Pegfilgrastim

Der humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die Bildung und Freisetzung von Neutrophilen aus dem Knochenmark reguliert. Pegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat aus rekombinantem methionyl-humanem G-CSF, hergestellt in Escherichia coli, mit einem einzelnen 20-kDa-Polyethylenglycol-(PEG)-Molekül. Die PEG-Kette senkt die renale Clearance, sodass die Wirkung lange genug anhält für eine Injektion pro Chemotherapiezyklus, während Filgrastim tägliche Injektionen benötigt. Die Fachinformation weist darauf hin, dass die Wirkstärke von Pegfilgrastim nicht mit der eines anderen pegylierten oder nicht pegylierten Proteins derselben therapeutischen Klasse verglichen werden sollte. Die auf dieser Seite aufgeführten Pegfilgrastim-Biosimilars wurden auf der Grundlage der Vergleichbarkeit mit Neulasta zugelassen.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung: Pegfilgrastim bindet an denselben G-CSF-Rezeptor wie natürliches G-CSF, auf Granulozyten-Vorläuferzellen und reifen Neutrophilen. Die Bindung verändert die Form des Rezeptors und aktiviert mehrere Signalwege (JAK/STAT, PI3K/AKT und MAPK/ERK), die die Proliferation und Differenzierung der Granulozyten-Vorläuferzellen steigern, ihre Reifung vorantreiben und das Überleben und die Funktion reifer Neutrophiler verbessern.
• Gleicher Wirkmechanismus wie Filgrastim: Die Zahl der peripheren Neutrophilen steigt innerhalb von 24 Stunden deutlich an, mit geringen Anstiegen der Monozyten und/oder Lymphozyten. Die gebildeten Neutrophilen zeigen in Tests zu Chemotaxis und Phagozytose eine normale oder verstärkte Funktion.
• Selbstregulierende Clearance: Neutrophile selbst beseitigen Pegfilgrastim. Die Serumkonzentrationen bleiben daher während der Chemotherapie-induzierten Neutropenie erhalten und fallen rasch ab, sobald sich die Neutrophilen zu erholen beginnen.
• Klinische Wirkung: In zwei randomisierten, doppelblinden Zulassungsstudien bei Brustkrebs im Stadium II–IV mit hohem Risiko, die Doxorubicin und Docetaxel erhielten, verringerte eine Dosis pro Zyklus die Dauer der Neutropenie und die Häufigkeit der febrilen Neutropenie ähnlich wie tägliches Filgrastim (im Median 11 tägliche Injektionen). Ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren führt dieses Regime im Mittel zu 5 bis 7 Tagen Neutropenie vom Grad 4 und zu einer Häufigkeit der febrilen Neutropenie von 30–40 %. In einer Studie (n = 157) mit einer festen Dosis von 6 mg betrug die mittlere Dauer der Neutropenie vom Grad 4 unter Pegfilgrastim 1,8 Tage und unter Filgrastim 1,6 Tage (Differenz 0,23 Tage, 95-%-KI −0,15 bis 0,63).
• Wachstum myeloischer Zellen: G-CSF kann in vitro das Wachstum myeloischer Zellen, einschließlich maligner Zellen, fördern, und ähnliche Wirkungen können in vitro auch an einigen nicht myeloischen Zellen auftreten. Es stimulierte in vitro außerdem humane Endothelzellen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer einzelnen subkutanen Dosis treten die maximalen Serumkonzentrationen 16 bis 120 Stunden nach der Gabe auf, und die Konzentrationen bleiben während der Neutropenie nach einer myelosuppressiven Chemotherapie erhalten. Die Resorption hängt weitgehend vom Lymphsystem ab.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 170 l (DrugBank). Eine Bindung an Plasmaproteine gilt als unwahrscheinlich.
• Metabolismus und Elimination: Die Elimination ist nicht linear. Pegfilgrastim wird hauptsächlich von Neutrophilen beseitigt, die es nach der Bindung an den G-CSF-Rezeptor internalisieren und abbauen; dieser Weg wird bei höheren Dosen gesättigt, sodass die Clearance mit steigender Dosis abnimmt. Aufgrund der PEG-Kette spielt die renale Filtration nur eine geringe Rolle. Die Serumkonzentration sinkt rasch, wenn sich die Neutrophilen zu erholen beginnen. Die Serumhalbwertszeit ist stark variabel, 15 bis 80 Stunden nach subkutaner Injektion bei einem Median von 42 Stunden (DrugBank).
• Nieren- und Leberfunktionsstörung: Da Neutrophile das Arzneimittel beseitigen, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinflusst wird. In einer offenen Einzeldosisstudie (n = 31) hatten verschiedene Stadien der Niereninsuffizienz, einschließlich der terminalen Niereninsuffizienz, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.
• Ältere Patienten: Begrenzte Daten weisen auf eine Pharmakokinetik bei Personen über 65 Jahren hin, die der bei Erwachsenen ähnlich ist.
• Kinder: Bei 37 Kindern mit Sarkom, die nach der Chemotherapie 100 µg/kg erhielten, hatte die jüngste Gruppe (0–5 Jahre) eine höhere Exposition (mittlere AUC 47,9 ± 22,5 µg·Std./ml) als Kinder im Alter von 6–11 Jahren (22,0 ± 13,1) und von 12–21 Jahren (29,3 ± 23,2). Abgesehen von der jüngsten Gruppe war die mittlere AUC ähnlich wie bei Erwachsenen mit Brustkrebs im Stadium II–IV mit hohem Risiko, die nach Doxorubicin und Docetaxel 100 µg/kg erhielten.

