Pegaspargase

A pegaspargase é o conjugado covalente da L-asparaginase derivada de Escherichia coli com monometoxipolietilenoglicol. A peguilação não altera as propriedades enzimáticas da L-asparaginase, mas altera a sua farmacocinética e imunogenicidade. A potência de Oncaspar não deve ser comparada com a de outra proteína peguilada ou não peguilada da mesma classe terapêutica.

Mecanismo de ação

• Ação enzimática: a L-asparaginase cliva o aminoácido L-asparagina em ácido aspártico e amónia.
• Depleção de asparagina: os blastos leucémicos não conseguem sintetizar L-asparagina, pelo que a sua depleção no sangue inibe a sua síntese de proteínas, de ADN e de ARN e sofrem apoptose. As células normais conseguem produzir a sua própria asparagina e são menos afetadas pela sua rápida depleção.
• Efeito farmacodinâmico: o efeito antileucémico está relacionado com uma diminuição sustentada da L-asparagina no sangue e no líquido cefalorraquidiano. Em crianças recém-diagnosticadas com LLA de risco padrão a quem foram administradas doses intramusculares de 2500 U/m², a asparagina sérica estava claramente reduzida até ao dia 4 após a primeira dose de indução e atingiu o nível mais baixo até ao dia 10. Concentrações de cerca de 1 µM persistiram durante cerca de 3 semanas, e a asparagina desceu abaixo de 3 µM quando a atividade da asparaginase excedeu 0,1 U/ml. A asparagina no líquido cefalorraquidiano desceu de 2,3 µM antes do tratamento para 1,1 µM no dia 7 e 0,6 µM no dia 28 da indução.

Farmacocinética

• Absorção: após uma injeção intramuscular, a atividade média da asparaginase atingiu um pico de cerca de 1 U/ml no dia 5; a semivida média de absorção a partir do local de injeção foi de 1,7 dias. Após uma dose intravenosa única de 2500 U/m² durante a indução, o pico médio foi de 1638 mU/ml, atingido após uma mediana de 1,25 horas.
• Distribuição: o volume de distribuição no estado de equilíbrio é de cerca de 1,86 l/m² após a administração intramuscular e de cerca de 1,95 l após uma dose intravenosa.
• Metabolismo: sendo uma proteína, espera-se que seja degradada por enzimas proteolíticas em todo o organismo.
• Eliminação: a semivida de eliminação é de cerca de 5,5 dias após a administração intramuscular e de cerca de 5,3 dias após uma dose intravenosa; a depuração é de 0,169 l/m² por dia (intramuscular) e de 0,215 l/dia (intravenosa). Devido ao seu elevado peso molecular, não é excretada pelos rins. Uma atividade da asparaginase de, pelo menos, 0,1 U/ml manteve-se até 18 dias após uma dose intravenosa única em 93,5–95,3% dos doentes e, com doses a cada duas semanas, uma atividade mínima superior a 0,4 U/ml manteve-se em todos os doentes da semana 7 à semana 25.
• Populações especiais: a concentração máxima e a AUC tenderam a ser mais baixas nos homens, nos doentes com índice de massa corporal mais elevado e nos doentes com mais de 10 anos de idade. O RCM não indica ajuste da dose no compromisso renal ou hepático, mas o compromisso hepático grave é uma contraindicação.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): como componente de uma terapêutica antineoplásica de associação, em doentes pediátricos desde o nascimento até aos 18 anos e em doentes adultos. É normalmente administrada como parte de protocolos de quimioterapia de associação com outros agentes antineoplásicos.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso hepático grave (bilirrubina superior a 3 vezes o limite superior dos valores normais; transaminases superiores a 10 vezes o limite superior dos valores normais).
• Historial de trombose grave com terapêutica prévia com L-asparaginase.
• Historial de pancreatite, incluindo pancreatite relacionada com terapêutica prévia com L-asparaginase.
• Historial de acontecimentos hemorrágicos graves com terapêutica prévia com L-asparaginase.

As reações abaixo indicadas provêm de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização de Oncaspar na LLA, principalmente dos estudos DFCI 11-001 e AALL07P4, nos quais foram administradas 2500 U/m² por via intravenosa. As reações mais comuns (superiores a 10% em, pelo menos, dois estudos) foram aumento da ALT, da AST e da bilirrubina no sangue, tempo de tromboplastina parcial ativado prolongado, hipertrigliceridemia, hiperglicemia e neutropenia febril. As reações graves (grau 3–4) mais comuns, superiores a 5%, foram aumento da ALT, da AST e da bilirrubina, neutropenia febril, hiperglicemia, aumento da lipase e pancreatite.

