Pegaspargasi

La pegaspargasi è il coniugato covalente della L-asparaginasi derivata da Escherichia coli con monometossipolietilenglicole. La pegilazione non modifica le proprietà enzimatiche della L-asparaginasi, ma ne modifica la farmacocinetica e l’immunogenicità. La potenza di Oncaspar non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non pegilata della stessa classe terapeutica.

Meccanismo d’azione

• Azione enzimatica: la L-asparaginasi scinde l’amminoacido L-asparagina in acido aspartico e ammoniaca.
• Deplezione di asparagina: i blasti leucemici non sono in grado di sintetizzare la L-asparagina, per cui la sua deplezione nel sangue inibisce la loro sintesi proteica, del DNA e dell’RNA ed essi vanno incontro ad apoptosi. Le cellule normali possono produrre la propria asparagina e risentono meno della sua rapida deplezione.
• Effetto farmacodinamico: l’effetto antileucemico è correlato a una riduzione prolungata della L-asparagina nel sangue e nel liquido cerebrospinale. In bambini con LLA a rischio standard di nuova diagnosi che ricevevano dosi intramuscolari di 2.500 U/m², l’asparagina sierica era chiaramente ridotta entro il giorno 4 dopo la prima dose di induzione e ha raggiunto il livello più basso entro il giorno 10. Concentrazioni di circa 1 µM sono persistite per circa 3 settimane, e l’asparagina è scesa sotto 3 µM quando l’attività dell’asparaginasi ha superato 0,1 U/ml. L’asparagina nel liquido cerebrospinale è scesa da 2,3 µM prima del trattamento a 1,1 µM al giorno 7 e a 0,6 µM al giorno 28 dell’induzione.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo un’iniezione intramuscolare, l’attività media dell’asparaginasi ha raggiunto un picco di circa 1 U/ml al giorno 5; l’emivita media di assorbimento dalla sede di iniezione è stata di 1,7 giorni. Dopo una singola dose endovenosa di 2.500 U/m² durante l’induzione, il picco medio è stato di 1.638 mU/ml, raggiunto dopo una mediana di 1,25 ore.
• Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,86 l/m² dopo somministrazione intramuscolare e di circa 1,95 l dopo una dose endovenosa.
• Metabolismo: trattandosi di una proteina, si prevede che venga degradata dagli enzimi proteolitici in tutto l’organismo.
• Eliminazione: l’emivita di eliminazione è di circa 5,5 giorni dopo somministrazione intramuscolare e di circa 5,3 giorni dopo una dose endovenosa; la clearance è di 0,169 l/m² al giorno (intramuscolare) e di 0,215 l/giorno (endovenosa). A causa dell’elevato peso molecolare, non viene escreta dai reni. Un’attività dell’asparaginasi di almeno 0,1 U/ml si è mantenuta fino a 18 giorni dopo una singola dose endovenosa nel 93,5–95,3% dei pazienti e, con dosi ogni due settimane, un’attività minima superiore a 0,4 U/ml si è mantenuta in tutti i pazienti dalla settimana 7 alla settimana 25.
• Popolazioni speciali: la concentrazione di picco e l’AUC tendevano a essere più basse nei maschi, nei pazienti con indice di massa corporea più elevato e nei pazienti di età superiore a 10 anni. L’RCP non indica alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione renale o epatica, ma la compromissione epatica severa è una controindicazione.

• Leucemia linfoblastica acuta (LLA): come componente di una terapia antineoplastica di associazione, nei pazienti pediatrici dalla nascita ai 18 anni e nei pazienti adulti. Viene di solito somministrata nell’ambito di protocolli di chemioterapia di associazione con altri agenti antineoplastici.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Compromissione epatica severa (bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore della norma; transaminasi superiori a 10 volte il limite superiore della norma).
• Anamnesi di trombosi grave con una precedente terapia a base di L-asparaginasi.
• Anamnesi di pancreatite, inclusa la pancreatite correlata a una precedente terapia con L-asparaginasi.
• Anamnesi di eventi emorragici gravi con una precedente terapia a base di L-asparaginasi.

Le reazioni riportate di seguito provengono da studi clinici e dall’esperienza post-commercializzazione di Oncaspar nella LLA, principalmente gli studi DFCI 11-001 e AALL07P4, nei quali sono state somministrate 2.500 U/m² per via endovenosa. Le reazioni più comuni (superiori al 10% in almeno due studi) sono state aumento di ALT, AST e della bilirubina ematica, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, ipertrigliceridemia, iperglicemia e neutropenia febbrile. Le reazioni gravi (grado 3–4) più comuni, superiori al 5%, sono state aumento di ALT, AST e bilirubina, neutropenia febbrile, iperglicemia, aumento della lipasi e pancreatite.

