %. En un estudio (n = 157) con una dosis fija de 6 mg, la duración media de la neutropenia de grado 4 fue de 1,8 días con pegfilgrastim y de 1,6 días con filgrastim (diferencia de 0,23 días, IC del 95 % −0,15 a 0,63).
• Crecimiento de células mieloides: el G-CSF puede favorecer el crecimiento de células mieloides, incluidas las células malignas, in vitro, y pueden observarse efectos similares en algunas células no mieloides in vitro. También estimuló células endoteliales humanas in vitro.

Farmacocinética

• Absorción: tras una única dosis subcutánea, las concentraciones séricas máximas se alcanzan entre 16 y 120 horas después de la administración, y las concentraciones se mantienen durante la neutropenia que sigue a la quimioterapia mielosupresora. La absorción depende en gran medida del sistema linfático.
• Distribución: el volumen de distribución es de unos 170 l (DrugBank). Se considera improbable la unión a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo y eliminación: la eliminación no es lineal. Pegfilgrastim es eliminado principalmente por los neutrófilos, que lo internalizan y lo degradan tras su unión al receptor del G-CSF; esta vía se satura a dosis más altas, de modo que el aclaramiento disminuye al aumentar la dosis. Debido a la cadena de PEG, la filtración renal desempeña solo un papel pequeño. La concentración sérica desciende rápidamente cuando los neutrófilos empiezan a recuperarse. La semivida sérica es muy variable, de 15 a 80 horas tras la inyección subcutánea, con una mediana de 42 horas (DrugBank).
• Insuficiencia renal y hepática: dado que los neutrófilos eliminan el fármaco, no se espera que la farmacocinética se vea afectada por la insuficiencia renal o hepática. En un estudio abierto de dosis única (n = 31), varios grados de insuficiencia renal, incluida la enfermedad renal terminal, no tuvieron efecto sobre la farmacocinética.
• Pacientes de edad avanzada: los datos limitados indican una farmacocinética en personas mayores de 65 años similar a la de los adultos.
• Niños: en 37 niños con sarcoma que recibieron 100 µg/kg después de la quimioterapia, el grupo más joven (0–5 años) tuvo una exposición mayor (AUC media 47,9 ± 22,5 µg·h/ml) que los niños de 6–11 años (22,0 ± 13,1) y de 12–21 años (29,3 ± 23,2). Salvo en el grupo más joven, el AUC media fue similar a la de los adultos con cáncer de mama de alto riesgo en estadio II–IV que recibieron 100 µg/kg después de doxorrubicina y docetaxel.

• Neutropenia en la quimioterapia del cáncer: reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en adultos tratados con quimioterapia citotóxica por una neoplasia maligna, con la excepción de la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos.

La neutropenia es un recuento bajo de neutrófilos, y la neutropenia febril es fiebre con un recuento de neutrófilos muy bajo. El uso se sitúa entre la oncología y la hematología: la indicación abarca el cáncer en general, sólido o hematológico, salvo esas dos excepciones, y la ficha técnica aconseja precaución en la leucemia mieloide aguda de novo. Los biosimilares que figuran en esta página tienen la misma indicación que Neulasta; es aplicable la ficha técnica de cada producto.

• Hipersensibilidad a pegfilgrastim o a alguno de los excipientes.