• Neutropenie bei Krebs-Chemotherapie: Verkürzung der Dauer der Neutropenie und Verringerung der Häufigkeit der febrilen Neutropenie bei Erwachsenen, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden, mit Ausnahme der chronischen myeloischen Leukämie und der myelodysplastischen Syndrome.

Neutropenie ist eine niedrige Neutrophilenzahl, und febrile Neutropenie ist Fieber bei sehr niedriger Neutrophilenzahl. Die Anwendung liegt zwischen Onkologie und Hämatologie: Die Indikation umfasst Krebserkrankungen im Allgemeinen, solide oder hämatologische, abgesehen von diesen beiden Ausnahmen, und die Fachinformation rät zur Vorsicht bei de novo akuter myeloischer Leukämie. Die auf dieser Seite aufgeführten Biosimilars haben dieselbe Indikation wie Neulasta; maßgeblich ist die Fachinformation des jeweiligen Produkts.

• Überempfindlichkeit gegen Pegfilgrastim oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Reaktionen sind Knochenschmerzen (sehr häufig) und muskuloskelettale Schmerzen (häufig). Knochenschmerzen sind in der Regel leicht bis mäßig und kurzlebig, und Standardanalgetika bringen sie bei den meisten Patienten unter Kontrolle.

Sehr häufig (≥1/10): Kopfschmerzen, Übelkeit (beide bei Patienten unter Chemotherapie sehr häufig beobachtet); Knochenschmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie, Leukozytose; muskuloskelettale Schmerzen (Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen); Schmerzen an der Injektionsstelle; nicht kardial bedingte Brustschmerzen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie; Sichelzellanämie mit Krise, Splenomegalie, Milzruptur; Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie; erhöhte Harnsäure; Kapillarlecksyndrom; akutes Atemnotsyndrom, pulmonale Nebenwirkungen (interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltrate, Lungenfibrose), Hämoptyse; Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose), kutane Vaskulitis; Glomerulonephritis; Reaktionen an der Injektionsstelle; erhöhte Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase; vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme (ALT oder AST).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Aortitis; Lungenblutung; Stevens-Johnson-Syndrom.

