Pegaspargasa

La pegaspargasa es el conjugado covalente de la L-asparaginasa derivada de Escherichia coli con monometoxipolietilenglicol. La pegilación no modifica las propiedades enzimáticas de la L-asparaginasa, pero sí modifica su farmacocinética y su inmunogenicidad. La potencia de Oncaspar no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica.

Mecanismo de acción

• Acción enzimática: la L-asparaginasa escinde el aminoácido L-asparagina en ácido aspártico y amoníaco.
• Disminución de la asparagina: los hemoblastos leucémicos no pueden sintetizar L-asparagina, por lo que su disminución en la sangre inhibe su síntesis de proteínas, ADN y ARN y experimentan apoptosis. Las células normales pueden producir su propia asparagina y se ven menos afectadas por su rápida disminución.
• Efecto farmacodinámico: el efecto antileucémico se relaciona con un descenso sostenido de la L-asparagina en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo. En niños con LLA de riesgo estándar recién diagnosticada que recibieron dosis intramusculares de 2.500 U/m², la asparagina sérica estaba claramente reducida para el día 4 después de la primera dosis de inducción y alcanzó su nivel más bajo para el día 10. Se mantuvieron concentraciones de aproximadamente 1 µM durante unas 3 semanas, y la asparagina descendió por debajo de 3 µM una vez que la actividad asparaginasa superó 0,1 U/ml. La asparagina en el líquido cefalorraquídeo descendió de 2,3 µM antes del tratamiento a 1,1 µM el día 7 y a 0,6 µM el día 28 de la inducción.

Farmacocinética

• Absorción: tras una inyección intramuscular, la actividad asparaginasa media alcanzó un máximo de aproximadamente 1 U/ml el día 5; la semivida media de absorción desde el lugar de la inyección fue de 1,7 días. Tras una dosis intravenosa única de 2.500 U/m² durante la inducción, el máximo medio fue de 1.638 mU/ml, alcanzado tras una mediana de 1,25 horas.
• Distribución: el volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1,86 l/m² tras la administración intramuscular y de aproximadamente 1,95 l tras una dosis intravenosa.
• Metabolismo: al ser una proteína, se espera que sea degradada por enzimas proteolíticas en todo el organismo.
• Eliminación: la semivida de eliminación es de aproximadamente 5,5 días tras la administración intramuscular y de aproximadamente 5,3 días tras una dosis intravenosa; el aclaramiento es de 0,169 l/m² por día (intramuscular) y de 0,215 l/día (intravenoso). Debido a su elevado peso molecular, no se excreta por vía renal. Se mantuvo una actividad asparaginasa de al menos 0,1 U/ml hasta 18 días después de una dosis intravenosa única en el 93,5–95,3 % de los pacientes y, con dosis cada dos semanas, se mantuvo una actividad mínima superior a 0,4 U/ml en todos los pacientes desde la semana 7 hasta la semana 25.
• Poblaciones especiales: la concentración máxima y el AUC tendieron a ser menores en varones, en pacientes con un índice de masa corporal mayor y en pacientes mayores de 10 años. La ficha técnica no indica ajuste de dosis en la insuficiencia renal o hepática, pero la insuficiencia hepática grave es una contraindicación.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): como componente de un tratamiento antineoplásico combinado, en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 18 años y en pacientes adultos. Se administra normalmente como parte de protocolos de quimioterapia combinada con otros antineoplásicos.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia hepática grave (bilirrubina más de 3 veces el límite superior de la normalidad; transaminasas más de 10 veces el límite superior de la normalidad).
• Antecedentes de trombosis grave con un tratamiento previo con L-asparaginasa.
• Antecedentes de pancreatitis, incluida la pancreatitis relacionada con un tratamiento previo con L-asparaginasa.
• Antecedentes de acontecimientos hemorrágicos graves con un tratamiento previo con L-asparaginasa.

Las reacciones que se indican a continuación proceden de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización de Oncaspar en la LLA, principalmente de los estudios DFCI 11-001 y AALL07P4, en los que se administraron 2.500 U/m² por vía intravenosa. Las reacciones más frecuentes (más del 10 % en al menos dos estudios) fueron aumento de ALT, AST y bilirrubina en sangre, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, hipertrigliceridemia, hiperglucemia y neutropenia febril. Las reacciones graves (grado 3–4) más frecuentes, con más del 5 %, fueron aumento de ALT, AST y bilirrubina, neutropenia febril, hiperglucemia, aumento de lipasa y pancreatitis.