Muito frequentes (≥1/10): neutropenia febril; hipersensibilidade, urticária, reação anafilática; apetite diminuído, hiperglicemia; embolia (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa, trombose venosa de um membro e tromboflebite superficial no estudo DFCI 11-001); pancreatite, diarreia, dor abdominal, náuseas; erupção cutânea; peso diminuído, hipoalbuminemia, ALT e AST aumentadas, hipertrigliceridemia, fibrinogénio diminuído no sangue, lipase e amilase aumentadas, tempo de tromboplastina parcial ativado prolongado, bilirrubina aumentada no sangue, antitrombina III diminuída e número de neutrófilos diminuído.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções, sépsis; anemia, coagulopatia; hiperlipidemia, hipercolesterolemia; convulsão, neuropatia motora periférica, síncope; trombose (incluindo trombose do SNC); hipoxia; vómito, estomatite, ascite; hepatotoxicidade, fígado gordo; dor nas extremidades; tempo de protrombina prolongado, INR aumentado, hipocaliemia, colesterol aumentado no sangue, hipofibrinogenemia, gama-glutamiltransferase aumentada.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior; pancreatite necrosante e hemorrágica; necrose hepática, icterícia, colestase, insuficiência hepática.

Desconhecido: insuficiência da medula óssea; choque anafilático; cetoacidose diabética, hipoglicemia; estado confusional; sonolência; tremor (observado com outras asparaginases da classe); acidente cerebrovascular, hemorragia, trombose do seio sagital superior; pseudoquisto pancreático; parotidite (outras asparaginases); doença veno-oclusiva; necrólise epidérmica tóxica (outras asparaginases); osteonecrose; insuficiência renal aguda (outras asparaginases); pirexia; ureia aumentada no sangue, anticorpos antipegaspargase, número de plaquetas diminuído, hiperamonemia.

Reações graves importantes: Oncaspar pode causar mielossupressão ligeira a moderada das três linhas celulares. Cerca de metade de todas as hemorragias e tromboses graves afeta vasos cerebrais e pode causar acidente vascular cerebral, convulsão, cefaleia ou perda de consciência. A disfunção do sistema nervoso central pode manifestar-se como convulsões e, menos frequentemente, confusão e sonolência. A pancreatite aguda pode ocorrer frequentemente, e foram notificados pseudoquistos até quatro meses após o último tratamento. As alterações da função endócrina do pâncreas, principalmente um metabolismo anormal da glicose, são frequentes; foram descritas cetoacidose diabética e hiperglicemia hiperosmolar, que geralmente respondem à insulina. As alterações hepáticas são frequentes, e um aumento rápido de peso, ascite, aumento do fígado, bilirrubina em subida e trombocitopenia persistente podem indicar doença veno-oclusiva grave. Foram encontrados anticorpos específicos contra a pegaspargase; pouco frequentemente, estiveram associados a reações de hipersensibilidade, e também foram registados anticorpos neutralizantes que reduzem a eficácia.

• Medicamentos ligados às proteínas: a diminuição das proteínas séricas causada pela pegaspargase pode aumentar a sua toxicidade.
• Metotrexato e citarabina: ao inibir a síntese de proteínas e a divisão celular, a pegaspargase pode perturbar a ação de substâncias que necessitam de divisão celular, por exemplo o metotrexato. Se o metotrexato ou a citarabina forem administrados antes, a ação da pegaspargase pode ser aumentada; se forem administrados depois, o efeito da pegaspargase pode ser enfraquecido.
• Vincristina: o tratamento imediatamente anterior ou simultâneo aumenta a toxicidade da pegaspargase, e a administração de Oncaspar antes da vincristina pode aumentar a neurotoxicidade da vincristina. A vincristina deve ser administrada, pelo menos, 12 horas antes de Oncaspar.
• Glucocorticoides (por exemplo, prednisona): as alterações dos parâmetros de coagulação (diminuição do fibrinogénio, deficiência de antitrombina III) podem ser mais acentuadas, e a tolerância à glicose pode estar diminuída. Em crianças e adolescentes, particularmente do sexo feminino, a associação pode aumentar o risco de osteonecrose induzida por glucocorticoides, provavelmente por maior exposição à dexametasona.
• Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários (cumarina, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteroides): a flutuação dos fatores de coagulação pode favorecer hemorragias e/ou trombose, pelo que é necessária precaução. O mesmo se aplica a regimes que contenham metotrexato, daunorrubicina ou corticosteroides.
• Medicamentos hepatotóxicos: a associação com outros produtos hepatotóxicos pode causar toxicidade hepática grave. O DrugBank aconselha ainda a evitar o consumo excessivo ou crónico de álcool, uma vez que tanto o álcool como a pegaspargase podem ser hepatotóxicos. A hepatotoxicidade pode ser maior em doentes com cromossoma Filadélfia positivo quando um inibidor da tirosina cinase, como o imatinib, é associado à L-asparaginase.
• Metabolismo de outros medicamentos: a pegaspargase pode interferir com o metabolismo e a depuração de outros medicamentos, através dos seus efeitos na síntese de proteínas e na função hepática e da sua associação com quimioterapia que se sabe interagir com as enzimas CYP.
• Contracetivos orais: não se pode excluir uma interação indireta, pelo que a sua utilização concomitante não é recomendada; deve ser utilizado outro método.
• Vacinas vivas: a vacinação simultânea pode aumentar o risco de infeções graves. As vacinas vivas não devem ser administradas antes de 3 meses após o fim de todo o tratamento antileucémico.

