Pégaspargase

La pégaspargase est le conjugué covalent de la L-asparaginase issue d’Escherichia coli et du monométhoxypolyéthylène glycol. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle modifie sa pharmacocinétique et son immunogénicité. L’activité d’Oncaspar ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique.

Mécanisme d’action

• Action enzymatique : la L-asparaginase clive l’acide aminé L-asparagine en acide aspartique et en ammoniac.
• Déplétion en asparagine : les blastes leucémiques ne peuvent pas synthétiser la L-asparagine ; sa déplétion dans le sang inhibe donc leur synthèse des protéines, de l’ADN et de l’ARN, et ils subissent l’apoptose. Les cellules normales peuvent fabriquer leur propre asparagine et sont moins affectées par sa déplétion rapide.
• Effet pharmacodynamique : l’effet anti-leucémique est lié à une baisse soutenue de la L-asparagine dans le sang et le liquide céphalorachidien. Chez des enfants nouvellement diagnostiqués atteints de LLA à risque standard et recevant des doses intramusculaires de 2 500 U/m², l’asparagine sérique était nettement réduite dès le jour 4 après la première dose d’induction et a atteint son niveau le plus bas dès le jour 10. Des concentrations d’environ 1 µM ont persisté pendant environ 3 semaines, et l’asparagine est passée sous 3 µM dès que l’activité de l’asparaginase a dépassé 0,1 U/ml. L’asparagine du liquide céphalorachidien est passée de 2,3 µM avant le traitement à 1,1 µM au jour 7 et à 0,6 µM au jour 28 de l’induction.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une injection intramusculaire, l’activité moyenne de l’asparaginase a atteint un pic d’environ 1 U/ml au jour 5 ; la demi-vie moyenne d’absorption depuis le site d’injection était de 1,7 jour. Après une dose intraveineuse unique de 2 500 U/m² pendant l’induction, le pic moyen était de 1 638 mU/ml, atteint après une médiane de 1,25 heure.
• Distribution : le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 1,86 l/m² après une administration intramusculaire et d’environ 1,95 l après une dose intraveineuse.
• Métabolisme : en tant que protéine, elle devrait être dégradée par des enzymes protéolytiques dans tout l’organisme.
• Élimination : la demi-vie d’élimination est d’environ 5,5 jours après une administration intramusculaire et d’environ 5,3 jours après une dose intraveineuse ; la clairance est de 0,169 l/m² par jour (voie intramusculaire) et de 0,215 l/jour (voie intraveineuse). En raison de son poids moléculaire élevé, elle n’est pas excrétée par les reins. Une activité de l’asparaginase d’au moins 0,1 U/ml a été maintenue jusqu’à 18 jours après une dose intraveineuse unique chez 93,5–95,3 % des patients et, avec des doses toutes les deux semaines, une activité minimale supérieure à 0,4 U/ml a été maintenue chez tous les patients de la semaine 7 à la semaine 25.
• Populations particulières : la concentration maximale et l’ASC avaient tendance à être plus faibles chez les hommes, chez les patients ayant un indice de masse corporelle plus élevé et chez les patients de plus de 10 ans. Le RCP n’indique aucune adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, mais l’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication.

• Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) : en tant que composant d’un traitement antinéoplasique d’association, chez les patients pédiatriques de la naissance à 18 ans et chez les patients adultes. Elle est généralement administrée dans le cadre de protocoles de chimiothérapie d’association avec d’autres agents antinéoplasiques.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale ; transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale).
• Antécédents de thrombose grave lors d’un précédent traitement par L-asparaginase.
• Antécédents de pancréatite, y compris de pancréatite liée à un traitement antérieur par L-asparaginase.
• Antécédents d’événements hémorragiques graves lors d’un précédent traitement par L-asparaginase.

Les réactions ci-dessous proviennent d’études cliniques et de l’expérience après commercialisation d’Oncaspar dans la LLA, principalement les études DFCI 11-001 et AALL07P4, dans lesquelles 2 500 U/m² ont été administrées par voie intraveineuse. Les réactions les plus fréquentes (plus de 10 % dans au moins deux études) étaient une augmentation de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine sanguine, un allongement du temps de céphaline activée, une hypertriglycéridémie, une hyperglycémie et une neutropénie fébrile. Les réactions sévères (grade 3–4) les plus fréquentes, à plus de 5 %, étaient une augmentation de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine, une neutropénie fébrile, une hyperglycémie, une augmentation de la lipase et une pancréatite.

