Пэгфилграстим

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) — гликопротеин, регулирующий образование нейтрофилов и их выход из костного мозга. Пэгфилграстим — ковалентный конъюгат рекомбинантного метионил-G-CSF человека, полученного в Escherichia coli, с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) массой 20 кДа. Цепь ПЭГ снижает почечный клиренс, поэтому действие сохраняется достаточно долго, чтобы хватало одной инъекции на цикл химиотерапии, тогда как филграстиму нужны ежедневные инъекции. В SmPC отмечено, что активность пэгфилграстима не следует сравнивать с активностью любого другого пегилированного или непегилированного белка того же терапевтического класса. Биоаналоги пэгфилграстима, перечисленные на этой странице, были разрешены на основании сопоставимости с Neulasta.

Механизм действия

• Связывание с рецептором: пэгфилграстим связывается с тем же рецептором G-CSF, что и природный G-CSF, на гранулоцитарных предшественниках и зрелых нейтрофилах. Связывание меняет форму рецептора и активирует несколько сигнальных путей (JAK/STAT, PI3K/AKT и MAPK/ERK), которые усиливают пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников гранулоцитов, ускоряют их созревание и улучшают выживаемость и функцию зрелых нейтрофилов.
• Тот же механизм действия, что у филграстима: число нейтрофилов в периферической крови заметно растёт в течение 24 часов, при небольшом повышении числа моноцитов и/или лимфоцитов. Образующиеся нейтрофилы демонстрируют нормальную или усиленную функцию в тестах на хемотаксис и фагоцитоз.
• Саморегулируемый клиренс: сами нейтрофилы выводят пэгфилграстим. Поэтому концентрации в сыворотке сохраняются во время нейтропении, вызванной химиотерапией, и быстро снижаются, как только нейтрофилы начинают восстанавливаться.
• Клинический эффект: в двух рандомизированных двойных слепых ключевых исследованиях при раке молочной железы II–IV стадии высокого риска у пациентов, получавших доксорубицин и доцетаксел, одна доза за цикл сокращала длительность нейтропении и частоту фебрильной нейтропении так же, как ежедневный филграстим (медиана — 11 ежедневных инъекций). Без поддержки факторами роста этот режим приводит в среднем к 5–7 дням нейтропении 4-й степени и к фебрильной нейтропении у 30–40 % пациентов. В одном исследовании (n = 157) с фиксированной дозой 6 мг средняя длительность нейтропении 4-й степени составила 1,8 дня при применении пэгфилграстима и 1,6 дня при применении филграстима (разница 0,23 дня, 95 % ДИ от −0,15 до 0,63).
• Рост миелоидных клеток: G-CSF может стимулировать рост миелоидных клеток, включая злокачественные, in vitro, и аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro на некоторых немиелоидных клетках. Он также стимулировал эндотелиальные клетки человека in vitro.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократной подкожной дозы максимальные концентрации в сыворотке достигаются через 16–120 часов после введения, и концентрации сохраняются во время нейтропении, возникающей после миелосупрессивной химиотерапии. Всасывание в значительной степени зависит от лимфатической системы.
• Распределение: объём распределения составляет около 170 л (DrugBank). Связывание с белками плазмы считается маловероятным.
• Метаболизм и выведение: выведение нелинейное. Пэгфилграстим выводится главным образом нейтрофилами, которые поглощают и разрушают его после связывания с рецептором G-CSF; этот путь насыщается при более высоких дозах, поэтому клиренс снижается по мере роста дозы. Из-за цепи ПЭГ почечная фильтрация играет лишь небольшую роль. Концентрация в сыворотке быстро падает, когда нейтрофилы начинают восстанавливаться. Период полувыведения из сыворотки сильно варьирует: от 15 до 80 часов после подкожной инъекции, медиана — 42 часа (DrugBank).
• Почечная и печёночная недостаточность: поскольку препарат выводится нейтрофилами, ожидается, что почечная или печёночная недостаточность не повлияет на фармакокинетику. В открытом исследовании с однократным введением (n = 31) разные стадии почечной недостаточности, включая терминальную стадию, не влияли на фармакокинетику.
• Пожилые пациенты: ограниченные данные указывают на фармакокинетику у людей старше 65 лет, сходную с фармакокинетикой у взрослых.
• Дети: у 37 детей с саркомой, получавших 100 мкг/кг после химиотерапии, самая младшая группа (0–5 лет) имела более высокую экспозицию (средняя AUC 47,9 ± 22,5 мкг·ч/мл), чем дети 6–11 лет (22,0 ± 13,1) и 12–21 года (29,3 ± 23,2). За исключением самой младшей группы, средняя AUC была сходна с таковой у взрослых с раком молочной железы II–IV стадии высокого риска, получавших 100 мкг/кг после доксорубицина и доцетаксела.

