Pegfilgrastim

Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio dei neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim è un coniugato covalente del G-CSF umano metionilato ricombinante, prodotto in Escherichia coli, con una singola molecola di polietilenglicole (PEG) da 20 kDa. La catena di PEG riduce la clearance renale, per cui l’effetto dura abbastanza a lungo da richiedere una sola iniezione per ciclo di chemioterapia, mentre filgrastim richiede iniezioni giornaliere. Il RCP precisa che la potenza di pegfilgrastim non deve essere confrontata con quella di nessun’altra proteina pegilata o non pegilata della stessa classe terapeutica. I biosimilari di pegfilgrastim elencati in questa pagina sono stati autorizzati sulla base della comparabilità con Neulasta.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore: pegfilgrastim si lega allo stesso recettore del G-CSF del G-CSF naturale, sui precursori granulocitari e sui neutrofili maturi. Il legame modifica la forma del recettore e attiva diverse vie di segnalazione (JAK/STAT, PI3K/AKT e MAPK/ERK), che aumentano la proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici dei granulociti, ne accelerano la maturazione e migliorano la sopravvivenza e la funzione dei neutrofili maturi.
• Stesso meccanismo d’azione di filgrastim: la conta dei neutrofili periferici aumenta in modo marcato entro 24 ore, con lievi aumenti di monociti e/o linfociti. I neutrofili prodotti mostrano una funzione normale o potenziata nei test di chemiotassi e fagocitosi.
• Clearance autoregolata: i neutrofili stessi eliminano pegfilgrastim. Le concentrazioni sieriche si mantengono quindi durante la neutropenia indotta dalla chemioterapia e diminuiscono rapidamente quando i neutrofili iniziano a recuperare.
• Effetto clinico: in due studi registrativi randomizzati in doppio cieco nel carcinoma mammario ad alto rischio di stadio II–IV trattato con doxorubicina e docetaxel, una dose per ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e l’incidenza di neutropenia febbrile in modo simile a filgrastim giornaliero (una mediana di 11 iniezioni giornaliere). Senza il supporto di fattori di crescita, questo regime comporta in media 5–7 giorni di neutropenia di grado 4 e un’incidenza di neutropenia febbrile del 30–40%. In uno studio (n = 157) con una dose fissa di 6 mg, la durata media della neutropenia di grado 4 è stata di 1,8 giorni con pegfilgrastim e di 1,6 giorni con filgrastim (differenza di 0,23 giorni, IC al 95% da −0,15 a 0,63).
• Crescita delle cellule mieloidi: il G-CSF può favorire la crescita delle cellule mieloidi, comprese quelle maligne, in vitro, e effetti simili possono essere osservati in vitro su alcune cellule non mieloidi. Ha inoltre stimolato cellule endoteliali umane in vitro.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una singola dose sottocutanea, le concentrazioni sieriche massime si verificano da 16 a 120 ore dopo la somministrazione e le concentrazioni si mantengono durante la neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva. L’assorbimento dipende in gran parte dal sistema linfatico.
• Distribuzione: il volume di distribuzione è di circa 170 l (DrugBank). Il legame alle proteine plasmatiche è considerato improbabile.
• Metabolismo ed eliminazione: l’eliminazione non è lineare. Pegfilgrastim viene eliminato principalmente dai neutrofili, che lo internalizzano e lo degradano dopo il legame al recettore del G-CSF; questa via si satura a dosi più elevate, per cui la clearance diminuisce all’aumentare della dose. A causa della catena di PEG, la filtrazione renale svolge solo un ruolo minore. La concentrazione sierica scende rapidamente quando i neutrofili iniziano a recuperare. L’emivita sierica è molto variabile, da 15 a 80 ore dopo iniezione sottocutanea, con una mediana di 42 ore (DrugBank).
• Compromissione renale ed epatica: poiché i neutrofili eliminano il farmaco, non è previsto che la farmacocinetica sia influenzata dalla compromissione renale o epatica. In uno studio in aperto a dose singola (n = 31), vari stadi di compromissione renale, compresa la malattia renale allo stadio terminale, non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica.
• Anziani: dati limitati indicano una farmacocinetica nelle persone di età superiore a 65 anni simile a quella degli adulti.
• Bambini: in 37 bambini con sarcoma che hanno ricevuto 100 µg/kg dopo la chemioterapia, il gruppo più giovane (0–5 anni) ha avuto un’esposizione più elevata (AUC media 47,9 ± 22,5 µg·h/ml) rispetto ai bambini di 6–11 anni (22,0 ± 13,1) e di 12–21 anni (29,3 ± 23,2). A parte il gruppo più giovane, l’AUC media era simile a quella degli adulti con carcinoma mammario ad alto rischio di stadio II–IV che hanno ricevuto 100 µg/kg dopo doxorubicina e docetaxel.