Très fréquents (≥1/10) : neutropénie fébrile ; hypersensibilité, urticaire, réaction anaphylactique ; appétit diminué, hyperglycémie ; embolie (y compris embolie pulmonaire, thrombose veineuse, thrombose veineuse d’un membre et thrombophlébite superficielle dans l’étude DFCI 11-001) ; pancréatite, diarrhée, douleur abdominale, nausées ; rash ; poids diminué, hypoalbuminémie, ALAT et ASAT augmentées, hypertriglycéridémie, fibrinogène sanguin diminué, lipase et amylase augmentées, temps de céphaline activée allongé, bilirubine sanguine augmentée, antithrombine III diminuée et neutrophiles diminués.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections, septicémie ; anémie, coagulopathie ; hyperlipidémie, hypercholestérolémie ; convulsion, neuropathie motrice périphérique, syncope ; thrombose (y compris thrombose du SNC) ; hypoxie ; vomissement, stomatite, ascite ; hépatotoxicité, stéatose hépatique ; douleur dans les extrémités ; temps de prothrombine allongé, INR augmenté, hypokaliémie, cholestérol sanguin augmenté, hypofibrinogénémie, gamma-glutamyltransférase augmentée.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible ; pancréatite nécrosante et hémorragique ; nécrose hépatique, ictère, cholestase, insuffisance hépatique.

Fréquence indéterminée : insuffisance de la moelle osseuse ; choc anaphylactique ; acidocétose diabétique, hypoglycémie ; état confusionnel ; somnolence ; tremblement (observé avec d’autres asparaginases de la classe) ; accident cérébrovasculaire, hémorragie, thrombose du sinus sagittal supérieur ; pseudokyste pancréatique ; parotidite (autres asparaginases) ; maladie veino-occlusive ; nécrolyse épidermique toxique (autres asparaginases) ; ostéonécrose ; insuffisance rénale aiguë (autres asparaginases) ; pyrexie ; urée sanguine augmentée, anticorps anti-pégaspargase, numération plaquettaire diminuée, hyperammoniémie.

Réactions graves importantes : Oncaspar peut provoquer une myélosuppression légère à modérée des trois lignées cellulaires. Environ la moitié de toutes les hémorragies et thromboses graves touchent les vaisseaux cérébraux et peuvent provoquer un accident vasculaire cérébral, des convulsions, des céphalées ou une perte de connaissance. Un dysfonctionnement du système nerveux central peut se manifester par des convulsions et, moins souvent, par une confusion et une somnolence. Une pancréatite aiguë peut survenir fréquemment, et des pseudokystes ont été rapportés jusqu’à quatre mois après le dernier traitement. Les modifications de la fonction endocrine du pancréas, principalement un métabolisme anormal du glucose, sont fréquentes ; une acidocétose diabétique et une hyperglycémie hyperosmolaire ont été décrites et répondent généralement à l’insuline. Les modifications hépatiques sont fréquentes, et une prise de poids rapide, une ascite, un foie augmenté de volume, une bilirubine en hausse et une thrombopénie persistante peuvent signaler une maladie veino-occlusive sévère. Des anticorps spécifiques dirigés contre la pégaspargase ont été retrouvés ; peu fréquemment, ils étaient associés à des réactions d’hypersensibilité, et des anticorps neutralisants réduisant l’efficacité ont également été enregistrés.

• Médicaments liés aux protéines : la baisse des protéines sériques causée par la pégaspargase peut augmenter leur toxicité.
• Méthotrexate et cytarabine : en inhibant la synthèse des protéines et la division cellulaire, la pégaspargase peut perturber l’action de substances qui nécessitent une division cellulaire, par exemple le méthotrexate. Si le méthotrexate ou la cytarabine sont administrés avant, l’action de la pégaspargase peut être augmentée ; s’ils sont administrés après, son effet peut être affaibli.
• Vincristine : un traitement immédiatement précédent ou simultané augmente la toxicité de la pégaspargase, et l’administration d’Oncaspar avant la vincristine peut augmenter la neurotoxicité de la vincristine. La vincristine doit être administrée au moins 12 heures avant Oncaspar.
• Glucocorticoïdes (par exemple la prednisone) : les modifications des paramètres de coagulation (baisse du fibrinogène, déficit en antithrombine III) peuvent être plus marquées, et la tolérance au glucose peut être altérée. Chez les enfants et les adolescents, en particulier les filles, l’association peut augmenter le risque d’ostéonécrose induite par les glucocorticoïdes, probablement par une exposition plus élevée à la dexaméthasone.
• Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires (coumarine, héparine, dipyridamole, acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens) : la fluctuation des facteurs de coagulation peut favoriser les saignements et/ou la thrombose, une prudence est donc nécessaire. Il en va de même pour les schémas contenant du méthotrexate, de la daunorubicine ou des corticoïdes.
• Médicaments hépatotoxiques : l’association à d’autres produits hépatotoxiques peut provoquer une toxicité hépatique sévère. DrugBank conseille également d’éviter une consommation excessive ou chronique d’alcool, l’alcool et la pégaspargase pouvant tous deux être hépatotoxiques. L’hépatotoxicité peut être plus élevée chez les patients porteurs du chromosome Philadelphie lorsqu’un inhibiteur de la tyrosine kinase tel que l’imatinib est associé à la L-asparaginase.
• Métabolisme d’autres médicaments : la pégaspargase peut interférer avec le métabolisme et la clairance d’autres médicaments, par ses effets sur la synthèse des protéines et la fonction hépatique et par son association à une chimiothérapie connue pour interagir avec les enzymes CYP.
• Contraceptifs oraux : une interaction indirecte ne peut être exclue, leur utilisation concomitante n’est donc pas recommandée ; une autre méthode doit être utilisée.
• Vaccins vivants : une vaccination simultanée peut augmenter le risque d’infections sévères. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés avant 3 mois après la fin de l’ensemble du traitement anti-leucémique.

