Pegaspargase

Pegaspargase ist das kovalente Konjugat aus der von Escherichia coli stammenden L-Asparaginase und Monomethoxypolyethylenglykol. Die PEGylierung verändert die enzymatischen Eigenschaften der L-Asparaginase nicht, aber sie verändert deren Pharmakokinetik und Immunogenität. Die Stärke von Oncaspar sollte nicht mit der eines anderen pegylierten oder nicht pegylierten Proteins derselben therapeutischen Klasse verglichen werden.

Wirkmechanismus

• Enzymatische Wirkung: L-Asparaginase spaltet die Aminosäure L-Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak.
• Asparagin-Depletion: Leukämieblasten können L-Asparagin nicht synthetisieren; daher hemmt dessen Depletion im Blut ihre Protein-, DNA- und RNA-Synthese, und sie unterliegen der Apoptose. Normale Zellen können ihr eigenes Asparagin herstellen und sind von dessen rascher Depletion weniger betroffen.
• Pharmakodynamische Wirkung: Die antileukämische Wirkung steht im Zusammenhang mit einem anhaltenden Abfall von L-Asparagin in Blut und Zerebrospinalflüssigkeit. Bei neu diagnostizierten Kindern mit ALL mit Standardrisiko, die intramuskuläre Dosen von 2.500 E/m² erhielten, war das Serumasparagin bis Tag 4 nach der ersten Induktionsdosis deutlich vermindert und erreichte bis Tag 10 seinen niedrigsten Wert. Konzentrationen von etwa 1 µM blieben etwa 3 Wochen bestehen, und Asparagin fiel unter 3 µM, sobald die Asparaginase-Aktivität 0,1 E/ml überstieg. Das Asparagin in der Zerebrospinalflüssigkeit fiel von 2,3 µM vor der Behandlung auf 1,1 µM an Tag 7 und auf 0,6 µM an Tag 28 der Induktion.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer intramuskulären Injektion erreichte die mittlere Asparaginase-Aktivität an Tag 5 einen Höchstwert von etwa 1 E/ml; die mittlere Halbwertszeit der Resorption aus der Injektionsstelle betrug 1,7 Tage. Nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 2.500 E/m² während der Induktion lag der mittlere Spitzenwert bei 1.638 mE/ml und wurde nach im Median 1,25 Stunden erreicht.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt nach intramuskulärer Gabe etwa 1,86 l/m² und nach einer intravenösen Dosis etwa 1,95 l.
• Metabolismus: Als Protein wird sie voraussichtlich im gesamten Körper durch proteolytische Enzyme abgebaut.
• Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach intramuskulärer Gabe etwa 5,5 Tage und nach einer intravenösen Dosis etwa 5,3 Tage; die Clearance beträgt 0,169 l/m² pro Tag (intramuskulär) und 0,215 l/Tag (intravenös). Aufgrund ihres hohen Molekulargewichts wird sie nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Asparaginase-Aktivität von mindestens 0,1 E/ml blieb nach einer einzelnen intravenösen Dosis bei 93,5–95,3 % der Patienten bis zu 18 Tage erhalten, und bei Gabe der Dosen alle zwei Wochen blieb die Talaktivität von über 0,4 E/ml bei allen Patienten von Woche 7 bis Woche 25 erhalten.
• Besondere Patientengruppen: Spitzenkonzentration und AUC waren tendenziell bei männlichen Patienten, bei Patienten mit größerem Body-Mass-Index und bei Patienten über 10 Jahren niedriger. Die Fachinformation sieht keine Dosisanpassung bei Nieren- oder Leberinsuffizienz vor, aber eine schwere Leberinsuffizienz ist eine Gegenanzeige.

• Akute lymphatische Leukämie (ALL): als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie, bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zu einem Alter von 18 Jahren und bei erwachsenen Patienten. Sie wird in der Regel im Rahmen von Kombinationschemotherapie-Protokollen mit anderen antineoplastischen Mitteln gegeben.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin über dem 3-Fachen des oberen Normwerts; Transaminasen über dem 10-Fachen des oberen Normwerts).
• Schwerwiegende Thrombose bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Anamnese.
• Pankreatitis in der Anamnese, einschließlich einer Pankreatitis im Zusammenhang mit einer früheren L-Asparaginase-Therapie.
• Schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Anamnese.