Einige gelegentliche Reaktionen (Sichelzellkrise, Splenomegalie, Milzruptur, akutes Atemnotsyndrom, Sweet-Syndrom, kutane Vaskulitis, Glomerulonephritis und Reaktionen an der Injektionsstelle) wurden nach der Markteinführung und nicht in randomisierten kontrollierten Studien bei Erwachsenen festgestellt; ihre Häufigkeit wurde statistisch anhand von 1.576 Patienten in neun randomisierten Studien geschätzt.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• Allergische Reaktionen: Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe, Erythem, Flush und Hypotonie, einschließlich Anaphylaxie, können bei der ersten oder bei einer späteren Behandlung auftreten.
• Kapillarlecksyndrom: kann bei verzögerter Behandlung lebensbedrohlich sein. Es trat im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittener maligner Erkrankung oder Sepsis auf, bei Patienten, die mehrere Chemotherapeutika erhielten, oder bei Patienten, bei denen eine Apherese durchgeführt wurde.
• Milz: Eine Splenomegalie verläuft im Allgemeinen ohne Symptome, und über Milzrupturen, auch mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet.
• Lunge: interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Infiltrate und Fibrose; in einigen Fällen Atemversagen oder akutes Atemnotsyndrom, das tödlich verlaufen kann.
• Sichelzellkrisen bei Patienten mit Sichelzellmerkmal oder Sichelzellkrankheit.
• MDS und AML: Eine epidemiologische Studie fand ein erhöhtes Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und eine akute myeloische Leukämie nach Pegfilgrastim mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie bei Patienten mit Brust- und Lungenkrebs.
• Kinder: Die Erfahrung ist begrenzt. Schwerwiegende Reaktionen waren bei Kindern im Alter von 0–5 Jahren (92 %) häufiger als bei Kindern im Alter von 6–11 Jahren (80 %) und von 12–21 Jahren (67 %) sowie bei Erwachsenen, und Knochenschmerzen waren die häufigste Reaktion.

• Zytotoxische Chemotherapie: Sich schnell teilende myeloische Zellen reagieren empfindlich auf zytotoxische Arzneimittel, daher muss Pegfilgrastim mindestens 24 Stunden nach der Chemotherapie gegeben werden. In klinischen Studien wurde es sicher 14 Tage vor der Chemotherapie gegeben. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen verstärkte die gleichzeitige Gabe von Pegfilgrastim und 5-Fluorouracil oder anderen Antimetaboliten die Myelosuppression.
• Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression: Sicherheit und Wirksamkeit wurden mit Substanzen wie Nitrosoharnstoffen nicht untersucht.
• Andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren und Zytokine: Mögliche Wechselwirkungen wurden in klinischen Studien nicht speziell untersucht.
• Lithium: Lithium fördert ebenfalls die Freisetzung von Neutrophilen. Diese Wechselwirkung wurde nicht speziell untersucht, und es gibt keinen Hinweis darauf, dass sie schädlich wäre.
• Andere Arzneimittel: Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungs- oder Metabolismusstudien durchgeführt, aber klinische Studien haben keine Wechselwirkung mit einem anderen Arzneimittel gezeigt.

Die Behandlung sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Onkologie und/oder Hämatologie begonnen und überwacht werden. Neulasta wird unter die Haut (subkutan) in den Oberschenkel, den Bauch oder den Oberarm injiziert. Hinweise zur Handhabung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation; für die Biosimilars gelten eigene Gebrauchsanweisungen.

Empfohlene Dosis

• Eine Dosis von 6 mg (eine einzelne Fertigspritze) für jeden Chemotherapiezyklus, gegeben mindestens 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie.
• Pegfilgrastim wurde nicht mit einer Hochdosis-Chemotherapie untersucht und darf nicht angewendet werden, um die Dosis der zytotoxischen Chemotherapie über die etablierten Regime hinaus zu erhöhen.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung, auch nicht bei terminaler Niereninsuffizienz.
• Leberfunktionsstörung und ältere Patienten: Die Fachinformation gibt keine gesonderte Dosisempfehlung. Es wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst wird, und begrenzte Daten zeigen eine ähnliche Pharmakokinetik bei Patienten über 65 Jahren.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht nachgewiesen. Die verfügbaren Daten sind in der Fachinformation beschrieben, aber es kann keine Dosis empfohlen werden.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von G-CSF zu verbessern, muss der Handelsname des angewendeten Produkts deutlich in der Patientenakte dokumentiert werden. Das ist besonders wichtig, wenn sowohl ein Biosimilar als auch das Referenzprodukt im Einsatz sind.