Molto comuni (≥1/10): neutropenia febbrile; ipersensibilità, orticaria, reazione anafilattica; appetito ridotto, iperglicemia; embolia (inclusi embolia polmonare, trombosi venosa, trombosi venosa di un arto e tromboflebite superficiale nello studio DFCI 11-001); pancreatite, diarrea, dolore addominale, nausea; eruzione cutanea; peso diminuito, ipoalbuminemia, ALT e AST aumentate, ipertrigliceridemia, fibrinogeno ematico diminuito, lipasi e amilasi aumentate, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, bilirubina ematica aumentata, antitrombina III ridotta e conta dei neutrofili diminuita.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni, sepsi; anemia, coagulopatia; iperlipidemia, ipercolesterolemia; crisi epilettiche, neuropatia motoria periferica, sincope; trombosi (inclusa trombosi del SNC); ipossia; vomito, stomatite, ascite; epatotossicità, fegato grasso; dolore agli arti; tempo di protrombina prolungato, INR aumentato, ipokaliemia, colesterolo ematico aumentato, ipofibrinogenemia, gamma-glutamil transferasi aumentata.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile; pancreatite necrotizzante ed emorragica; necrosi epatica, itterizia, colestasi, insufficienza epatica.

Non nota: insufficienza midollare; shock anafilattico; chetoacidosi diabetica, ipoglicemia; stato confusionale; sonnolenza; tremore (osservato con altre asparaginasi della classe); accidente cerebrovascolare, emorragia, trombosi del seno sagittale superiore; pseudocisti pancreatica; parotite (altre asparaginasi); malattia veno-occlusiva; necrolisi epidermica tossica (altre asparaginasi); osteonecrosi; insufficienza renale acuta (altre asparaginasi); piressia; urea ematica aumentata, anticorpi anti-pegaspargasi, conta delle piastrine diminuita, iperammoniemia.

Reazioni gravi importanti: Oncaspar può causare mielosoppressione da lieve a moderata a carico di tutte e tre le linee cellulari. Circa la metà di tutte le emorragie e trombosi gravi interessa i vasi cerebrali e può causare ictus, crisi epilettiche, cefalea o perdita di coscienza. La disfunzione del sistema nervoso centrale può manifestarsi con convulsioni e, meno spesso, con confusione e sonnolenza. La pancreatite acuta può verificarsi comunemente, e sono state segnalate pseudocisti fino a quattro mesi dopo l’ultimo trattamento. Le alterazioni della funzione endocrina del pancreas, principalmente un metabolismo anomalo del glucosio, sono comuni; sono stati descritti chetoacidosi diabetica e iperglicemia iperosmolare, che in genere rispondono all’insulina. Le alterazioni epatiche sono comuni, e un rapido aumento di peso, ascite, ingrossamento del fegato, bilirubina in aumento e trombocitopenia persistente possono segnalare una grave malattia veno-occlusiva. Sono stati riscontrati anticorpi specifici contro la pegaspargasi; non comunemente sono stati associati a reazioni di ipersensibilità, e sono stati registrati anche anticorpi neutralizzanti che riducono l’efficacia.

• Medicinali legati alle proteine: la riduzione delle proteine sieriche causata dalla pegaspargasi può aumentarne la tossicità.
• Metotrexato e citarabina: inibendo la sintesi proteica e la divisione cellulare, la pegaspargasi può disturbare l’azione di sostanze che richiedono la divisione cellulare, per esempio il metotrexato. Se il metotrexato o la citarabina vengono somministrati prima, l’azione della pegaspargasi può aumentare; se vengono somministrati dopo, il suo effetto può risultare indebolito.
• Vincristina: il trattamento immediatamente precedente o simultaneo aumenta la tossicità della pegaspargasi, e la somministrazione di Oncaspar prima della vincristina può aumentare la neurotossicità della vincristina. La vincristina deve essere somministrata almeno 12 ore prima di Oncaspar.
• Glucocorticoidi (per esempio il prednisone): le alterazioni dei parametri della coagulazione (riduzione del fibrinogeno, carenza di antitrombina III) possono essere più marcate e la tolleranza al glucosio può risultare compromessa. Nei bambini e negli adolescenti, in particolare nelle ragazze, l’associazione può aumentare il rischio di osteonecrosi indotta da glucocorticoidi, probabilmente a causa di una maggiore esposizione al desametasone.
• Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici (cumarina, eparina, dipiridamolo, acido acetilsalicilico, medicinali antinfiammatori non steroidei): la fluttuazione dei fattori della coagulazione può favorire sanguinamento e/o trombosi, per cui è necessaria cautela. Lo stesso vale per i regimi contenenti metotrexato, daunorubicina o corticosteroidi.
• Medicinali epatotossici: l’associazione con altri prodotti epatotossici può causare grave tossicità epatica. DrugBank consiglia inoltre di evitare il consumo eccessivo o cronico di alcol, poiché sia l’alcol sia la pegaspargasi possono essere epatotossici. L’epatotossicità può essere maggiore nei pazienti positivi al cromosoma Philadelphia quando un inibitore della tirosin-chinasi come l’imatinib viene associato alla L-asparaginasi.
• Metabolismo di altri medicinali: la pegaspargasi può interferire con il metabolismo e la clearance di altri medicinali, attraverso i suoi effetti sulla sintesi proteica e sulla funzione epatica e la sua associazione con chemioterapia nota per interagire con gli enzimi CYP.
• Contraccettivi orali: non si può escludere un’interazione indiretta, per cui il loro uso concomitante non è raccomandato; si deve usare un altro metodo.
• Vaccini vivi: la vaccinazione simultanea può aumentare il rischio di infezioni gravi. I vaccini vivi non devono essere somministrati prima di 3 mesi dalla fine dell’intero trattamento antileucemico.

