Пэгаспаргаза

Пэгаспаргаза — ковалентный конъюгат L-аспарагиназы, полученной из Escherichia coli, с монометоксиполиэтиленгликолем. Пегилирование не изменяет ферментативных свойств L-аспарагиназы, но изменяет её фармакокинетику и иммуногенность. Активность Oncaspar не следует сравнивать с активностью другого пегилированного или непегилированного белка того же терапевтического класса.

Механизм действия

• Ферментативное действие: L-аспарагиназа расщепляет аминокислоту L-аспарагин на аспарагиновую кислоту и аммиак.
• Истощение аспарагина: лейкозные бласты не могут синтезировать L-аспарагин, поэтому его истощение в крови подавляет в них синтез белка, ДНК и РНК, и они подвергаются апоптозу. Нормальные клетки способны синтезировать собственный аспарагин и меньше страдают от его быстрого истощения.
• Фармакодинамический эффект: противолейкозный эффект связан с устойчивым снижением уровня L-аспарагина в крови и спинномозговой жидкости. У детей с впервые диагностированным ОЛЛ стандартного риска, получавших внутримышечные дозы 2 500 ЕД/м², уровень аспарагина в сыворотке был отчётливо снижен уже к 4-му дню после первой индукционной дозы и достигал минимума к 10-му дню. Концентрации около 1 мкМ сохранялись около 3 недель, а уровень аспарагина снижался ниже 3 мкМ, как только активность аспарагиназы превышала 0,1 ЕД/мл. Уровень аспарагина в спинномозговой жидкости снижался с 2,3 мкМ до лечения до 1,1 мкМ на 7-й день и до 0,6 мкМ на 28-й день индукции.

Фармакокинетика

• Всасывание: после внутримышечной инъекции средняя активность аспарагиназы достигала максимума около 1 ЕД/мл на 5-й день; средний период полувсасывания из места инъекции составил 1,7 дня. После однократной внутривенной дозы 2 500 ЕД/м² во время индукции средний пик составил 1 638 мЕД/мл и был достигнут через 1,25 часа (медиана).
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии составляет около 1,86 л/м² после внутримышечного введения и около 1,95 л после внутривенной дозы.
• Метаболизм: как белок, она, как ожидается, расщепляется протеолитическими ферментами по всему организму.
• Выведение: период полувыведения составляет около 5,5 дня после внутримышечного введения и около 5,3 дня после внутривенной дозы; клиренс составляет 0,169 л/м² в сутки (внутримышечно) и 0,215 л/сутки (внутривенно). Из-за высокой молекулярной массы она не выводится почками. Активность аспарагиназы не ниже 0,1 ЕД/мл сохранялась до 18 дней после однократной внутривенной дозы у 93,5–95,3 % пациентов, а при введении доз каждые две недели минимальная активность выше 0,4 ЕД/мл сохранялась у всех пациентов с 7-й по 25-ю неделю.
• Особые группы пациентов: максимальная концентрация и AUC имели тенденцию быть ниже у мужчин, у пациентов с большим индексом массы тела и у пациентов старше 10 лет. В SmPC не указана коррекция дозы при почечной или печёночной недостаточности, но тяжёлая печёночная недостаточность является противопоказанием.

• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): в составе противоопухолевой комбинированной терапии у педиатрических пациентов от рождения до 18 лет и у взрослых пациентов. Обычно она применяется в рамках протоколов комбинированной химиотерапии с другими противоопухолевыми препаратами.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы; трансаминазы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы).
• Тяжёлый тромбоз в анамнезе на фоне предшествующей терапии L-аспарагиназой.
• Панкреатит в анамнезе, включая панкреатит, связанный с предшествующей терапией L-аспарагиназой.
• Тяжёлые геморрагические события в анамнезе на фоне предшествующей терапии L-аспарагиназой.

Приведённые ниже реакции получены в клинических исследованиях и из опыта пострегистрационного применения Oncaspar при ОЛЛ, главным образом в исследованиях DFCI 11-001 и AALL07P4, в которых 2 500 ЕД/м² вводили внутривенно. Наиболее частые реакции (более 10 % как минимум в двух исследованиях) — повышение АЛТ, АСТ и билирубина в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, гипертриглицеридемия, гипергликемия и фебрильная нейтропения. Наиболее частые тяжёлые (степени 3–4) реакции, возникавшие более чем у 5 %, — повышение АЛТ, АСТ и билирубина, фебрильная нейтропения, гипергликемия, повышение липазы и панкреатит.

Очень частые (≥1/10): фебрильная нейтропения; гиперчувствительность, крапивница, анафилактическая реакция; снижение аппетита, гипергликемия; эмболия (включая лёгочную эмболию, венозный тромбоз, венозный тромбоз конечности и поверхностный тромбофлебит в исследовании DFCI 11-001); панкреатит, диарея, боль в животе, тошнота; сыпь; снижение массы тела, гипоальбуминемия, повышение АЛТ и АСТ, гипертриглицеридемия, снижение фибриногена в крови, повышение липазы и амилазы, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение билирубина в крови, снижение антитромбина III и снижение числа нейтрофилов.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции, сепсис; анемия, коагулопатия; гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; судороги, периферическая моторная нейропатия, обморок; тромбоз (включая тромбоз ЦНС); гипоксия; рвота, стоматит, асцит; гепатотоксичность, стеатоз печени; боль в конечностях; удлинение протромбинового времени, повышение МНО, гипокалиемия, повышение холестерина в крови, гипофибриногенемия, повышение гамма-глутамилтрансферазы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии; некротизирующий и геморрагический панкреатит; некроз печени, желтуха, холестаз, печёночная недостаточность.