Leukämie und myeloische Malignome

• Begrenzte Daten deuten auf eine mit Filgrastim vergleichbare Wirkung auf die Erholung von schwerer Neutropenie bei de novo akuter myeloischer Leukämie (AML) hin, aber Langzeitwirkungen wurden nicht nachgewiesen, daher ist bei dieser Gruppe Vorsicht geboten.
• Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei myelodysplastischem Syndrom, chronischer myeloischer Leukämie oder sekundärer AML nicht untersucht, und es sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Die Blastentransformation der chronischen myeloischen Leukämie muss sorgfältig von der AML unterschieden werden.
• Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit de novo AML unter 55 Jahren mit der Zytogenetik t(15;17) wurden nicht nachgewiesen.
• Bei Patienten mit Brust- und Lungenkrebs wurde Pegfilgrastim mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie in einer Beobachtungsstudie mit myelodysplastischem Syndrom und AML in Verbindung gebracht. Diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Pulmonale Nebenwirkungen

Nach G-CSF wurde über interstitielle Pneumonie berichtet, und Patienten mit einer kürzlich zurückliegenden Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie haben möglicherweise ein höheres Risiko. Husten, Fieber und Dyspnoe mit radiologischen Lungeninfiltraten und sich verschlechternder Lungenfunktion zusammen mit einer steigenden Neutrophilenzahl können frühe Anzeichen eines akuten Atemnotsyndroms sein. In dieser Situation sollte Pegfilgrastim nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine geeignete Behandlung gegeben werden.

Glomerulonephritis

Unter Filgrastim und Pegfilgrastim wurde über Glomerulonephritis berichtet, die im Allgemeinen nach Dosisreduktion oder Absetzen abklang. Eine Überwachung durch Urinuntersuchungen wird empfohlen.

Kapillarlecksyndrom

Das Kapillarlecksyndrom ist gekennzeichnet durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödeme und Hämokonzentration. Patienten mit Symptomen sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die eine intensivmedizinische Behandlung einschließen kann.

Splenomegalie und Milzruptur

Die Milzgröße sollte sorgfältig überwacht werden (zum Beispiel durch klinische Untersuchung oder Ultraschall). Bei Patienten mit Schmerzen im linken Oberbauch oder Schmerzen an der Schulterspitze sollte an eine Milzruptur gedacht werden.

Blutbild

• Thrombozyten und Hämoglobin: Pegfilgrastim verhindert Thrombozytopenie und Anämie nicht, da die myelosuppressive Chemotherapie in voller Dosis planmäßig fortgesetzt wird. Thrombozytenzahl und Hämatokrit sollten regelmäßig kontrolliert werden, mit besonderer Sorgfalt bei Chemotherapien, die bekanntermaßen eine schwere Thrombozytopenie verursachen.
• Leukozytose: Leukozytenzahlen von 100 × 10⁹/l oder höher traten bei weniger als 1 % der Patienten auf. Der Anstieg ist vorübergehend, wird meist 24 bis 48 Stunden nach der Gabe beobachtet und steht im Einklang mit der pharmakodynamischen Wirkung des Arzneimittels; es wurden keine unerwünschten Ereignisse direkt darauf zurückgeführt. Die Leukozytenzahlen sollten in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, und das Arzneimittel sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Zahl nach dem erwarteten Nadir 50 × 10⁹/l übersteigt.

Sichelzellerkrankungen

Sichelzellkrisen wurden bei Patienten mit Sichelzellmerkmal oder Sichelzellkrankheit mit Pegfilgrastim in Verbindung gebracht. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, klinische Parameter und Laborwerte überwachen und auf eine Milzvergrößerung und vaso-okklusive Krisen achten.