Muy frecuentes (≥1/10): neutropenia febril; hipersensibilidad, urticaria, reacción anafiláctica; apetito disminuido, hiperglucemia; embolia (incluidos embolia pulmonar, trombosis venosa, trombosis venosa en extremidades y tromboflebitis superficial en el estudio DFCI 11-001); pancreatitis, diarrea, dolor abdominal, náuseas; sarpullido; peso disminuido, hipoalbuminemia, ALT y AST elevadas, hipertrigliceridemia, fibrinógeno en sangre disminuido, lipasa y amilasa elevadas, tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado, bilirrubina en sangre elevada, antitrombina III disminuida y recuento de neutrófilos disminuido.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones, sepsis; anemia, coagulopatía; hiperlipidemia, hipercolesterolemia; crisis convulsivas, neuropatía periférica motora, síncope; trombosis (incluida la trombosis del SNC); hipoxia; vómitos, estomatitis, ascitis; hepatotoxicidad, hígado graso; dolor en las extremidades; tiempo de protrombina prolongado, INR aumentado, hipopotasemia, colesterol en sangre aumentado, hipofibrinogenemia, gamma-glutamil transferasa elevada.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible; pancreatitis necrosante y hemorrágica; necrosis hepática, ictericia, colestasis, insuficiencia hepática.

Frecuencia no conocida: insuficiencia de médula ósea; shock anafiláctico; cetoacidosis diabética, hipoglucemia; estado de confusión; somnolencia; temblor (observado con otras asparaginasas de la misma clase); accidente cerebrovascular, hemorragia, trombosis del seno sagital superior; pseudoquiste pancreático; parotiditis (otras asparaginasas); enfermedad venooclusiva; necrólisis epidérmica tóxica (otras asparaginasas); osteonecrosis; insuficiencia renal aguda (otras asparaginasas); pirexia; urea elevada en sangre, anticuerpos antipegaspargasa, recuento de plaquetas disminuido, hiperamonemia.

Reacciones graves importantes: Oncaspar puede causar mielosupresión de leve a moderada de las tres líneas celulares. Aproximadamente la mitad de todas las hemorragias y trombosis graves afectan a vasos cerebrales y pueden causar ictus, convulsiones, cefalea o pérdida de conciencia. La disfunción del sistema nervioso central puede manifestarse como convulsiones y, con menor frecuencia, confusión y somnolencia. La pancreatitis aguda puede aparecer con frecuencia, y se han notificado pseudoquistes hasta cuatro meses después del último tratamiento. Los cambios en la función endocrina del páncreas, principalmente un metabolismo anormal de la glucosa, son frecuentes; se han descrito cetoacidosis diabética e hiperglucemia hiperosmolar, que en general responden a la insulina. Los cambios hepáticos son frecuentes, y un aumento rápido de peso, ascitis, hígado aumentado de tamaño, bilirrubina creciente y trombocitopenia persistente pueden indicar una enfermedad venooclusiva grave. Se han encontrado anticuerpos específicos contra la pegaspargasa; poco frecuentemente se asociaron a reacciones de hipersensibilidad, y también se registraron anticuerpos neutralizantes que reducen la eficacia.

• Medicamentos unidos a proteínas: el descenso de las proteínas séricas causado por la pegaspargasa puede aumentar su toxicidad.
• Metotrexato y citarabina: al inhibir la síntesis de proteínas y la división celular, la pegaspargasa puede alterar la acción de las sustancias que necesitan división celular, por ejemplo el metotrexato. Si el metotrexato o la citarabina se administran antes, la acción de la pegaspargasa puede aumentar; si se administran después, el efecto de la pegaspargasa puede debilitarse.
• Vincristina: el tratamiento inmediatamente anterior o simultáneo aumenta la toxicidad de la pegaspargasa, y administrar Oncaspar antes que la vincristina puede aumentar la neurotoxicidad de la vincristina. La vincristina debe administrarse al menos 12 horas antes que Oncaspar.
• Glucocorticoides (por ejemplo, prednisona): los cambios en los parámetros de coagulación (descenso del fibrinógeno, déficit de antitrombina III) pueden ser más acusados, y la tolerancia a la glucosa puede verse alterada. En niños y adolescentes, en particular en niñas, la combinación puede aumentar el riesgo de osteonecrosis inducida por glucocorticoides, probablemente por una mayor exposición a dexametasona.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios (cumarina, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos): la fluctuación de los factores de coagulación puede favorecer las hemorragias y/o la trombosis, por lo que se requiere precaución. Lo mismo se aplica a los regímenes que contienen metotrexato, daunorubicina o corticosteroides.
• Medicamentos hepatotóxicos: la combinación con otros productos hepatotóxicos puede causar toxicidad hepática grave. DrugBank aconseja además evitar el consumo excesivo o crónico de alcohol, ya que tanto el alcohol como la pegaspargasa pueden ser hepatotóxicos. La hepatotoxicidad puede ser mayor en pacientes con cromosoma Filadelfia positivo cuando se combina un inhibidor de la tirosina cinasa como el imatinib con L-asparaginasa.
• Metabolismo de otros medicamentos: la pegaspargasa puede interferir en el metabolismo y el aclaramiento de otros medicamentos, por sus efectos sobre la síntesis de proteínas y la función hepática y por su combinación con quimioterapia de la que se sabe que interactúa con las enzimas CYP.
• Anticonceptivos orales: no puede descartarse una interacción indirecta, por lo que no se recomienda su uso concomitante; debe emplearse otro método.
• Vacunas vivas: la vacunación simultánea puede aumentar el riesgo de infecciones graves. Las vacunas vivas no deben administrarse antes de 3 meses tras el fin de todo el tratamiento antileucémico.