• Neutropenia nella chemioterapia dei tumori: riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile negli adulti trattati con chemioterapia citotossica per una neoplasia maligna, con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche.

La neutropenia è una bassa conta dei neutrofili, e la neutropenia febbrile è febbre con una conta dei neutrofili molto bassa. L’uso si colloca tra oncologia ed ematologia: l’indicazione riguarda i tumori in generale, solidi o ematologici, a parte quelle due eccezioni, e il RCP raccomanda cautela nella leucemia mieloide acuta (LMA) de novo. I biosimilari elencati in questa pagina hanno la stessa indicazione di Neulasta; si applica il RCP del singolo prodotto.

• Ipersensibilità a pegfilgrastim o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni più frequenti sono il dolore osseo (molto comune) e il dolore muscoloscheletrico (comune). Il dolore osseo è in genere da lieve a moderato e di breve durata, e gli analgesici standard lo controllano nella maggior parte dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): cefalea, nausea (entrambe osservate molto comunemente nei pazienti in chemioterapia); dolore osseo.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, leucocitosi; dolore muscoloscheletrico (mialgia, artralgia, dolore a un arto, dolore dorsale, dolore al collo); dolore in sede di iniezione; dolore toracico non cardiaco.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta; anemia falciforme con crisi, splenomegalia, rottura della milza; reazioni di ipersensibilità, anafilassi; aumento dell’acido urico; sindrome da perdita capillare; sindrome da distress respiratorio acuto, reazioni avverse polmonari (polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari, fibrosi polmonare), emottisi; sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta), vasculite cutanea; glomerulonefrite; reazioni in sede di iniezione; aumento della lattato deidrogenasi e della fosfatasi alcalina; aumenti transitori degli enzimi epatici (ALT o AST).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): aortite; emorragia polmonare; sindrome di Stevens-Johnson.

Alcune reazioni non comuni (crisi falciforme, splenomegalia, rottura della milza, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome di Sweet, vasculite cutanea, glomerulonefrite e reazioni in sede di iniezione) sono state identificate dopo la commercializzazione e non negli studi controllati randomizzati negli adulti; la loro frequenza è stata stimata statisticamente su 1.576 pazienti in nove studi randomizzati.

Reazioni gravi importanti:

• Reazioni allergiche: eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea, eritema, vampate e ipotensione, compresa l’anafilassi, possono verificarsi al primo trattamento o a quelli successivi.
• Sindrome da perdita capillare: può essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato. In genere si è verificata in pazienti con neoplasia maligna avanzata o sepsi, in pazienti che assumevano più medicinali chemioterapici o in quelli sottoposti ad aferesi.
• Milza: la splenomegalia è in genere asintomatica e sono state segnalate rotture della milza, compresi casi fatali.
• Polmoni: polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati e fibrosi; in alcuni casi insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto, che può essere fatale.
• Crisi falciformi nei pazienti con tratto falciforme o anemia falciforme.
• SMD e LMA: uno studio epidemiologico ha rilevato un aumento del rischio di sindrome mielodisplastica e di leucemia mieloide acuta dopo pegfilgrastim con chemioterapia e/o radioterapia in pazienti con tumore della mammella e del polmone.
• Bambini: l’esperienza è limitata. Le reazioni gravi sono state più frequenti nei bambini di 0–5 anni (92%) che in quelli di 6–11 anni (80%) e di 12–21 anni (67%) e negli adulti, e il dolore osseo è stato la reazione più comune.