Überempfindlichkeit und Stevens-Johnson-Syndrom

Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, ist bei der ersten oder bei einer späteren Behandlung aufgetreten. Pegfilgrastim muss bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit dauerhaft abgesetzt werden und darf Personen mit einer Überempfindlichkeit gegen Pegfilgrastim oder Filgrastim in der Vorgeschichte nicht gegeben werden. Bei einer schweren allergischen Reaktion sind eine geeignete Therapie und eine engmaschige Nachbeobachtung über mehrere Tage erforderlich. Über ein Stevens-Johnson-Syndrom, das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde selten berichtet; wenn es sich entwickelt, darf Pegfilgrastim bei diesem Patienten nie wieder angewendet werden.

Aortitis

Nach G-CSF wurde bei gesunden Personen und bei Krebspatienten über Aortitis berichtet. Zu den Symptomen gehörten Fieber, Bauchschmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (wie C-reaktives Protein und Leukozytenzahl). Sie wurde meist durch eine CT-Untersuchung diagnostiziert und klang im Allgemeinen nach Absetzen des G-CSF ab.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen können sich Antikörper bilden. Die Rate der Antikörperbildung gegen Pegfilgrastim ist im Allgemeinen niedrig. Bindende Antikörper treten wie bei allen biologischen Arzneimitteln auf, wurden aber bisher nicht mit neutralisierender Aktivität in Verbindung gebracht.

Weitere Warnhinweise

• Stammzellmobilisierung: Sicherheit und Wirksamkeit bei der Mobilisierung von Blutvorläuferzellen bei Patienten oder gesunden Spendern wurden nicht ausreichend untersucht.
• Latex: Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
• Knochenbildgebung: Eine erhöhte Knochenmarkaktivität unter einer Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in der Knochenbildgebung in Verbindung gebracht, was bei der Beurteilung von Aufnahmen berücksichtigt werden sollte.
• Sorbitol: Jede Spritze enthält 30 mg Sorbitol. Die additive Wirkung anderer Sorbitol (oder Fructose) enthaltender Produkte und von Sorbitol (oder Fructose) in der Nahrung sollte berücksichtigt werden.
• Natrium: weniger als 1 mmol (23 mg) pro 6-mg-Dosis, d. h. im Wesentlichen „natriumfrei“.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Pegfilgrastim wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es liegen unzureichende Informationen über die Ausscheidung in die Muttermilch vor, und ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Pegfilgrastim abgesetzt bzw. darauf verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen ist.
• Fertilität: Pegfilgrastim beeinflusste bei männlichen oder weiblichen Ratten die Reproduktionsleistung oder die Fertilität bei kumulativen wöchentlichen Dosen, die etwa dem 6- bis 9-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen entsprachen (bezogen auf die Körperoberfläche), nicht.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Pegfilgrastim hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Neulasta darf einmalig für einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden Raumtemperatur (nicht über 30 °C) ausgesetzt werden; wenn es länger bei Raumtemperatur bleibt, muss es verworfen werden. Nicht einfrieren. Eine versehentliche Exposition gegenüber Gefriertemperaturen für einen einzelnen Zeitraum von weniger als 24 Stunden beeinträchtigt die Stabilität nicht. Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Als gekühltes Produkt muss es bei 2–8 °C transportiert und gelagert werden. Für die Biosimilars gelten die eigenen Lagerungsangaben in ihren Fachinformationen.

3 Jahre für Neulasta-Fertigspritzen. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Die Biosimilars geben in ihren Fachinformationen ihre eigene Haltbarkeit an.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B); die Behandlung wird von einem Arzt mit Erfahrung in der Onkologie und/oder Hämatologie begonnen und überwacht. Die Fertigspritze ist ein Kühlkettenprodukt und wird auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert, mit Lieferung bei 2–8 °C, zur Anwendung nach Anweisung des behandelnden Teams.