Oncaspar debe ser prescrito y administrado por médicos y/o personal sanitario con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Solo debe administrarse en un hospital donde se disponga del equipo de reanimación adecuado, y los pacientes deben ser vigilados estrechamente por si presentan reacciones adversas durante toda la administración. Normalmente forma parte de protocolos de quimioterapia combinada. Las dosis se expresan en unidades (U) de actividad enzimática.

Premedicación

Los pacientes reciben premedicación con paracetamol, un bloqueante de los receptores H1 (por ejemplo, difenhidramina) y un bloqueante de los receptores H2 (por ejemplo, famotidina) 30–60 minutos antes de cada dosis, para reducir el riesgo y la gravedad de las reacciones a la perfusión y de hipersensibilidad.

Dosis recomendada

• Niños y adultos de hasta 21 años con una superficie corporal de al menos 0,6 m²: 2.500 U (3,3 ml de Oncaspar) por m² de superficie corporal cada 14 días.
• Niños con una superficie corporal inferior a 0,6 m²: 82,5 U (0,1 ml de Oncaspar) por kg de peso corporal cada 14 días.
• Adultos mayores de 21 años: salvo prescripción en contrario, 2.000 U (2,67 ml de Oncaspar) por m² de superficie corporal cada 14 días.
• El tratamiento puede monitorizarse mediante la actividad asparaginasa sérica mínima antes de la dosis siguiente. Si la actividad no alcanza los niveles objetivo, podría considerarse el cambio a otra preparación de asparaginasa.

Forma de administración

• Oncaspar se administra mediante inyección intramuscular o perfusión intravenosa. Para volúmenes menores se prefiere la inyección intramuscular; el volumen en un mismo lugar no debe superar 2 ml en niños y adolescentes ni 3 ml en adultos, y las dosis mayores se dividen entre varios lugares.
• La perfusión intravenosa suele durar de 1 a 2 horas en 100 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o de solución de glucosa al 5 %. La solución diluida puede administrarse junto con una perfusión de cualquiera de los dos líquidos ya en curso, pero no se perfunde ningún otro medicamento por la misma vía durante la perfusión de Oncaspar.
• La reconstitución y la dilución se describen en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis, porque la proteína de alto peso molecular no se excreta por vía renal.
• Insuficiencia hepática: la ficha técnica no indica ajuste de dosis, pero la insuficiencia hepática grave es una contraindicación (véase más arriba).
• Pacientes de edad avanzada: datos limitados en pacientes mayores de 65 años.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Hipersensibilidad

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia potencialmente mortal, incluso en pacientes con hipersensibilidad conocida a las asparaginasas derivadas de E. coli. Otros signos son angioedema, hinchazón de labios u ojos, eritema, descenso de la presión arterial, broncoespasmo, disnea, prurito y erupción cutánea. Los pacientes reciben premedicación y se vigilan durante una hora tras la administración, con equipo de reanimación y medios para tratar la anafilaxia (adrenalina, oxígeno, esteroides intravenosos) disponibles. Oncaspar se suspende en caso de hipersensibilidad grave; pueden necesitarse antihistamínicos, corticosteroides y vasopresores.

Anticuerpos contra la asparaginasa

Los anticuerpos antiasparaginasa pueden neutralizar la enzima y dar lugar a una baja actividad asparaginasa. Puede medirse la actividad en suero o plasma, y debe considerarse el cambio a otra preparación de asparaginasa.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis, incluidas formas hemorrágicas o necrosantes con desenlace mortal. Se informa a los pacientes de los signos y síntomas. Si se sospecha pancreatitis, se suspende Oncaspar; si se confirma, no debe reiniciarse Oncaspar. Se vigilan con frecuencia la amilasa y/o la lipasa séricas, y se controla la glucosa en sangre porque la tolerancia a la glucosa puede verse alterada con la prednisona.