Oncaspar doit être prescrit et administré par des médecins et/ou des professionnels de santé expérimentés dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il ne doit être administré qu’en milieu hospitalier où du matériel de réanimation adapté est disponible, et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d’éventuels effets indésirables pendant toute l’administration. Il fait généralement partie de protocoles de chimiothérapie d’association. Les doses sont exprimées en unités (U) d’activité enzymatique.

Prémédication

Les patients reçoivent une prémédication par paracétamol, un inhibiteur des récepteurs H1 (par exemple la diphénhydramine) et un inhibiteur des récepteurs H2 (par exemple la famotidine) 30–60 minutes avant chaque dose, afin de réduire le risque et la sévérité des réactions liées à la perfusion et d’hypersensibilité.

Dose recommandée

• Enfants et adultes jusqu’à 21 ans ayant une surface corporelle d’au moins 0,6 m² : 2 500 U (3,3 ml d’Oncaspar) par m² de surface corporelle tous les 14 jours.
• Enfants ayant une surface corporelle inférieure à 0,6 m² : 82,5 U (0,1 ml d’Oncaspar) par kg de poids corporel tous les 14 jours.
• Adultes de plus de 21 ans : sauf indication contraire, 2 000 U (2,67 ml d’Oncaspar) par m² de surface corporelle tous les 14 jours.
• Le traitement peut être surveillé par l’activité sérique minimale de l’asparaginase avant la dose suivante. Si l’activité n’atteint pas les niveaux cibles, un passage à une autre préparation d’asparaginase pourrait être envisagé.

Mode d’administration

• Oncaspar est administré par injection intramusculaire ou perfusion intraveineuse. Pour les petits volumes, l’injection intramusculaire est préférée ; le volume à un même site ne doit pas dépasser 2 ml chez l’enfant et l’adolescent ni 3 ml chez l’adulte, et les doses plus importantes sont réparties entre plusieurs sites.
• La perfusion intraveineuse dure généralement de 1 à 2 heures dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution de glucose à 5 %. La solution diluée peut être perfusée en parallèle d’une perfusion en cours de l’un ou l’autre de ces liquides, mais aucun autre médicament n’est perfusé par la même ligne pendant la perfusion d’Oncaspar.
• La reconstitution et la dilution sont décrites à la rubrique 6.6 du RCP.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucune adaptation de la dose, car la protéine de haut poids moléculaire n’est pas excrétée par les reins.
• Insuffisance hépatique : aucune adaptation de la dose n’est indiquée dans le RCP, mais l’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication (voir ci-dessus).
• Sujets âgés : données limitées chez les patients de plus de 65 ans.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris une anaphylaxie engageant le pronostic vital, peuvent survenir, même chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux asparaginases issues d’E. coli. Les autres signes comprennent un angiœdème, un gonflement des lèvres ou des yeux, un érythème, une baisse de la tension artérielle, un bronchospasme, une dyspnée, un prurit et une éruption cutanée. Les patients reçoivent une prémédication et sont surveillés pendant une heure après l’administration, avec du matériel de réanimation et des moyens de traiter l’anaphylaxie (adrénaline, oxygène, corticoïdes par voie intraveineuse) disponibles. Oncaspar est arrêté en cas d’hypersensibilité grave ; des antihistaminiques, des corticoïdes et des vasopresseurs peuvent être nécessaires.

Anticorps anti-asparaginase

Les anticorps anti-asparaginase peuvent neutraliser l’enzyme et entraîner une faible activité de l’asparaginase. L’activité sérique ou plasmatique peut être mesurée, et un passage à une autre préparation d’asparaginase doit être envisagé.

