Пегфілграстим

Людський гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (G-CSF) — глікопротеїн, що регулює утворення нейтрофілів і їх вихід із кісткового мозку. Пегфілграстим — ковалентний кон’югат рекомбінантного метіоніл-G-CSF людини, отриманого в Escherichia coli, з однією молекулою поліетиленгліколю (ПЕГ) масою 20 кДа. Ланцюг ПЕГ знижує нирковий кліренс, тому дія триває достатньо довго, щоб вистачало однієї ін’єкції на цикл хіміотерапії, тоді як філграстиму потрібні щоденні ін’єкції. У SmPC зазначено, що активність пегфілграстиму не слід порівнювати з активністю будь-якого іншого пегільованого чи непегільованого білка того самого терапевтичного класу. Біоаналоги пегфілграстиму, перелічені на цій сторінці, були дозволені на підставі зіставності з Neulasta.

Механізм дії

• Зв’язування з рецептором: пегфілграстим зв’язується з тим самим рецептором G-CSF, що й природний G-CSF, на гранулоцитарних попередниках і зрілих нейтрофілах. Зв’язування змінює форму рецептора й активує кілька сигнальних шляхів (JAK/STAT, PI3K/AKT і MAPK/ERK), які посилюють проліферацію та диференціацію клітин-попередників гранулоцитів, прискорюють їх дозрівання та поліпшують виживання й функцію зрілих нейтрофілів.
• Той самий механізм дії, що й у філграстиму: кількість нейтрофілів у периферичній крові помітно зростає протягом 24 годин, при незначному підвищенні кількості моноцитів та/або лімфоцитів. Нейтрофіли, що утворюються, демонструють нормальну або посилену функцію в тестах на хемотаксис і фагоцитоз.
• Саморегульований кліренс: самі нейтрофіли виводять пегфілграстим. Тому концентрації в сироватці зберігаються під час нейтропенії, спричиненої хіміотерапією, і швидко знижуються, щойно нейтрофіли починають відновлюватися.
• Клінічний ефект: у двох рандомізованих подвійних сліпих ключових дослідженнях при раку молочної залози II–IV стадії високого ризику в пацієнтів, які отримували доксорубіцин і доцетаксел, одна доза за цикл скорочувала тривалість нейтропенії та частоту фебрильної нейтропенії так само, як щоденний філграстим (медіана — 11 щоденних ін’єкцій). Без підтримки факторами росту цей режим призводить у середньому до 5–7 днів нейтропенії 4-го ступеня та до фебрильної нейтропенії у 30–40 % пацієнтів. В одному дослідженні (n = 157) з фіксованою дозою 6 мг середня тривалість нейтропенії 4-го ступеня становила 1,8 дня при застосуванні пегфілграстиму та 1,6 дня при застосуванні філграстиму (різниця 0,23 дня, 95 % ДІ від −0,15 до 0,63).
• Ріст мієлоїдних клітин: G-CSF може стимулювати ріст мієлоїдних клітин, зокрема злоякісних, in vitro, і подібні ефекти можуть спостерігатися in vitro на деяких немієлоїдних клітинах. Він також стимулював ендотеліальні клітини людини in vitro.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразової підшкірної дози максимальні концентрації в сироватці досягаються через 16–120 годин після введення, і концентрації зберігаються під час нейтропенії, що виникає після мієлосупресивної хіміотерапії. Всмоктування значною мірою залежить від лімфатичної системи.
• Розподіл: об’єм розподілу становить близько 170 л (DrugBank). Зв’язування з білками плазми вважається малоймовірним.
• Метаболізм і виведення: виведення нелінійне. Пегфілграстим виводиться переважно нейтрофілами, які поглинають і руйнують його після зв’язування з рецептором G-CSF; цей шлях насичується при вищих дозах, тому кліренс знижується в міру зростання дози. Через ланцюг ПЕГ ниркова фільтрація відіграє лише незначну роль. Концентрація в сироватці швидко падає, коли нейтрофіли починають відновлюватися. Період напіввиведення із сироватки сильно варіює: від 15 до 80 годин після підшкірної ін’єкції, медіана — 42 години (DrugBank).
• Ниркова та печінкова недостатність: оскільки препарат виводиться нейтрофілами, очікується, що ниркова чи печінкова недостатність не вплине на фармакокінетику. У відкритому дослідженні з одноразовим введенням (n = 31) різні стадії ниркової недостатності, зокрема термінальна стадія, не впливали на фармакокінетику.
• Особи літнього віку: обмежені дані вказують на фармакокінетику в людей віком понад 65 років, подібну до фармакокінетики в дорослих.
• Діти: у 37 дітей із саркомою, які отримували 100 мкг/кг після хіміотерапії, наймолодша група (0–5 років) мала вищу експозицію (середня AUC 47,9 ± 22,5 мкг·год/мл), ніж діти віком 6–11 років (22,0 ± 13,1) та 12–21 року (29,3 ± 23,2). За винятком наймолодшої групи, середня AUC була подібною до такої в дорослих із раком молочної залози II–IV стадії високого ризику, які отримували 100 мкг/кг після доксорубіцину та доцетакселу.