• Нейтропения при химиотерапии рака: сокращение длительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования, за исключением хронического миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов.

Нейтропения — это низкое число нейтрофилов, а фебрильная нейтропения — лихорадка при очень низком числе нейтрофилов. Применение находится на стыке онкологии и гематологии: показание охватывает рак в целом, солидный или гематологический, за исключением этих двух состояний, а SmPC советует соблюдать осторожность при остром миелоидном лейкозе de novo. Биоаналоги, перечисленные на этой странице, имеют то же показание, что и Neulasta; действует SmPC конкретного препарата.

• Гиперчувствительность к пэгфилграстиму или к любому из вспомогательных веществ.

Самые частые реакции — боль в костях (очень частая) и скелетно-мышечная боль (частая). Боль в костях обычно слабая или умеренная и непродолжительная, и стандартные анальгетики контролируют её у большинства пациентов.

Очень частые (≥1/10): головная боль, тошнота (обе очень часто наблюдались у пациентов, получающих химиотерапию); боль в костях.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, лейкоцитоз; скелетно-мышечная боль (миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в шее); боль в месте инъекции; боль в грудной клетке некардиального происхождения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз; серповидноклеточная анемия с кризом, спленомегалия, разрыв селезёнки; реакции гиперчувствительности, анафилаксия; повышение уровня мочевой кислоты; синдром повышенной проницаемости капилляров; острый респираторный дистресс-синдром, нежелательные реакции со стороны лёгких (интерстициальная пневмония, отёк лёгких, лёгочные инфильтраты, лёгочный фиброз), кровохарканье; синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), кожный васкулит; гломерулонефрит; реакции в месте инъекции; повышение активности лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы; транзиторное повышение активности печёночных ферментов (АЛТ или АСТ).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): аортит; лёгочное кровотечение; синдром Стивенса — Джонсона.

Некоторые нечастые реакции (серповидноклеточный криз, спленомегалия, разрыв селезёнки, острый респираторный дистресс-синдром, синдром Свита, кожный васкулит, гломерулонефрит и реакции в месте инъекции) были выявлены после начала продаж, а не в рандомизированных контролируемых исследованиях у взрослых; их частота была оценена статистически по данным 1 576 пациентов в девяти рандомизированных исследованиях.

Важные серьёзные реакции:

• Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, одышка, эритема, приливы и снижение артериального давления, включая анафилаксию, могут возникать при первом или последующих курсах лечения.
• Синдром повышенной проницаемости капилляров: может угрожать жизни при задержке лечения. Обычно он возникал у пациентов с распространённым злокачественным новообразованием или сепсисом, у пациентов, принимающих несколько химиотерапевтических препаратов, или у тех, кому проводят аферез.
• Селезёнка: спленомегалия обычно протекает без симптомов, сообщалось о разрыве селезёнки, в том числе со смертельным исходом.
• Лёгкие: интерстициальная пневмония, отёк лёгких, инфильтраты и фиброз; в некоторых случаях — дыхательная недостаточность или острый респираторный дистресс-синдром, который может привести к смерти.
• Серповидноклеточные кризы у пациентов с серповидноклеточным признаком или болезнью.
• МДС и ОМЛ: эпидемиологическое исследование выявило повышенный риск миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза после применения пэгфилграстима с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы и лёгкого.
• Дети: опыт ограничен. Серьёзные реакции возникали чаще у детей 0–5 лет (92 %), чем у детей 6–11 лет (80 %) и 12–21 года (67 %) и у взрослых, а самой частой реакцией была боль в костях.