Las reacciones más frecuentes son el dolor óseo (muy frecuente) y el dolor musculoesquelético (frecuente). El dolor óseo es generalmente de intensidad leve a moderada y de corta duración, y los analgésicos habituales lo controlan en la mayoría de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): cefalea, náuseas (ambas observadas con mucha frecuencia en pacientes que reciben quimioterapia); dolor óseo.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, leucocitosis; dolor musculoesquelético (mialgia, artralgia, dolor en una extremidad, dolor de espalda, dolor de cuello); dolor en el lugar de inyección; dolor torácico no cardíaco.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda; anemia drepanocítica con crisis, esplenomegalia, rotura esplénica; reacciones de hipersensibilidad, anafilaxia; aumento del ácido úrico; síndrome de fuga capilar; síndrome de dificultad respiratoria aguda, reacciones adversas pulmonares (neumonía intersticial, edema pulmonar, infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar), hemoptisis; síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda), vasculitis cutánea; glomerulonefritis; reacciones en el lugar de inyección; aumento de la lactato deshidrogenasa y de la fosfatasa alcalina; aumentos transitorios de las enzimas hepáticas (ALT o AST).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): aortitis; hemorragia pulmonar; síndrome de Stevens-Johnson.

Algunas reacciones poco frecuentes (crisis drepanocítica, esplenomegalia, rotura esplénica, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de Sweet, vasculitis cutánea, glomerulonefritis y reacciones en el lugar de inyección) se identificaron después de la comercialización y no en ensayos controlados aleatorizados en adultos; su frecuencia se estimó estadísticamente a partir de 1.576 pacientes en nueve ensayos aleatorizados.

Reacciones graves importantes:

• Reacciones alérgicas: erupción cutánea, urticaria, angioedema, disnea, eritema, rubefacción e hipotensión, incluida la anafilaxia, pueden aparecer en el primer tratamiento o en los siguientes.
• Síndrome de fuga capilar: puede poner en peligro la vida si se retrasa el tratamiento. Generalmente ha aparecido en pacientes con neoplasia maligna avanzada o sepsis, en pacientes que toman varios medicamentos de quimioterapia o en los sometidos a aféresis.
• Bazo: la esplenomegalia suele ser asintomática, y se han notificado roturas esplénicas, incluidos casos mortales.
• Pulmones: neumonía intersticial, edema pulmonar, infiltrados y fibrosis; en algunos casos insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda, que puede ser mortal.
• Crisis drepanocíticas en pacientes con rasgo drepanocítico o drepanocitosis.
• SMD y LMA: un estudio epidemiológico observó un mayor riesgo de síndrome mielodisplásico y de leucemia mieloide aguda tras pegfilgrastim con quimioterapia y/o radioterapia en pacientes con cáncer de mama y de pulmón.
• Niños: la experiencia es limitada. Las reacciones graves fueron más frecuentes en niños de 0–5 años (92 %) que en los de 6–11 años (80 %) y de 12–21 años (67 %) y que en los adultos, y el dolor óseo fue la reacción más frecuente.

• Quimioterapia citotóxica: las células mieloides de división rápida son sensibles a los fármacos citotóxicos, por lo que pegfilgrastim debe administrarse al menos 24 horas después de la quimioterapia. En ensayos clínicos se administró de forma segura 14 días antes de la quimioterapia. No se ha evaluado en pacientes el uso concomitante con ningún agente de quimioterapia. En modelos animales, la administración de pegfilgrastim al mismo tiempo que 5-fluorouracilo u otros antimetabolitos aumentó la mielosupresión.
• Quimioterapia con mielosupresión tardía: no se han evaluado la seguridad y la eficacia con agentes como las nitrosoureas.
• Otros factores de crecimiento hematopoyético y citocinas: no se han investigado específicamente las posibles interacciones en ensayos clínicos.
• Litio: el litio también favorece la liberación de neutrófilos. Esta interacción no se ha investigado específicamente, y no hay pruebas de que pudiera ser perjudicial.
• Otros medicamentos: no se han realizado estudios específicos de interacciones ni de metabolismo, pero los ensayos clínicos no han mostrado interacción con ningún otro medicamento.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en oncología y/o hematología. Neulasta se inyecta bajo la piel (por vía subcutánea) en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo. Las instrucciones de manipulación figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica; los biosimilares tienen sus propias instrucciones de uso.