• Chemioterapia citotossica: le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili ai farmaci citotossici, quindi pegfilgrastim deve essere somministrato almeno 24 ore dopo la chemioterapia. Negli studi clinici è stato somministrato in sicurezza 14 giorni prima della chemioterapia. L’uso concomitante con qualsiasi agente chemioterapico non è stato valutato nei pazienti. Nei modelli animali, la somministrazione di pegfilgrastim contemporaneamente a 5-fluorouracile o ad altri antimetaboliti ha aumentato la mielosoppressione.
• Chemioterapia con mielosoppressione ritardata: la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate con agenti come le nitrosouree.
• Altri fattori di crescita ematopoietici e citochine: le possibili interazioni non sono state studiate specificamente negli studi clinici.
• Litio: anche il litio favorisce il rilascio dei neutrofili. Questa interazione non è stata studiata specificamente e non vi sono prove che sarebbe dannosa.
• Altri medicinali: non sono stati condotti studi specifici di interazione o di metabolismo, ma gli studi clinici non hanno mostrato interazioni con nessun altro medicinale.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti in oncologia e/o ematologia. Neulasta viene iniettato sotto la pelle (per via sottocutanea) nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio. Le istruzioni per la manipolazione sono nel paragrafo 6.6 del RCP; i biosimilari hanno le proprie istruzioni per l’uso.

Dose raccomandata

• Una dose da 6 mg (una singola siringa preriempita) per ogni ciclo di chemioterapia, somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.
• Pegfilgrastim non è stato studiato con la chemioterapia ad alte dosi e non deve essere usato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi stabiliti.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessuna modifica della dose, anche nella malattia renale allo stadio terminale.
• Compromissione epatica e pazienti anziani: il RCP non fornisce una raccomandazione posologica distinta. Non è previsto che la farmacocinetica sia influenzata dalla compromissione epatica e dati limitati mostrano una farmacocinetica simile nei pazienti di età superiore a 65 anni.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nel RCP, ma non è possibile raccomandare alcuna dose.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei G-CSF, il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere registrato chiaramente nella cartella del paziente. Questo è particolarmente importante quando sono in uso sia un biosimilare sia il prodotto di riferimento.

Leucemia e neoplasie mieloidi

• Dati limitati suggeriscono un effetto paragonabile a quello di filgrastim sul recupero dalla neutropenia grave nella leucemia mieloide acuta (LMA) de novo, ma gli effetti a lungo termine non sono stati stabiliti, quindi in questo gruppo occorre cautela.
• La sicurezza e l’efficacia di pegfilgrastim non sono state studiate nella sindrome mielodisplastica, nella leucemia mieloide cronica o nella LMA secondaria, e non deve essere usato in questi pazienti. La trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica deve essere distinta con attenzione dalla LMA.
• La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con LMA de novo di età inferiore a 55 anni con citogenetica t(15;17) non sono state stabilite.
• Nei pazienti con tumore della mammella e del polmone, pegfilgrastim con chemioterapia e/o radioterapia è stato associato a sindrome mielodisplastica e LMA in uno studio osservazionale. Questi pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi.

Eventi avversi polmonari

Dopo il G-CSF è stata segnalata polmonite interstiziale e i pazienti con una storia recente di infiltrati polmonari o polmonite possono avere un rischio più elevato. Tosse, febbre e dispnea con infiltrati polmonari radiologici e peggioramento della funzione polmonare, insieme a una conta crescente dei neutrofili, possono essere segni precoci di sindrome da distress respiratorio acuto. In tale situazione, pegfilgrastim deve essere interrotto a discrezione del medico e deve essere somministrato un trattamento appropriato.

Glomerulonefrite

La glomerulonefrite è stata segnalata con filgrastim e pegfilgrastim e in genere si è risolta dopo la riduzione della dose o la sospensione. Si raccomanda il monitoraggio con l’analisi delle urine.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti con sintomi devono essere monitorati attentamente e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può includere la terapia intensiva.

Splenomegalia e rottura della milza

Le dimensioni della milza devono essere monitorate con attenzione (per esempio con l’esame clinico o l’ecografia). La rottura della milza deve essere considerata nei pazienti con dolore nella parte superiore sinistra dell’addome o alla punta della spalla.