Coagulopatía y trombosis

Pueden producirse acontecimientos trombóticos graves, incluida la trombosis del seno sagital, y Oncaspar se suspende en caso de trombosis grave. El tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial, el fibrinógeno y la antitrombina III pueden cambiar. Los parámetros de coagulación se controlan al inicio y periódicamente durante y después del tratamiento, en particular con medicamentos de acción anticoagulante o con regímenes que contienen metotrexato, daunorubicina o corticosteroides. Se considera un tratamiento sustitutivo cuando el fibrinógeno desciende notablemente o existe déficit de antitrombina III.

Osteonecrosis

Con glucocorticoides, la osteonecrosis es una posible complicación de la hipercoagulabilidad en niños y adolescentes, con mayor incidencia en niñas. Estos pacientes deben ser vigilados estrechamente por si aparecen signos y síntomas.

Efectos hepáticos y enfermedad venooclusiva

La combinación con otros productos hepatotóxicos puede causar toxicidad hepática grave, especialmente con insuficiencia hepática preexistente; se controlan los parámetros hepáticos. Se ha producido enfermedad venooclusiva hepática, incluidos casos graves, potencialmente mortales y mortales, con la quimioterapia estándar, también durante la inducción. Los signos son aumento rápido de peso, retención de líquidos con ascitis, hepatomegalia, trombocitopenia y aumento rápido de la bilirrubina. Debido al riesgo de hiperbilirrubinemia, la bilirrubina se comprueba al inicio y antes de cada dosis.

Sistema nervioso, médula ósea y amoníaco

El tratamiento combinado puede causar toxicidad del sistema nervioso central, incluida encefalopatía (síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible), con somnolencia, confusión y convulsiones, especialmente con productos neurotóxicos como la vincristina y el metotrexato. La mielosupresión, directa o a través de otros agentes como el metotrexato o la 6-mercaptopurina, puede aumentar el riesgo de infección; se vigilan estrechamente el hemograma y la médula ósea. Los descensos marcados de linfoblastos pueden elevar el ácido úrico sérico, y puede desarrollarse nefropatía por ácido úrico. La asparaginasa intravenosa puede elevar bruscamente el amoníaco sérico (náuseas, vómitos, cefalea, mareo, erupción cutánea; en casos graves, encefalopatía, especialmente en adultos de edad avanzada), y se controlan los niveles de amoníaco si aparecen síntomas.

Anticoncepción, embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: los hombres y las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis. La anticoncepción oral no se considera suficientemente segura, por lo que las mujeres en edad fértil deben utilizar otro método no oral.
• Embarazo: existen datos limitados sobre la L-asparaginasa y ninguno sobre Oncaspar en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con L-asparaginasa mostraron teratogenicidad. Oncaspar no debe utilizarse durante el embarazo salvo que la situación clínica de la mujer lo requiera.
• Lactancia: se desconoce si la pegaspargasa pasa a la leche materna, y no puede descartarse un riesgo para el lactante. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento y no reiniciarse hasta después de haber interrumpido Oncaspar.
• Fertilidad: no se han realizado estudios sobre el efecto en la fertilidad.

Sodio

Oncaspar contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Oncaspar tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Con Oncaspar y otros tratamientos de quimioterapia se han notificado somnolencia, confusión, mareo, síncope y crisis convulsivas. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas si experimentan estas u otras reacciones que alteren su capacidad.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C. No congelar. Dado que los viales deben mantenerse refrigerados, Oncaspar se transporta y se mantiene en una cadena de frío continua (2–8 °C, nunca congelado) desde el envío hasta que la farmacia del hospital o la planta lo prepara. Para el producto reconstituido y diluido, véase Período de validez. Cada envase contiene un vial de vidrio de tipo I con tapón de clorobutilo y precinto de aluminio flip-off que contiene 3.750 U.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Solución reconstituida: se ha demostrado la estabilidad físico-química en uso durante 24 horas a menos de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente, a menos que el método de reconstitución descarte el riesgo de contaminación microbiana; si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.
• Solución diluida: se ha demostrado la estabilidad físico-química en uso durante 48 horas a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización). Lo prescriben y administran médicos y/o personal sanitario con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos, en el ámbito hospitalario. Se suministra al hospital que lo administra, en cadena de frío a 2–8 °C.