Die unten aufgeführten Reaktionen stammen aus klinischen Studien und aus der Erfahrung nach der Markteinführung von Oncaspar bei ALL, vor allem aus den Studien DFCI 11-001 und AALL07P4, in denen 2.500 E/m² intravenös gegeben wurden. Die häufigsten Reaktionen (über 10 % in mindestens zwei Studien) waren erhöhte ALT, AST und erhöhtes Bilirubin im Blut, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie und febrile Neutropenie. Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3–4) mit über 5 % waren erhöhte ALT, AST und erhöhtes Bilirubin, febrile Neutropenie, Hyperglykämie, erhöhte Lipase und Pankreatitis.

Sehr häufig (≥1/10): febrile Neutropenie; Überempfindlichkeit, Urtikaria, anaphylaktische Reaktion; Appetit vermindert, Hyperglykämie; Embolie (einschließlich Lungenembolie, Venenthrombose, Venenthrombose einer Extremität und oberflächlicher Thrombophlebitis in der Studie DFCI 11-001); Pankreatitis, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit; Ausschlag; Gewicht erniedrigt, Hypalbuminämie, ALT und AST erhöht, Hypertriglyzeridämie, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Lipase und Amylase erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Bilirubin im Blut erhöht, Antithrombin III erniedrigt und Neutrophilenzahl erniedrigt.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen, Sepsis; Anämie, Koagulopathie; Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie; Krampfanfall, periphere motorische Neuropathie, Synkope; Thrombose (einschließlich ZNS-Thrombose); Hypoxie; Erbrechen, Stomatitis, Aszites; Lebertoxizität, Fettleber; Schmerz in den Extremitäten; Prothrombinzeit verlängert, INR erhöht, Hypokaliämie, Cholesterin im Blut erhöht, Hypofibrinogenämie, Gammaglutamyltransferase erhöht.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom; nekrotisierende und hämorrhagische Pankreatitis; Lebernekrose, Ikterus, Cholestase, Leberversagen.

Nicht bekannt: Knochenmarkversagen; anaphylaktischer Schock; diabetische Ketoazidose, Hypoglykämie; Verwirrtheitszustand; Somnolenz; Tremor (bei anderen Asparaginasen dieser Klasse beobachtet); apoplektischer Insult, Blutung, Thrombose des Sinus sagittalis superior; Pankreaspseudozyste; Parotitis (andere Asparaginasen); Venenverschlusskrankheit; toxische epidermale Nekrolyse (andere Asparaginasen); Osteonekrose; akutes Nierenversagen (andere Asparaginasen); Fieber; Blutharnstoff erhöht, Anti-Pegaspargase-Antikörper, Thrombozytenzahl erniedrigt, Hyperammonämie.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen: Oncaspar kann eine leichte bis mäßige Myelosuppression aller drei Zellreihen verursachen. Etwa die Hälfte aller schweren Blutungen und Thrombosen betrifft Hirngefäße und kann zu Schlaganfall, Krampfanfall, Kopfschmerz oder Bewusstseinsverlust führen. Eine Funktionsstörung des zentralen Nervensystems kann sich als Krampfanfälle und, seltener, als Verwirrtheit und Somnolenz äußern. Eine akute Pankreatitis kann häufig auftreten, und Pseudozysten wurden bis zu vier Monate nach der letzten Behandlung berichtet. Veränderungen der endokrinen Pankreasfunktion, vor allem ein gestörter Glukosestoffwechsel, sind häufig; diabetische Ketoazidose und hyperosmolare Hyperglykämie wurden beschrieben und sprechen im Allgemeinen auf Insulin an. Leberveränderungen sind häufig, und eine rasche Gewichtszunahme, Aszites, eine vergrößerte Leber, ansteigendes Bilirubin und eine anhaltende Thrombozytopenie können auf eine schwere Venenverschlusskrankheit hinweisen. Es wurden spezifische Antikörper gegen Pegaspargase gefunden; gelegentlich standen sie im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen, und es wurden auch neutralisierende Antikörper verzeichnet, die die Wirksamkeit verringern.