Conte ematiche

• Piastrine ed emoglobina: pegfilgrastim non previene la trombocitopenia e l’anemia, perché la chemioterapia mielosoppressiva a dose piena prosegue come programmato. La conta piastrinica e l’ematocrito devono essere monitorati regolarmente, con particolare attenzione per le chemioterapie note per causare trombocitopenia grave.
• Leucocitosi: conte dei globuli bianchi di 100 × 10⁹/l o superiori si sono verificate in meno dell’1% dei pazienti. L’aumento è transitorio, in genere osservato 24–48 ore dopo la somministrazione, ed è coerente con l’effetto farmacodinamico del farmaco; nessun evento avverso gli è stato attribuito direttamente. Le conte dei globuli bianchi devono essere controllate a intervalli regolari e il medicinale deve essere interrotto immediatamente se la conta supera 50 × 10⁹/l dopo il nadir atteso.

Disturbi falciformi

Crisi falciformi sono state associate a pegfilgrastim in pazienti con tratto falciforme o anemia falciforme. I medici devono usare cautela, monitorare i parametri clinici e lo stato di laboratorio e prestare attenzione all’ingrossamento della milza e alla crisi vaso-occlusiva.

Ipersensibilità e sindrome di Stevens-Johnson

Ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, si è verificata al primo trattamento o a quelli successivi. Pegfilgrastim deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa e non deve essere somministrato a chiunque abbia una storia di ipersensibilità a pegfilgrastim o a filgrastim. In caso di grave reazione allergica sono necessari una terapia appropriata e uno stretto monitoraggio per diversi giorni. La sindrome di Stevens-Johnson, che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata segnalata raramente; se si sviluppa, pegfilgrastim non deve mai essere ripreso in quel paziente.

Aortite

L’aortite è stata segnalata dopo il G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. I sintomi includevano febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori infiammatori (come la proteina C-reattiva e la conta dei globuli bianchi). In genere è stata diagnosticata con la TC e in genere si è risolta dopo la sospensione del G-CSF.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, possono formarsi anticorpi. La frequenza di formazione di anticorpi contro pegfilgrastim è in genere bassa. Si osservano anticorpi leganti, come con tutti i medicinali biologici, ma finora non sono stati associati ad attività neutralizzante.

Altre avvertenze

• Mobilizzazione delle cellule staminali: la sicurezza e l’efficacia della mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue in pazienti o in donatori sani non sono state valutate in modo adeguato.
• Lattice: il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che può causare reazioni allergiche.
• Imaging osseo: l’aumento dell’attività del midollo osseo durante la terapia con fattori di crescita è stato associato a reperti positivi transitori nell’imaging osseo, di cui occorre tenere conto nell’interpretazione delle scansioni.
• Sorbitolo: ogni siringa contiene 30 mg di sorbitolo. Si deve tenere conto dell’effetto additivo di altri prodotti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e del sorbitolo (o fruttosio) assunto con la dieta.
• Sodio: meno di 1 mmol (23 mg) per dose da 6 mg, cioè essenzialmente «senza sodio».

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati o i dati sono limitati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Pegfilgrastim non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi.
• Allattamento: non vi sono informazioni sufficienti sull’escrezione nel latte umano e non si può escludere un rischio per i neonati e i lattanti. Si deve decidere se interrompere l’allattamento oppure interrompere o astenersi dal trattamento con pegfilgrastim, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio della terapia per la donna.
• Fertilità: pegfilgrastim non ha influenzato la capacità riproduttiva né la fertilità in ratti maschi o femmine a dosi settimanali cumulative di circa 6–9 volte la dose raccomandata nell’uomo (in base alla superficie corporea).

Effetto sulla guida

Pegfilgrastim non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C. Neulasta può essere esposto a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C) per un unico periodo fino a 72 ore; se rimane a temperatura ambiente più a lungo, deve essere eliminato. Non congelare. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento per un unico periodo inferiore a 24 ore non compromette la stabilità. Conservare la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggerla dalla luce. Essendo un prodotto refrigerato, deve essere trasportato e conservato a 2–8 °C. I biosimilari hanno le proprie indicazioni di conservazione nei rispettivi RCP.

3 anni per le siringhe preriempite di Neulasta. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. I biosimilari indicano la propria durata di conservazione nei rispettivi RCP.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B); il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto in oncologia e/o ematologia. La siringa preriempita è un prodotto della catena del freddo e viene fornita al paziente o alla clinica curante su prescrizione, con consegna a 2–8 °C, per l’uso secondo le indicazioni del team curante.