Oncaspar deve ser prescrito e administrado por médicos e/ou profissionais de saúde experientes na utilização de medicamentos antineoplásicos. Deve ser administrado apenas em contexto hospitalar onde esteja disponível equipamento de reanimação apropriado, e os doentes devem ser monitorizados atentamente quanto ao aparecimento de reações adversas durante todo o período de administração. Faz normalmente parte de protocolos de quimioterapia de associação. As doses são expressas em unidades (U) de atividade enzimática.

Pré-medicação

Os doentes são pré-medicados com paracetamol, um bloqueador do recetor H1 (por exemplo, difenidramina) e um bloqueador do recetor H2 (por exemplo, famotidina) 30–60 minutos antes de cada dose, para diminuir o risco e a gravidade das reações de perfusão e de hipersensibilidade.

Dose recomendada

• Crianças e adultos até aos 21 anos com uma área de superfície corporal de, pelo menos, 0,6 m²: 2500 U (3,3 ml de Oncaspar) por m² de área de superfície corporal a cada 14 dias.
• Crianças com uma área de superfície corporal inferior a 0,6 m²: 82,5 U (0,1 ml de Oncaspar) por kg de peso corporal a cada 14 dias.
• Adultos com mais de 21 anos: salvo prescrição em contrário, 2000 U (2,67 ml de Oncaspar) por m² de área de superfície corporal a cada 14 dias.
• O tratamento pode ser monitorizado com base na atividade mínima da asparaginase no soro antes da dose seguinte. Se a atividade não atingir os níveis-alvo, pode ser considerada a mudança para uma preparação de asparaginase diferente.

Modo de administração

• Oncaspar é administrado por injeção intramuscular ou perfusão intravenosa. Para volumes menores, é preferida a injeção intramuscular; o volume num único local não deve exceder 2 ml em crianças e adolescentes nem 3 ml em adultos, e as doses maiores são divididas por vários locais.
• A perfusão intravenosa decorre habitualmente durante 1 a 2 horas em 100 ml de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou de solução de glicose a 5%. A solução diluída pode ser administrada em paralelo com uma perfusão em curso de qualquer um dos dois líquidos, mas nenhum outro medicamento é perfundido pela mesma linha durante a perfusão de Oncaspar.
• A reconstituição e a diluição estão descritas na secção 6.6 do RCM.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste da dose, porque a proteína de elevado peso molecular não é excretada pelos rins.
• Compromisso hepático: não é indicado ajuste da dose no RCM, mas o compromisso hepático grave é uma contraindicação (ver acima).
• Idosos: dados limitados em doentes com mais de 65 anos.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Hipersensibilidade

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia potencialmente fatal, mesmo em doentes com hipersensibilidade conhecida às asparaginases derivadas de E. coli. Outros sinais incluem angioedema, inchaço dos lábios ou dos olhos, eritema, descida da pressão arterial, broncospasmo, dispneia, prurido e erupção cutânea. Os doentes são pré-medicados e monitorizados durante uma hora após a administração, com equipamento de reanimação e meios para tratar a anafilaxia (adrenalina, oxigénio, esteroides intravenosos) disponíveis. Oncaspar é interrompido em caso de hipersensibilidade grave; podem ser necessários anti-histamínicos, corticosteroides e vasopressores.

Anticorpos anti-asparaginase

Os anticorpos anti-asparaginase podem neutralizar a enzima e conduzir a uma baixa atividade da asparaginase. A atividade no soro ou no plasma pode ser medida, e deve ser considerada a mudança para uma preparação de asparaginase diferente.