Dosis recomendada

• Una dosis de 6 mg (una única jeringa precargada) por cada ciclo de quimioterapia, administrada al menos 24 horas después de la quimioterapia citotóxica.
• Pegfilgrastim no se ha investigado con quimioterapia a dosis altas y no debe utilizarse para aumentar la dosis de la quimioterapia citotóxica por encima de los regímenes establecidos.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin cambio de dosis, incluso en la enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática y pacientes de edad avanzada: la ficha técnica no da una recomendación de dosis distinta. No se espera que la farmacocinética se vea afectada por la insuficiencia hepática, y los datos limitados muestran una farmacocinética similar en pacientes mayores de 65 años.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia. Los datos disponibles se describen en la ficha técnica, pero no se puede recomendar ninguna dosis.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los G-CSF, el nombre comercial del producto administrado debe quedar registrado con claridad en la historia clínica del paciente. Esto es especialmente importante cuando se utilizan a la vez un biosimilar y el producto de referencia.

Leucemia y neoplasias mieloides

• Los datos limitados sugieren un efecto comparable al de filgrastim en la recuperación de la neutropenia grave en la leucemia mieloide aguda (LMA) de novo, pero no se han establecido los efectos a largo plazo, por lo que debe tenerse precaución en este grupo.
• No se han investigado la seguridad ni la eficacia de pegfilgrastim en el síndrome mielodisplásico, la leucemia mieloide crónica o la LMA secundaria, y no debe utilizarse en estos pacientes. La transformación blástica de la leucemia mieloide crónica debe distinguirse cuidadosamente de la LMA.
• No se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes con LMA de novo menores de 55 años con citogenética t(15;17).
• En pacientes con cáncer de mama y de pulmón, pegfilgrastim con quimioterapia y/o radioterapia se ha relacionado con síndrome mielodisplásico y LMA en un estudio observacional. Estos pacientes deben vigilarse para detectar signos y síntomas.

Acontecimientos adversos pulmonares

Se ha notificado neumonía intersticial tras el G-CSF, y los pacientes con antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden tener un mayor riesgo. La tos, la fiebre y la disnea con infiltrados pulmonares radiológicos y empeoramiento de la función pulmonar, junto con un recuento creciente de neutrófilos, pueden ser signos precoces de síndrome de dificultad respiratoria aguda. En esa situación, pegfilgrastim debe suspenderse a criterio del médico y administrarse el tratamiento adecuado.

Glomerulonefritis

Se ha notificado glomerulonefritis con filgrastim y pegfilgrastim, que generalmente se resolvió tras reducir la dosis o suspender el tratamiento. Se recomienda vigilar el análisis de orina.

Síndrome de fuga capilar

El síndrome de fuga capilar se caracteriza por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración. Los pacientes con síntomas deben ser vigilados estrechamente y recibir el tratamiento sintomático habitual, que puede incluir cuidados intensivos.

Esplenomegalia y rotura esplénica

El tamaño del bazo debe vigilarse con atención (por ejemplo, mediante exploración clínica o ecografía). Debe considerarse la rotura esplénica en pacientes con dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en la punta del hombro.

Recuentos sanguíneos

• Plaquetas y hemoglobina: pegfilgrastim no previene la trombocitopenia ni la anemia, porque la quimioterapia mielosupresora a dosis completas continúa según lo programado. Deben vigilarse con regularidad el recuento de plaquetas y el hematocrito, con especial cuidado en las quimioterapias que se sabe que causan trombocitopenia grave.
• Leucocitosis: se observaron recuentos de leucocitos de 100 × 10⁹/l o superiores en menos del 1 % de los pacientes. El aumento es transitorio, se observa por lo general entre 24 y 48 horas después de la administración y es coherente con el efecto farmacodinámico del fármaco; no se atribuyó directamente ningún acontecimiento adverso a este aumento. Los recuentos de leucocitos deben comprobarse a intervalos regulares, y el medicamento debe suspenderse de inmediato si el recuento supera 50 × 10⁹/l después del nadir esperado.