Oncaspar deve essere prescritto e somministrato da medici e/o personale sanitario esperto nell’uso di antineoplastici. Deve essere somministrato solo in ambito ospedaliero con la disponibilità di adeguati presidi per la rianimazione, e i pazienti devono essere rigorosamente monitorati alla ricerca di eventuali reazioni avverse durante tutta la somministrazione. Fa di solito parte di protocolli di chemioterapia di associazione. Le dosi sono espresse in unità (U) di attività enzimatica.

Premedicazione

I pazienti ricevono una premedicazione con paracetamolo, un bloccante del recettore H1 (per esempio la difenidramina) e un bloccante del recettore H2 (per esempio la famotidina) 30–60 minuti prima di ogni dose, per ridurre il rischio e la gravità delle reazioni da infusione e di ipersensibilità.

Dose raccomandata

• Bambini e adulti fino a 21 anni con una superficie corporea di almeno 0,6 m²: 2.500 U (3,3 ml di Oncaspar) per m² di superficie corporea ogni 14 giorni.
• Bambini con una superficie corporea inferiore a 0,6 m²: 82,5 U (0,1 ml di Oncaspar) per kg di peso corporeo ogni 14 giorni.
• Adulti di età superiore a 21 anni: se non altrimenti prescritto, 2.000 U (2,67 ml di Oncaspar) per m² di superficie corporea ogni 14 giorni.
• Il trattamento può essere monitorato in base all’attività sierica minima dell’asparaginasi prima della dose successiva. Se l’attività non raggiunge i livelli target, si può considerare il passaggio a un diverso preparato di asparaginasi.

Modo di somministrazione

• Oncaspar viene somministrato mediante iniezione intramuscolare o infusione endovenosa. Per volumi più piccoli è preferita l’iniezione intramuscolare; il volume in un singolo sito non deve superare 2 ml nei bambini e negli adolescenti o 3 ml negli adulti, e le dosi maggiori vengono suddivise tra più siti.
• L’infusione endovenosa dura di solito da 1 a 2 ore in 100 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione di glucosio al 5%. La soluzione diluita può scorrere insieme a un’infusione già in corso di uno dei due liquidi, ma durante l’infusione di Oncaspar non viene infuso alcun altro medicinale attraverso la stessa linea.
• La ricostituzione e la diluizione sono descritte al paragrafo 6.6 dell’RCP.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose, perché la proteina ad alto peso molecolare non viene escreta dai reni.
• Compromissione epatica: nell’RCP non è indicato alcun aggiustamento della dose, ma la compromissione epatica severa è una controindicazione (vedere sopra).
• Anziani: dati limitati nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Ipersensibilità

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, inclusa l’anafilassi pericolosa per la vita, anche in pazienti con ipersensibilità nota alle asparaginasi derivate da E. coli. Altri segni comprendono angioedema, gonfiore delle labbra o degli occhi, eritema, calo della pressione arteriosa, broncospasmo, dispnea, prurito ed eruzione cutanea. I pazienti ricevono una premedicazione e vengono monitorati per un’ora dopo la somministrazione, con presidi per la rianimazione e mezzi per trattare l’anafilassi (adrenalina, ossigeno, steroidi per via endovenosa) disponibili. Oncaspar viene sospeso in caso di ipersensibilità grave; possono essere necessari antistaminici, corticosteroidi e vasopressori.

Anticorpi anti-asparaginasi

Gli anticorpi anti-asparaginasi possono neutralizzare l’enzima e portare a una bassa attività dell’asparaginasi. Si può misurare l’attività nel siero o nel plasma e si deve considerare il passaggio a un diverso preparato di asparaginasi.