• Нейтропенія при хіміотерапії раку: скорочення тривалості нейтропенії та зниження частоти фебрильної нейтропенії у дорослих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісного новоутворення, за винятком хронічного мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичних синдромів.

Нейтропенія — це низька кількість нейтрофілів, а фебрильна нейтропенія — гарячка при дуже низькій кількості нейтрофілів. Застосування лежить на межі онкології та гематології: показання охоплює рак загалом, солідний або гематологічний, за винятком цих двох станів, а SmPC радить дотримуватися обережності при гострому мієлоїдному лейкозі de novo. Біоаналоги, перелічені на цій сторінці, мають те саме показання, що й Neulasta; діє SmPC конкретного препарату.

• Гіперчутливість до пегфілграстиму або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші реакції — біль у кістках (дуже частий) і скелетно-м’язовий біль (частий). Біль у кістках зазвичай слабкий або помірний і нетривалий, а стандартні анальгетики контролюють його у більшості пацієнтів.

Дуже часті (≥1/10): головний біль, нудота (обидві дуже часто спостерігалися у пацієнтів, які отримують хіміотерапію); біль у кістках.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, лейкоцитоз; скелетно-м’язовий біль (міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині, біль у шиї); біль у місці ін’єкції; біль у грудній клітці некардіального походження.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): мієлодиспластичний синдром, гострий мієлоїдний лейкоз; серпоподібноклітинна анемія з кризом, спленомегалія, розрив селезінки; реакції гіперчутливості, анафілаксія; підвищення рівня сечової кислоти; синдром підвищеної проникності капілярів; гострий респіраторний дистрес-синдром, небажані реакції з боку легень (інтерстиціальна пневмонія, набряк легень, легеневі інфільтрати, легеневий фіброз), кровохаркання; синдром Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз), шкірний васкуліт; гломерулонефрит; реакції в місці ін’єкції; підвищення активності лактатдегідрогенази та лужної фосфатази; транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ або АСТ).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): аортит; легенева кровотеча; синдром Стівенса — Джонсона.

Деякі нечасті реакції (серпоподібноклітинний криз, спленомегалія, розрив селезінки, гострий респіраторний дистрес-синдром, синдром Світа, шкірний васкуліт, гломерулонефрит і реакції в місці ін’єкції) були виявлені після початку продажу, а не в рандомізованих контрольованих дослідженнях у дорослих; їхню частоту оцінено статистично за даними 1 576 пацієнтів у дев’яти рандомізованих дослідженнях.

Важливі серйозні реакції:

• Алергічні реакції: шкірний висип, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, задишка, еритема, припливи та зниження артеріального тиску, зокрема анафілаксія, можуть виникати під час першого або наступних курсів лікування.
• Синдром підвищеної проникності капілярів: може загрожувати життю в разі затримки лікування. Зазвичай він виникав у пацієнтів із поширеним злоякісним новоутворенням або сепсисом, у пацієнтів, які приймають кілька хіміотерапевтичних препаратів, або в тих, кому проводять аферез.
• Селезінка: спленомегалія зазвичай перебігає без симптомів, повідомлялося про розрив селезінки, зокрема зі смертельним наслідком.
• Легені: інтерстиціальна пневмонія, набряк легень, інфільтрати та фіброз; у деяких випадках — дихальна недостатність або гострий респіраторний дистрес-синдром, який може призвести до смерті.
• Серпоподібноклітинні кризи у пацієнтів із серпоподібноклітинною ознакою або хворобою.
• МДС і ГМЛ: епідеміологічне дослідження виявило підвищений ризик мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлоїдного лейкозу після застосування пегфілграстиму з хіміотерапією та/або променевою терапією у пацієнтів із раком молочної залози та легені.
• Діти: досвід обмежений. Серйозні реакції виникали частіше в дітей віком 0–5 років (92 %), ніж у дітей віком 6–11 років (80 %) та 12–21 року (67 %) і в дорослих, а найчастішою реакцією був біль у кістках.