Trastornos drepanocíticos

Se han relacionado crisis drepanocíticas con pegfilgrastim en pacientes con rasgo drepanocítico o drepanocitosis. Los médicos deben actuar con precaución, vigilar los parámetros clínicos y el estado analítico, y estar atentos al aumento del tamaño del bazo y a la crisis vasooclusiva.

Hipersensibilidad y síndrome de Stevens-Johnson

Se ha producido hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, en el primer tratamiento o en los siguientes. Pegfilgrastim debe suspenderse de forma permanente en los pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa, y no debe administrarse a nadie con antecedentes de hipersensibilidad a pegfilgrastim o a filgrastim. En una reacción alérgica grave se necesitan tratamiento adecuado y un seguimiento estrecho durante varios días. Se ha notificado raramente el síndrome de Stevens-Johnson, que puede poner en peligro la vida o ser mortal; si aparece, pegfilgrastim no debe reiniciarse nunca en ese paciente.

Aortitis

Se ha notificado aortitis tras el G-CSF en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Los síntomas incluyeron fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y marcadores inflamatorios elevados (como la proteína C reactiva y el recuento de leucocitos). Generalmente se diagnosticó mediante tomografía computarizada y se resolvió tras suspender el G-CSF.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, pueden formarse anticuerpos. La tasa de formación de anticuerpos contra pegfilgrastim es generalmente baja. Aparecen anticuerpos de unión, como con todos los medicamentos biológicos, pero hasta ahora no se han relacionado con una actividad neutralizante.

Otras advertencias

• Movilización de células madre: no se han evaluado adecuadamente la seguridad ni la eficacia de la movilización de células progenitoras sanguíneas en pacientes o en donantes sanos.
• Látex: el capuchón de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas.
• Gammagrafía ósea: el aumento de la actividad de la médula ósea durante el tratamiento con factores de crecimiento se ha relacionado con hallazgos positivos transitorios en las imágenes óseas, lo que debe tenerse en cuenta al interpretar las exploraciones.
• Sorbitol: cada jeringa contiene 30 mg de sorbitol. Debe tenerse en cuenta el efecto aditivo de otros productos que contengan sorbitol (o fructosa) y del sorbitol (o fructosa) de la dieta.
• Sodio: menos de 1 mmol (23 mg) por dosis de 6 mg, es decir, esencialmente «exento de sodio».

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos o estos son limitados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No se recomienda pegfilgrastim durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: no hay información suficiente sobre la excreción en la leche humana, y no se puede excluir un riesgo para los recién nacidos y los lactantes. Debe decidirse si se interrumpe la lactancia o si se interrumpe o se evita el tratamiento con pegfilgrastim, valorando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la mujer.
• Fertilidad: pegfilgrastim no afectó al rendimiento reproductivo ni a la fertilidad en ratas macho o hembra con dosis semanales acumuladas aproximadamente de 6 a 9 veces la dosis recomendada en humanos (según la superficie corporal).

Efecto sobre la conducción

La influencia de pegfilgrastim sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Conservar en nevera a 2–8 °C. Neulasta puede exponerse a temperatura ambiente (no superior a 30 °C) durante un único periodo de hasta 72 horas; si permanece a temperatura ambiente durante más tiempo, debe desecharse. No congelar. La exposición accidental a temperaturas de congelación durante un único periodo de menos de 24 horas no perjudica la estabilidad. Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz. Al ser un producto refrigerado, debe transportarse y conservarse a 2–8 °C. Los biosimilares tienen sus propias indicaciones de conservación en sus fichas técnicas.

3 años para las jeringas precargadas de Neulasta. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase. Los biosimilares indican su propio período de validez en sus fichas técnicas.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en oncología y/o hematología. La jeringa precargada es un producto de cadena de frío y se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega a 2–8 °C, para su uso según las indicaciones del equipo tratante.