Pancreatite

Sono state segnalate pancreatiti, incluse forme emorragiche o necrotizzanti con esito fatale. I pazienti vengono informati dei segni e dei sintomi. In caso di sospetta pancreatite Oncaspar viene sospeso; se la pancreatite è confermata, Oncaspar non deve essere ripreso. L’amilasi e/o la lipasi sieriche vengono monitorate frequentemente, e viene monitorata la glicemia perché la tolleranza al glucosio può risultare compromessa con il prednisone.

Coagulopatia e trombosi

Possono verificarsi eventi trombotici gravi, inclusa la trombosi del seno sagittale, e in caso di trombosi grave Oncaspar viene sospeso. Il tempo di protrombina, il tempo di tromboplastina parziale, il fibrinogeno e l’antitrombina III possono variare. I parametri della coagulazione vengono monitorati al basale e periodicamente durante e dopo il trattamento, in particolare con medicinali ad azione anticoagulante o con regimi contenenti metotrexato, daunorubicina o corticosteroidi. Si valuta una terapia sostitutiva quando il fibrinogeno diminuisce marcatamente o in caso di carenza di antitrombina III.

Osteonecrosi

Con i glucocorticoidi, l’osteonecrosi è una possibile complicanza dell’ipercoagulabilità nei bambini e negli adolescenti, con un’incidenza più alta nelle ragazze. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di segni e sintomi.

Effetti epatici e malattia veno-occlusiva

L’associazione con altri prodotti epatotossici può causare grave tossicità epatica, soprattutto in presenza di compromissione epatica preesistente; i parametri epatici vengono monitorati. La malattia veno-occlusiva epatica, inclusi casi gravi, pericolosi per la vita e fatali, si è verificata con la chemioterapia standard, anche durante l’induzione. I segni sono un rapido aumento di peso, ritenzione di liquidi con ascite, epatomegalia, trombocitopenia e bilirubina in rapido aumento. A causa del rischio di iperbilirubinemia, la bilirubina viene controllata al basale e prima di ogni dose.

Sistema nervoso, midollo osseo e ammoniaca

La terapia di associazione può causare tossicità del sistema nervoso centrale, inclusa encefalopatia (sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile), con sonnolenza, confusione e convulsioni, soprattutto con prodotti neurotossici come la vincristina e il metotrexato. La mielosoppressione, diretta o dovuta ad altri agenti come il metotrexato o la 6-mercaptopurina, può aumentare il rischio di infezione; l’emocromo e il midollo osseo vengono monitorati attentamente. Marcate riduzioni dei linfoblasti possono aumentare l’acido urico sierico e può svilupparsi una nefropatia da acido urico. L’asparaginasi per via endovenosa può aumentare bruscamente l’ammoniaca sierica (nausea, vomito, cefalea, capogiro, eruzione cutanea; nei casi gravi encefalopatia, soprattutto negli adulti anziani), e i livelli di ammoniaca vengono monitorati se compaiono sintomi.

Contraccezione, gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: uomini e donne devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. La contraccezione orale non è considerata sufficientemente sicura, per cui le donne in età fertile devono usare un altro metodo, non orale.
• Gravidanza: i dati sulla L-asparaginasi sono limitati e non ve ne sono su Oncaspar nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con L-asparaginasi hanno mostrato teratogenicità. Oncaspar non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna lo richiedano.
• Allattamento: non è noto se la pegaspargasi passi nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e non ripreso fino a dopo la sospensione di Oncaspar.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sull’effetto sulla fertilità.

Sodio

Oncaspar contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Oncaspar ha un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Con Oncaspar e altre chemioterapie sono stati segnalati sonnolenza, confusione, capogiro, sincope e crisi epilettiche. I pazienti non devono guidare né usare macchinari se manifestano queste o altre reazioni che compromettono la capacità.

Conservare i flaconcini non aperti in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Poiché i flaconcini devono rimanere refrigerati, Oncaspar viene trasportato e mantenuto in una catena del freddo continua (2–8 °C, mai congelato) dalla spedizione fino a quando la farmacia ospedaliera o il reparto lo prepara. Per il prodotto ricostituito e diluito, vedere Durata di conservazione. Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro di tipo I con tappo di clorobutile e sigillo flip-off in alluminio, contenente 3.750 U.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura inferiore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico dovrebbe essere utilizzata immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica; se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
• Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico dovrebbe essere utilizzata immediatamente.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). Viene prescritto e somministrato da medici e/o personale sanitario esperto nell’uso di antineoplastici, in ambito ospedaliero. Viene fornito all’ospedale che lo somministra, in catena del freddo a 2–8 °C.