Pancreatite

Foi notificada pancreatite, incluindo formas hemorrágicas ou necrosantes com desfecho fatal. Os doentes são informados dos sinais e sintomas. Se houver suspeita de pancreatite, Oncaspar é interrompido; se esta for confirmada, Oncaspar não deve ser reiniciado. A amilase e/ou a lipase séricas são monitorizadas com frequência, e a glicemia é monitorizada porque a tolerância à glicose pode estar diminuída com a prednisona.

Coagulopatia e trombose

Podem ocorrer acontecimentos trombóticos graves, incluindo trombose do seio sagital, e Oncaspar é interrompido em caso de trombose grave. O tempo de protrombina, o tempo de tromboplastina parcial, o fibrinogénio e a antitrombina III podem alterar-se. Os parâmetros de coagulação são monitorizados no início e periodicamente durante e após o tratamento, particularmente com medicamentos de ação anticoagulante ou regimes que contenham metotrexato, daunorrubicina ou corticosteroides. A terapêutica de substituição é considerada quando o fibrinogénio desce acentuadamente ou existe deficiência de antitrombina III.

Osteonecrose

Com glucocorticoides, a osteonecrose é uma possível complicação da hipercoagulabilidade em crianças e adolescentes, com uma incidência mais elevada nas raparigas. Estes doentes devem ser monitorizados atentamente quanto a sinais e sintomas.

Efeitos hepáticos e doença veno-oclusiva

A associação com outros produtos hepatotóxicos pode causar toxicidade hepática grave, especialmente com compromisso hepático preexistente; os parâmetros hepáticos são monitorizados. Ocorreu doença veno-oclusiva hepática, incluindo casos graves, potencialmente fatais e fatais, com a quimioterapia padrão, incluindo durante a indução. Os sinais são aumento rápido de peso, retenção de líquidos com ascite, hepatomegalia, trombocitopenia e bilirrubina em rápida subida. Devido ao risco de hiperbilirrubinemia, a bilirrubina é verificada no início e antes de cada dose.

Sistema nervoso, medula óssea e amónia

A terapêutica de associação pode causar toxicidade do sistema nervoso central, incluindo encefalopatia (síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior), com sonolência, confusão e convulsões, especialmente com produtos neurotóxicos como a vincristina e o metotrexato. A mielossupressão, direta ou através de outros agentes como o metotrexato ou a 6-mercaptopurina, pode aumentar o risco de infeção; o hemograma e a medula óssea são monitorizados atentamente. Diminuições acentuadas dos linfoblastos podem aumentar o ácido úrico sérico, e pode desenvolver-se nefropatia por ácido úrico. A asparaginase intravenosa pode aumentar acentuadamente a amónia sérica (náuseas, vómitos, cefaleia, tonturas, erupção cutânea; em casos graves, encefalopatia, especialmente em adultos idosos), e os níveis de amónia são monitorizados se surgirem sintomas.

Contraceção, gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: homens e mulheres devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses após a última dose. A contraceção oral não é considerada suficientemente segura, pelo que as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar outro método, não oral.
• Gravidez: existem dados limitados sobre a L-asparaginase e nenhuns sobre Oncaspar em mulheres grávidas. Os estudos em animais com L-asparaginase mostraram teratogenicidade. Oncaspar não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a situação da mulher o exija.
• Amamentação: não se sabe se a pegaspargase passa para o leite materno, e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e não ser reiniciada até depois de Oncaspar ter sido descontinuado.
• Fertilidade: não foram realizados estudos do efeito na fertilidade.

Sódio

Oncaspar contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é essencialmente isento de sódio.

Efeito sobre a condução

Oncaspar tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas sonolência, confusão, tonturas, síncope e convulsões com Oncaspar e outra quimioterapia. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas se tiverem estas ou outras reações que comprometam a sua capacidade.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Como os frascos para injetáveis têm de permanecer refrigerados, Oncaspar é transportado e mantido numa cadeia de frio contínua (2–8 °C, nunca congelado) desde a expedição até a farmácia hospitalar ou o serviço o preparar. Para o produto reconstituído e diluído, ver Prazo de validade. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro do tipo I com rolha de clorobutilo e selo de alumínio flip-off, contendo 3750 U.

• Frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Solução reconstituída: a estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 24 horas a uma temperatura inferior a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente, a menos que o método de reconstituição exclua o risco de contaminação microbiológica; se não for utilizada imediatamente, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.
• Solução diluída: a estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 48 horas a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado). É prescrito e administrado por médicos e/ou profissionais de saúde experientes na utilização de medicamentos antineoplásicos, em meio hospitalar. É fornecido ao hospital que o administra, em cadeia de frio a 2–8 °C.