• Proteingebundene Arzneimittel: Der durch Pegaspargase verursachte Abfall der Serumproteine kann deren Toxizität erhöhen.
• Methotrexat und Cytarabin: Durch die Hemmung der Proteinsynthese und der Zellteilung kann Pegaspargase die Wirkung von Substanzen stören, die eine Zellteilung benötigen, zum Beispiel Methotrexat. Wenn Methotrexat oder Cytarabin vorher gegeben werden, kann die Wirkung von Pegaspargase verstärkt werden; wenn sie danach gegeben werden, kann die Wirkung von Pegaspargase abgeschwächt werden.
• Vincristin: Eine unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung erhöht die Toxizität von Pegaspargase, und die Gabe von Oncaspar vor Vincristin kann die Neurotoxizität von Vincristin erhöhen. Vincristin sollte mindestens 12 Stunden vor Oncaspar gegeben werden.
• Glukokortikoide (zum Beispiel Prednison): Veränderungen der Gerinnungsparameter (Abfall von Fibrinogen, Antithrombin-III-Mangel) können stärker ausgeprägt sein, und die Glukosetoleranz kann beeinträchtigt sein. Bei Kindern und Jugendlichen, besonders bei Mädchen, kann die Kombination das Risiko einer Glukokortikoid-induzierten Osteonekrose erhöhen, wahrscheinlich durch eine höhere Dexamethason-Exposition.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer (Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel): Schwankende Gerinnungsfaktoren können Blutungen und/oder Thrombosen begünstigen, daher ist Vorsicht geboten. Das Gleiche gilt für Therapieschemata mit Methotrexat, Daunorubicin oder Kortikosteroiden.
• Hepatotoxische Arzneimittel: Die Kombination mit anderen hepatotoxischen Produkten kann eine schwere Lebertoxizität verursachen. DrugBank rät außerdem, übermäßigen oder chronischen Alkoholkonsum zu vermeiden, da Alkohol und Pegaspargase beide hepatotoxisch sein können. Die Hepatotoxizität kann bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten höher sein, wenn ein Tyrosinkinase-Inhibitor wie Imatinib mit L-Asparaginase kombiniert wird.
• Metabolismus anderer Arzneimittel: Pegaspargase kann den Metabolismus und die Clearance anderer Arzneimittel beeinträchtigen, und zwar durch ihre Wirkungen auf die Proteinsynthese und die Leberfunktion und durch die Kombination mit einer Chemotherapie, von der bekannt ist, dass sie mit CYP-Enzymen interagiert.
• Orale Kontrazeptiva: Eine indirekte Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden, daher wird deren gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen; es sollte eine andere Methode angewendet werden.
• Lebendimpfstoffe: Eine gleichzeitige Impfung kann das Risiko schwerer Infektionen erhöhen. Lebendimpfstoffe sollten frühestens 3 Monate nach dem Ende der gesamten antileukämischen Behandlung gegeben werden.

Oncaspar sollte von Ärzten und/oder medizinischem Fachpersonal verordnet und verabreicht werden, die in der Anwendung antineoplastischer Produkte erfahren sind. Es sollte nur in einem Krankenhaus gegeben werden, in dem eine angemessene Reanimationsausrüstung zur Verfügung steht, und die Patienten sollten während der gesamten Verabreichung engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Es ist in der Regel Bestandteil von Kombinationschemotherapie-Protokollen. Die Dosen werden in Einheiten (E) der Enzymaktivität angegeben.

Prämedikation

Die Patienten erhalten 30–60 Minuten vor jeder Dosis eine Prämedikation mit Paracetamol, einem H1-Rezeptorblocker (zum Beispiel Diphenhydramin) und einem H2-Rezeptorblocker (zum Beispiel Famotidin), um das Risiko und den Schweregrad von Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen zu senken.