• Цитотоксическая химиотерапия: быстро делящиеся миелоидные клетки чувствительны к цитотоксическим препаратам, поэтому пэгфилграстим необходимо вводить не менее чем через 24 часа после химиотерапии. В клинических исследованиях его безопасно вводили за 14 дней до химиотерапии. Одновременное применение с любым химиотерапевтическим средством у пациентов не изучалось. В моделях на животных введение пэгфилграстима одновременно с 5-фторурацилом или другими антиметаболитами усиливало миелосупрессию.
• Химиотерапия с отсроченной миелосупрессией: безопасность и эффективность не изучались при применении таких средств, как нитрозомочевины.
• Другие гемопоэтические факторы роста и цитокины: возможные взаимодействия специально не изучались в клинических исследованиях.
• Литий: литий также способствует выходу нейтрофилов. Это взаимодействие специально не изучалось, и нет данных о том, что оно было бы вредным.
• Другие лекарственные препараты: специальных исследований взаимодействий и метаболизма не проводилось, но клинические исследования не выявили взаимодействия ни с одним другим лекарственным препаратом.

Лечение должны начинать и контролировать врачи, имеющие опыт в онкологии и/или гематологии. Neulasta вводят под кожу (подкожно) в бедро, живот или плечо. Указания по обращению приведены в разделе 6.6 SmPC; у биоаналогов есть собственные инструкции по применению.

Рекомендуемая доза

• Одна доза 6 мг (один предварительно наполненный шприц) на каждый цикл химиотерапии, вводимая не менее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии.
• Пэгфилграстим не изучался при высокодозной химиотерапии, и его нельзя использовать для повышения дозы цитотоксической химиотерапии сверх установленных режимов.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: изменения дозы не требуется, в том числе при терминальной стадии почечной недостаточности.
• Печёночная недостаточность и пожилые пациенты: SmPC не даёт отдельных рекомендаций по дозе. Ожидается, что печёночная недостаточность не повлияет на фармакокинетику, а ограниченные данные показывают сходную фармакокинетику у пациентов старше 65 лет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены. Имеющиеся данные описаны в SmPC, но дозу рекомендовать нельзя.

Прослеживаемость

Чтобы улучшить прослеживаемость G-CSF, торговое название введённого препарата должно быть чётко записано в медицинской карте пациента. Это особенно важно там, где одновременно используются и биоаналог, и референтный препарат.

Лейкоз и миелоидные новообразования

• Ограниченные данные говорят о сопоставимом с филграстимом эффекте при восстановлении после тяжёлой нейтропении при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) de novo, но долгосрочные эффекты не установлены, поэтому в этой группе следует соблюдать осторожность.
• Безопасность и эффективность пэгфилграстима не изучались при миелодиспластическом синдроме, хроническом миелоидном лейкозе или вторичном ОМЛ, и его не следует применять у таких пациентов. Бластную трансформацию хронического миелоидного лейкоза необходимо тщательно отличать от ОМЛ.
• Безопасность и эффективность у пациентов с ОМЛ de novo младше 55 лет с цитогенетикой t(15;17) не установлены.
• У пациентов с раком молочной железы и лёгкого пэгфилграстим с химиотерапией и/или лучевой терапией в наблюдательном исследовании был связан с миелодиспластическим синдромом и ОМЛ. За такими пациентами следует наблюдать для выявления признаков и симптомов.

Нежелательные явления со стороны лёгких

После применения G-CSF сообщалось об интерстициальной пневмонии, и у пациентов с недавними лёгочными инфильтратами или пневмонией в анамнезе риск может быть выше. Кашель, лихорадка и одышка с рентгенологическими лёгочными инфильтратами и ухудшением функции лёгких вместе с растущим числом нейтрофилов могут быть ранними признаками острого респираторного дистресс-синдрома. В такой ситуации пэгфилграстим следует отменить по усмотрению врача и назначить соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

О гломерулонефрите сообщалось при применении филграстима и пэгфилграстима, и он обычно проходил после снижения дозы или отмены. Рекомендуется контроль анализа мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Синдром повышенной проницаемости капилляров характеризуется снижением артериального давления, гипоальбуминемией, отёками и гемоконцентрацией. За пациентами с симптомами необходимо внимательно наблюдать и проводить стандартное симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию.

Спленомегалия и разрыв селезёнки

Размер селезёнки следует тщательно контролировать (например, при клиническом осмотре или по данным ультразвукового исследования). О разрыве селезёнки следует думать у пациентов с болью в левой верхней части живота или в области кончика плеча.