Pancréatite

Des cas de pancréatite, y compris des formes hémorragiques ou nécrosantes d’issue fatale, ont été rapportés. Les patients sont informés des signes et symptômes. En cas de suspicion de pancréatite, Oncaspar est arrêté ; si elle est confirmée, Oncaspar ne doit pas être réintroduit. L’amylase et/ou la lipase sériques sont fréquemment surveillées, ainsi que la glycémie, car la tolérance au glucose peut être altérée avec la prednisone.

Coagulopathie et thrombose

Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent survenir, et Oncaspar est arrêté en cas de thrombose grave. Le temps de prothrombine, le temps de thromboplastine partielle, le fibrinogène et l’antithrombine III peuvent varier. Les paramètres de coagulation sont surveillés à l’initiation puis périodiquement pendant et après le traitement, en particulier avec des médicaments à action anticoagulante ou des schémas contenant du méthotrexate, de la daunorubicine ou des corticoïdes. Un traitement substitutif est envisagé lorsque le fibrinogène diminue nettement ou en cas de déficit en antithrombine III.

Ostéonécrose

Avec les glucocorticoïdes, l’ostéonécrose est une complication possible de l’hypercoagulabilité chez l’enfant et l’adolescent, avec une incidence plus élevée chez les filles. Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et symptômes.

Effets hépatiques et maladie veino-occlusive

L’association à d’autres produits hépatotoxiques peut provoquer une toxicité hépatique sévère, en particulier en cas d’atteinte hépatique préexistante ; les paramètres hépatiques sont surveillés. Une maladie veino-occlusive hépatique, y compris des cas sévères, engageant le pronostic vital et d’issue fatale, est survenue avec une chimiothérapie standard, y compris pendant l’induction. Les signes sont une prise de poids rapide, une rétention d’eau avec ascite, une hépatomégalie, une thrombopénie et une élévation rapide de la bilirubine. En raison du risque d’hyperbilirubinémie, la bilirubine est contrôlée à l’initiation et avant chaque dose.

Système nerveux, moelle osseuse et ammoniac

Le traitement d’association peut provoquer une toxicité du système nerveux central, y compris une encéphalopathie (syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible), avec somnolence, confusion et convulsions, en particulier avec des produits neurotoxiques tels que la vincristine et le méthotrexate. Une myélosuppression, directe ou due à d’autres agents tels que le méthotrexate ou la 6-mercaptopurine, peut augmenter le risque d’infection ; la numération sanguine et la moelle osseuse sont étroitement surveillées. Des baisses marquées des lymphoblastes peuvent élever l’acide urique sérique, et une néphropathie à l’acide urique peut se développer. L’asparaginase par voie intraveineuse peut élever fortement l’ammoniémie (nausées, vomissements, céphalées, sensations vertigineuses, éruption cutanée ; dans les cas sévères, encéphalopathie, en particulier chez les adultes âgés), et les taux d’ammoniac sont surveillés si des symptômes apparaissent.

Contraception, grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. La contraception orale n’est pas considérée comme suffisamment sûre ; les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une autre méthode, non orale.
• Grossesse : les données sur la L-asparaginase sont limitées et il n’y en a aucune sur Oncaspar chez la femme enceinte. Les études chez l’animal avec la L-asparaginase ont montré une tératogénicité. Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état de la femme l’exige.
• Allaitement : on ne sait pas si la pégaspargase passe dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et ne pas être repris avant l’arrêt d’Oncaspar.
• Fertilité : aucune étude de l’effet sur la fertilité n’a été réalisée.

Sodium

Oncaspar contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Oncaspar a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une somnolence, une confusion, des sensations vertigineuses, des syncopes et des convulsions ont été rapportées avec Oncaspar et d’autres chimiothérapies. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines s’ils présentent ces effets ou d’autres effets altérant leurs capacités.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Les flacons devant rester réfrigérés, Oncaspar est transporté et conservé dans une chaîne du froid continue (2–8 °C, jamais congelé) depuis l’expédition jusqu’à sa préparation par la pharmacie hospitalière ou le service. Pour le produit reconstitué et dilué, voir Durée de conservation. Chaque boîte contient un flacon en verre de type I muni d’un bouchon en chlorobutyle et d’une capsule en aluminium de type flip-off, contenant 3 750 U.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Solution reconstituée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température inférieure à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut tout risque de contamination microbienne ; si elle n’est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• Solution diluée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Il est prescrit et administré par des médecins et/ou des professionnels de santé expérimentés dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques, en milieu hospitalier. Il est fourni à l’hôpital qui l’administre, dans une chaîne du froid à 2–8 °C.