• Цитотоксична хіміотерапія: мієлоїдні клітини, що швидко діляться, чутливі до цитотоксичних препаратів, тому пегфілграстим необхідно вводити не раніше ніж через 24 години після хіміотерапії. У клінічних дослідженнях його безпечно вводили за 14 днів до хіміотерапії. Одночасне застосування з будь-яким хіміотерапевтичним засобом у пацієнтів не вивчалося. У моделях на тваринах введення пегфілграстиму одночасно з 5-фторурацилом або іншими антиметаболітами посилювало мієлосупресію.
• Хіміотерапія з відстроченою мієлосупресією: безпеку та ефективність не вивчали при застосуванні таких засобів, як нітрозосечовини.
• Інші гемопоетичні фактори росту та цитокіни: можливі взаємодії спеціально не вивчалися в клінічних дослідженнях.
• Літій: літій також сприяє вивільненню нейтрофілів. Цю взаємодію спеціально не вивчали, і немає даних, що вона була б шкідливою.
• Інші лікарські засоби: спеціальних досліджень взаємодій і метаболізму не проводили, але клінічні дослідження не виявили взаємодії з жодним іншим лікарським засобом.

Лікування мають розпочинати й контролювати лікарі, які мають досвід в онкології та/або гематології. Neulasta вводять під шкіру (підшкірно) у стегно, живіт або плече. Вказівки щодо поводження наведено в розділі 6.6 SmPC; біоаналоги мають власні інструкції із застосування.

Рекомендована доза

• Одна доза 6 мг (один попередньо наповнений шприц) на кожен цикл хіміотерапії, яку вводять не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії.
• Пегфілграстим не вивчали при високодозовій хіміотерапії, і його не можна використовувати для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії понад установлені режими.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: зміни дози не потрібно, зокрема й при термінальній стадії ниркової недостатності.
• Печінкова недостатність і пацієнти літнього віку: SmPC не дає окремих рекомендацій щодо дози. Очікується, що печінкова недостатність не вплине на фармакокінетику, а обмежені дані показують подібну фармакокінетику в пацієнтів віком понад 65 років.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність не встановлено. Наявні дані описано в SmPC, але дозу рекомендувати не можна.

Простежуваність

Щоб поліпшити простежуваність G-CSF, торгову назву введеного препарату необхідно чітко записувати в медичній карті пацієнта. Це особливо важливо там, де одночасно використовують і біоаналог, і референтний препарат.

Лейкоз і мієлоїдні новоутворення

• Обмежені дані свідчать про зіставний із філграстимом ефект при відновленні після тяжкої нейтропенії при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ) de novo, але довгострокові ефекти не встановлено, тому в цій групі слід дотримуватися обережності.
• Безпеку й ефективність пегфілграстиму не вивчали при мієлодиспластичному синдромі, хронічному мієлоїдному лейкозі або вторинному ГМЛ, і його не слід застосовувати в таких пацієнтів. Бластну трансформацію хронічного мієлоїдного лейкозу необхідно ретельно відрізняти від ГМЛ.
• Безпеку й ефективність у пацієнтів із ГМЛ de novo віком до 55 років з цитогенетикою t(15;17) не встановлено.
• У пацієнтів із раком молочної залози та легені пегфілграстим із хіміотерапією та/або променевою терапією в обсерваційному дослідженні був пов’язаний із мієлодиспластичним синдромом і ГМЛ. За такими пацієнтами слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів.

Небажані явища з боку легень

Після застосування G-CSF повідомлялося про інтерстиціальну пневмонію, і в пацієнтів із нещодавніми легеневими інфільтратами або пневмонією в анамнезі ризик може бути вищим. Кашель, гарячка та задишка з рентгенологічними легеневими інфільтратами й погіршенням функції легень разом зі зростанням кількості нейтрофілів можуть бути ранніми ознаками гострого респіраторного дистрес-синдрому. У такій ситуації пегфілграстим слід скасувати на розсуд лікаря й призначити відповідне лікування.

Гломерулонефрит

Про гломерулонефрит повідомлялося при застосуванні філграстиму та пегфілграстиму, і він зазвичай минав після зниження дози або скасування. Рекомендується контроль аналізу сечі.

Синдром підвищеної проникності капілярів

Синдром підвищеної проникності капілярів характеризується зниженням артеріального тиску, гіпоальбумінемією, набряками та гемоконцентрацією. За пацієнтами із симптомами необхідно уважно спостерігати й проводити стандартне симптоматичне лікування, яке може включати інтенсивну терапію.

Спленомегалія та розрив селезінки

Розмір селезінки слід ретельно контролювати (наприклад, під час клінічного огляду або за даними ультразвукового дослідження). Про розрив селезінки слід думати в пацієнтів із болем у лівій верхній частині живота або в ділянці верхівки плеча.

Показники крові

• Тромбоцити та гемоглобін: пегфілграстим не запобігає тромбоцитопенії та анемії, оскільки мієлосупресивна хіміотерапія в повній дозі триває за графіком. Кількість тромбоцитів і гематокрит слід регулярно контролювати, з особливою увагою при хіміотерапії, про яку відомо, що вона спричиняє тяжку тромбоцитопенію.
• Лейкоцитоз: кількість лейкоцитів 100 × 10⁹/л і вище відзначалася менш ніж у 1 % пацієнтів. Підвищення тимчасове, зазвичай спостерігається через 24–48 годин після введення та відповідає фармакодинамічній дії препарату; жодні небажані явища безпосередньо з ним не пов’язували. Кількість лейкоцитів слід перевіряти через регулярні проміжки часу, а препарат необхідно негайно скасувати, якщо після очікуваного надира кількість перевищує 50 × 10⁹/л.