Показатели крови

• Тромбоциты и гемоглобин: пэгфилграстим не предотвращает тромбоцитопению и анемию, потому что миелосупрессивная химиотерапия в полной дозе продолжается по графику. Число тромбоцитов и гематокрит следует регулярно контролировать, с особым вниманием при химиотерапии, о которой известно, что она вызывает тяжёлую тромбоцитопению.
• Лейкоцитоз: число лейкоцитов 100 × 10⁹/л и выше отмечалось менее чем у 1 % пациентов. Повышение временное, обычно наблюдается через 24–48 часов после введения и соответствует фармакодинамическому действию препарата; никакие нежелательные явления напрямую с ним не связывали. Число лейкоцитов следует проверять через регулярные промежутки времени, а препарат необходимо немедленно отменить, если после ожидаемого надира число превышает 50 × 10⁹/л.

Серповидноклеточные заболевания

Серповидноклеточные кризы связывали с применением пэгфилграстима у пациентов с серповидноклеточным признаком или серповидноклеточной болезнью. Врачам следует соблюдать осторожность, контролировать клинические параметры и лабораторные показатели и следить за увеличением селезёнки и вазоокклюзионным кризом.

Гиперчувствительность и синдром Стивенса — Джонсона

Гиперчувствительность, включая анафилактические реакции, возникала при первом или последующих курсах лечения. Пэгфилграстим необходимо отменить навсегда у пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью, и его нельзя вводить тем, у кого в анамнезе была гиперчувствительность к пэгфилграстиму или филграстиму. При тяжёлой аллергической реакции необходимы соответствующая терапия и тщательное наблюдение в течение нескольких дней. О синдроме Стивенса — Джонсона, который может быть жизнеугрожающим или смертельным, сообщалось редко; если он развился, пэгфилграстим ни в коем случае нельзя назначать этому пациенту повторно.

Аортит

После применения G-CSF сообщалось об аортите у здоровых лиц и у пациентов с раком. Симптомы включали лихорадку, боль в животе, недомогание, боль в спине и повышение маркёров воспаления (таких как C-реактивный белок и число лейкоцитов). Его обычно диагностировали по данным КТ, и он обычно проходил после отмены G-CSF.

Иммуногенность

Как и у всех терапевтических белков, могут образовываться антитела. Частота образования антител к пэгфилграстиму, как правило, низкая. Связывающие антитела появляются, как и при применении всех биологических препаратов, но пока не были связаны с нейтрализующей активностью.

Другие предупреждения

• Мобилизация стволовых клеток: безопасность и эффективность мобилизации клеток-предшественников крови у пациентов или здоровых доноров не были надлежащим образом оценены.
• Латекс: колпачок иглы предварительно наполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.
• Визуализация костей: повышенная активность костного мозга при терапии факторами роста была связана с временными положительными находками при визуализации костей, что следует учитывать при описании снимков.
• Сорбитол: каждый шприц содержит 30 мг сорбитола. Следует учитывать аддитивный эффект других продуктов, содержащих сорбитол (или фруктозу), и сорбитола (или фруктозы) в пище.
• Натрий: менее 1 ммоль (23 мг) на дозу 6 мг, то есть по сути препарат «не содержит натрия».

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет или они ограничены, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Пэгфилграстим не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: информации о выделении в грудное молоко недостаточно, и нельзя исключить риск для новорождённых и младенцев. Необходимо решить, прекратить ли грудное вскармливание либо прекратить или не начинать терапию пэгфилграстимом, сопоставив пользу грудного вскармливания для ребёнка с пользой терапии для женщины.
• Фертильность: пэгфилграстим не влиял на репродуктивную функцию и фертильность у самцов и самок крыс при кумулятивных еженедельных дозах, примерно в 6–9 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека (в пересчёте на площадь поверхности тела).

Влияние на вождение

Пэгфилграстим не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Neulasta может находиться при комнатной температуре (не выше 30 °C) в течение одного периода продолжительностью до 72 часов; если он остаётся при комнатной температуре дольше, его необходимо утилизировать. Не замораживать. Случайное воздействие температур замораживания в течение одного периода менее 24 часов не нарушает стабильность. Хранить предварительно наполненный шприц во внешней картонной упаковке для защиты от света. Как охлаждаемый продукт, он должен перевозиться и храниться при температуре 2–8 °C. У биоаналогов есть собственные указания по хранению в их SmPC.

3 года для предварительно наполненных шприцев Neulasta. Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке. Биоаналоги указывают собственный срок годности в своих SmPC.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту (приложение II B); лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт в онкологии и/или гематологии. Предварительно наполненный шприц — продукт холодовой цепи, он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту, с доставкой при температуре 2–8 °C, для применения по указаниям лечащей команды.