Empfohlene Dosis

• Kinder und Erwachsene bis 21 Jahre mit einer Körperoberfläche von mindestens 0,6 m²: 2.500 E (3,3 ml Oncaspar) pro m² Körperoberfläche alle 14 Tage.
• Kinder mit einer Körperoberfläche unter 0,6 m²: 82,5 E (0,1 ml Oncaspar) pro kg Körpergewicht alle 14 Tage.
• Erwachsene über 21 Jahre: sofern nicht anders verordnet, 2.000 E (2,67 ml Oncaspar) pro m² Körperoberfläche alle 14 Tage.
• Die Behandlung kann anhand der minimalen Asparaginase-Aktivität im Serum vor der nächsten Dosis überwacht werden. Wenn die Aktivität die Zielwerte nicht erreicht, könnte ein Wechsel auf ein anderes Asparaginase-Präparat in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

• Oncaspar wird als intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion gegeben. Bei kleineren Volumina wird die intramuskuläre Injektion bevorzugt; das Volumen an einer Injektionsstelle sollte bei Kindern und Jugendlichen 2 ml und bei Erwachsenen 3 ml nicht überschreiten, und größere Dosen werden auf mehrere Injektionsstellen aufgeteilt.
• Die intravenöse Infusion läuft in der Regel über 1 bis 2 Stunden in 100 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glukoselösung (5 %). Die verdünnte Lösung kann neben einer bereits laufenden Infusion einer der beiden Flüssigkeiten laufen, aber während der Oncaspar-Infusion wird über dieselbe Infusionsleitung kein anderes Arzneimittel infundiert.
• Die Rekonstitution und Verdünnung sind in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.

Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung, da das Protein mit hohem Molekulargewicht nicht über die Nieren ausgeschieden wird.
• Leberinsuffizienz: In der Fachinformation ist keine Dosisanpassung angegeben, aber eine schwere Leberinsuffizienz ist eine Gegenanzeige (siehe oben).
• Ältere Patienten: begrenzte Daten bei Patienten über 65 Jahren.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeit

Es können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, einschließlich lebensbedrohlicher Anaphylaxie, auch bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen von E. coli stammende Asparaginasen. Weitere Anzeichen sind Angioödem, Schwellung der Lippen oder Augen, Erythem, Blutdruckabfall, Bronchospasmus, Dyspnoe, Pruritus und Ausschlag. Die Patienten erhalten eine Prämedikation und werden nach der Verabreichung eine Stunde lang überwacht, wobei Reanimationsausrüstung und Mittel zur Behandlung einer Anaphylaxie (Adrenalin, Sauerstoff, intravenöse Steroide) bereitstehen. Bei schwerer Überempfindlichkeit wird Oncaspar abgesetzt; Antihistaminika, Kortikosteroide und Vasopressoren können erforderlich sein.

Asparaginase-Antikörper

Anti-Asparaginase-Antikörper können das Enzym neutralisieren und zu einer niedrigen Asparaginase-Aktivität führen. Die Aktivität im Serum oder Plasma kann gemessen werden, und ein Wechsel auf ein anderes Asparaginase-Präparat sollte in Betracht gezogen werden.

Pankreatitis

Es wurde über Pankreatitis berichtet, auch in hämorrhagischer oder nekrotisierender Form mit tödlichem Ausgang. Die Patienten werden über die Anzeichen und Symptome informiert. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis wird Oncaspar abgesetzt; bei bestätigter Pankreatitis darf Oncaspar nicht erneut begonnen werden. Serumamylase und/oder -lipase werden häufig kontrolliert, und der Blutzucker wird überwacht, da die Glukosetoleranz unter Prednison beeinträchtigt sein kann.

Koagulopathie und Thrombose

Es können schwerwiegende thrombotische Ereignisse auftreten, einschließlich einer Thrombose des Sinus sagittalis, und bei schwerer Thrombose wird Oncaspar abgesetzt. Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen und Antithrombin III können sich verändern. Die Gerinnungsparameter werden zu Beginn sowie regelmäßig während und nach der Behandlung kontrolliert, insbesondere bei Arzneimitteln mit gerinnungshemmender Wirkung oder bei Therapieschemata mit Methotrexat, Daunorubicin oder Kortikosteroiden. Eine Substitutionstherapie wird erwogen, wenn Fibrinogen deutlich abfällt oder ein Antithrombin-III-Mangel besteht.