Серпоподібноклітинні захворювання

Серпоподібноклітинні кризи пов’язували із застосуванням пегфілграстиму в пацієнтів із серпоподібноклітинною ознакою або серпоподібноклітинною хворобою. Лікарям слід дотримуватися обережності, контролювати клінічні параметри та лабораторні показники й стежити за збільшенням селезінки та вазооклюзійним кризом.

Гіперчутливість і синдром Стівенса — Джонсона

Гіперчутливість, зокрема анафілактичні реакції, виникала під час першого або наступних курсів лікування. Пегфілграстим необхідно скасувати назавжди в пацієнтів із клінічно значущою гіперчутливістю, і його не можна вводити тим, у кого в анамнезі була гіперчутливість до пегфілграстиму або філграстиму. При тяжкій алергічній реакції потрібні відповідна терапія та ретельне спостереження протягом кількох днів. Про синдром Стівенса — Джонсона, який може загрожувати життю або бути смертельним, повідомлялося рідко; якщо він розвинувся, пегфілграстим у жодному разі не можна призначати цьому пацієнту повторно.

Аортит

Після застосування G-CSF повідомлялося про аортит у здорових осіб і в пацієнтів із раком. Симптоми включали гарячку, біль у животі, нездужання, біль у спині та підвищення маркерів запалення (таких як С-реактивний білок і кількість лейкоцитів). Його зазвичай діагностували за даними КТ, і він зазвичай минав після скасування G-CSF.

Імуногенність

Як і в усіх терапевтичних білків, можуть утворюватися антитіла. Частота утворення антитіл до пегфілграстиму, як правило, низька. Зв’язувальні антитіла з’являються, як і при застосуванні всіх біологічних препаратів, але досі не були пов’язані з нейтралізувальною активністю.

Інші застереження

• Мобілізація стовбурових клітин: безпеку й ефективність мобілізації клітин-попередників крові в пацієнтів або здорових донорів належним чином не оцінювали.
• Латекс: ковпачок голки попередньо наповненого шприца містить сухий натуральний каучук (похідне латексу), який може спричиняти алергічні реакції.
• Візуалізація кісток: підвищена активність кісткового мозку під час терапії факторами росту була пов’язана з тимчасовими позитивними знахідками при візуалізації кісток, що слід враховувати під час опису знімків.
• Сорбіт: кожен шприц містить 30 мг сорбіту. Слід враховувати адитивний ефект інших продуктів, що містять сорбіт (або фруктозу), та сорбіту (або фруктози) в їжі.
• Натрій: менш як 1 ммоль (23 мг) на дозу 6 мг, тобто по суті препарат «не містить натрію».

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: даних щодо застосування в вагітних жінок немає або вони обмежені, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Пегфілграстим не рекомендується при вагітності та жінкам із збереженим дітородним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: інформації про виділення в грудне молоко недостатньо, і не можна виключити ризик для новонароджених і немовлят. Необхідно вирішити, чи припинити грудне вигодовування, чи припинити або не починати терапію пегфілграстимом, зіставивши користь грудного вигодовування для дитини з користю терапії для жінки.
• Фертильність: пегфілграстим не впливав на репродуктивну функцію та фертильність у самців і самок щурів при кумулятивних щотижневих дозах, приблизно в 6–9 разів більших за рекомендовану дозу для людини (у перерахунку на площу поверхні тіла).

Вплив на керування транспортними засобами

Пегфілграстим не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C. Neulasta може перебувати за кімнатної температури (не вище 30 °C) протягом одного періоду тривалістю до 72 годин; якщо він залишається за кімнатної температури довше, його необхідно утилізувати. Не заморожувати. Випадкова дія температур заморожування протягом одного періоду менш як 24 години не порушує стабільність. Зберігати попередньо наповнений шприц у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Як охолоджуваний продукт, він має перевозитися та зберігатися за температури 2–8 °C. Біоаналоги мають власні вказівки щодо зберігання у своїх SmPC.

3 роки для попередньо наповнених шприців Neulasta. Не використовувати після дати закінчення терміну придатності, зазначеної на упаковці. Біоаналоги зазначають власний термін придатності у своїх SmPC.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом (додаток II B); лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід в онкології та/або гематології. Попередньо наповнений шприц — продукт холодового ланцюга, його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом, із доставкою за температури 2–8 °C, для застосування за вказівками лікувальної команди.