Osteonekrose

Mit Glukokortikoiden ist die Osteonekrose eine mögliche Komplikation der Hyperkoagulabilität bei Kindern und Jugendlichen, mit höherer Inzidenz bei Mädchen. Diese Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Wirkungen auf die Leber und Venenverschlusskrankheit

Die Kombination mit anderen hepatotoxischen Produkten kann eine schwere Lebertoxizität verursachen, besonders bei bereits bestehender Leberinsuffizienz; die Leberparameter werden überwacht. Eine hepatische Venenverschlusskrankheit, einschließlich schwerer, lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, ist unter einer Standardchemotherapie aufgetreten, auch während der Induktion. Anzeichen sind eine rasche Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention mit Aszites, Hepatomegalie, Thrombozytopenie und ein rasch ansteigendes Bilirubin. Wegen des Risikos einer Hyperbilirubinämie wird das Bilirubin zu Beginn und vor jeder Dosis kontrolliert.

Nervensystem, Knochenmark und Ammoniak

Eine Kombinationstherapie kann eine Toxizität des zentralen Nervensystems verursachen, einschließlich Enzephalopathie (reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom), mit Somnolenz, Verwirrtheit und Krampfanfällen, besonders bei neurotoxischen Produkten wie Vincristin und Methotrexat. Eine Myelosuppression, direkt oder durch andere Substanzen wie Methotrexat oder 6-Mercaptopurin, kann das Infektionsrisiko erhöhen; das Blutbild und das Knochenmark werden engmaschig überwacht. Ein deutlicher Abfall der Lymphoblasten kann die Harnsäure im Serum erhöhen, und es kann sich eine Harnsäurenephropathie entwickeln. Intravenöse Asparaginase kann das Serumammoniak stark erhöhen (Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz, Schwindel, Ausschlag; in schweren Fällen Enzephalopathie, besonders bei älteren Erwachsenen), und die Ammoniakspiegel werden kontrolliert, wenn Symptome auftreten.

Kontrazeption, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Männer und Frauen müssen während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden. Orale Kontrazeption gilt nicht als ausreichend sicher, daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere, nicht orale Methode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen nur begrenzte Daten zu L-Asparaginase und keine zu Oncaspar bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien mit L-Asparaginase zeigten Teratogenität. Oncaspar sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Frau erfordert es.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Pegaspargase in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung abgebrochen und erst nach dem Absetzen von Oncaspar wieder aufgenommen werden.
• Fertilität: Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fertilität durchgeführt.

Natrium

Oncaspar enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das heißt, es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Oncaspar hat einen großen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Synkope und Krampfanfälle wurden unter Oncaspar und anderer Chemotherapie berichtet. Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, wenn bei ihnen diese oder andere beeinträchtigende Reaktionen auftreten.

Die ungeöffneten Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Da die Durchstechflaschen gekühlt bleiben müssen, wird Oncaspar vom Versand an, bis die Krankenhausapotheke oder die Station es zubereitet, in einer durchgehenden Kühlkette (2–8 °C, nie eingefroren) transportiert und gehalten. Für das rekonstituierte und verdünnte Produkt siehe Haltbarkeit. Jede Packung enthält eine Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Chlorobutyl-Stopfen und Aluminium-Flip-off-Versiegelung, die 3.750 E enthält.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 24 Stunden unter 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort angewendet werden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus; wird sie nicht sofort angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bei der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.
• Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 48 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort angewendet werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B der Zulassung). Es wird in einem Krankenhaus von Ärzten und/oder medizinischem Fachpersonal verordnet und verabreicht, die in der Anwendung antineoplastischer Produkte erfahren sind. Es wird in einer Kühlkette bei 2–8 °C an das Krankenhaus geliefert, das es verabreicht.