Частота неизвестна: недостаточность костного мозга; анафилактический шок; диабетический кетоацидоз, гипогликемия; спутанность сознания; сонливость; тремор (наблюдался при применении других аспарагиназ этого класса); нарушение мозгового кровообращения, кровотечение, тромбоз верхнего сагиттального синуса; псевдокиста поджелудочной железы; паротит (другие аспарагиназы); веноокклюзионная болезнь; токсический эпидермальный некролиз (другие аспарагиназы); остеонекроз; острая почечная недостаточность (другие аспарагиназы); лихорадка; повышение мочевины в крови, антитела к пэгаспаргазе, снижение числа тромбоцитов, гипераммониемия.

Важные серьёзные реакции: Oncaspar может вызывать лёгкую или умеренную миелосупрессию по всем трём клеточным линиям. Около половины всех серьёзных кровотечений и тромбозов затрагивают сосуды головного мозга и могут вызывать инсульт, судороги, головную боль или потерю сознания. Нарушение функции центральной нервной системы может проявляться судорогами и, реже, спутанностью сознания и сонливостью. Острый панкреатит может возникать часто, а псевдокисты описывались вплоть до четырёх месяцев после последнего лечения. Изменения эндокринной функции поджелудочной железы, главным образом нарушение метаболизма глюкозы, возникают часто; описаны диабетический кетоацидоз и гиперосмолярная гипергликемия, которые, как правило, отвечают на инсулин. Изменения со стороны печени возникают часто, а быстрая прибавка массы тела, асцит, увеличение печени, повышение билирубина и стойкая тромбоцитопения могут указывать на тяжёлую веноокклюзионную болезнь. Обнаружены специфические антитела к пэгаспаргазе; нечасто они были связаны с реакциями гиперчувствительности, также зарегистрированы нейтрализующие антитела, снижающие эффективность.

• Препараты, связывающиеся с белками: снижение уровня белков сыворотки, вызываемое пэгаспаргазой, может повышать их токсичность.
• Метотрексат и цитарабин: подавляя синтез белка и клеточное деление, пэгаспаргаза может нарушать действие веществ, для которых необходимо клеточное деление, например метотрексата. Если метотрексат или цитарабин вводят заранее, действие пэгаспаргазы может усиливаться; если их вводят после, её эффект может ослабевать.
• Винкристин: непосредственно предшествующее или одновременное лечение повышает токсичность пэгаспаргазы, а введение Oncaspar до винкристина может усиливать нейротоксичность винкристина. Винкристин следует вводить не менее чем за 12 часов до Oncaspar.
• Глюкокортикоиды (например, преднизон): изменения показателей свёртывания (снижение фибриногена, дефицит антитромбина III) могут быть более выраженными, а толерантность к глюкозе может нарушаться. У детей и подростков, особенно девочек, комбинация может повышать риск остеонекроза, вызванного глюкокортикоидами, вероятно, из-за более высокой экспозиции дексаметазона.
• Антикоагулянты и антитромбоцитарные препараты (кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты): колебания факторов свёртывания могут способствовать кровотечению и/или тромбозу, поэтому необходима осторожность. То же относится к схемам, содержащим метотрексат, даунорубицин или кортикостероиды.
• Гепатотоксичные препараты: сочетание с другими гепатотоксичными препаратами может вызывать тяжёлую токсичность для печени. DrugBank также рекомендует избегать чрезмерного или хронического употребления алкоголя, поскольку и алкоголь, и пэгаспаргаза могут быть гепатотоксичны. Гепатотоксичность может быть выше у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой, когда ингибитор тирозинкиназы, например иматиниб, сочетают с L-аспарагиназой.
• Метаболизм других препаратов: пэгаспаргаза может влиять на метаболизм и клиренс других препаратов из-за своего действия на синтез белка и функцию печени и сочетания с химиотерапией, о которой известно, что она взаимодействует с ферментами CYP.
• Пероральные контрацептивы: непрямое взаимодействие исключить нельзя, поэтому их одновременное применение не рекомендуется; следует использовать другой метод.
• Живые вакцины: одновременная вакцинация может повышать риск тяжёлых инфекций. Живые вакцины следует вводить не ранее чем через 3 месяца после окончания всего противолейкозного лечения.

Oncaspar должны назначать и вводить врачи и/или медицинский персонал, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. Его следует вводить только в больнице, где имеется надлежащее реанимационное оборудование, а за пациентами необходимо внимательно наблюдать в отношении нежелательных реакций на протяжении всего введения. Обычно он входит в протоколы комбинированной химиотерапии. Дозы выражаются в единицах (ЕД) ферментативной активности.

Премедикация

Перед каждой дозой за 30–60 минут пациентам проводят премедикацию парацетамолом, блокатором H1-рецепторов (например, дифенгидрамином) и блокатором H2-рецепторов (например, фамотидином), чтобы снизить риск и тяжесть инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности.

Рекомендуемая доза

• Дети и взрослые до 21 года с площадью поверхности тела не менее 0,6 м²: 2 500 ЕД (3,3 мл Oncaspar) на м² площади поверхности тела каждые 14 дней.
• Дети с площадью поверхности тела менее 0,6 м²: 82,5 ЕД (0,1 мл Oncaspar) на кг массы тела каждые 14 дней.
• Взрослые старше 21 года: если не назначено иначе, 2 000 ЕД (2,67 мл Oncaspar) на м² площади поверхности тела каждые 14 дней.
• Лечение можно контролировать по минимальной активности аспарагиназы в сыворотке перед следующей дозой. Если активность не достигает целевых уровней, можно рассмотреть переход на другой препарат аспарагиназы.

Способ введения

• Oncaspar вводят внутримышечной инъекцией или внутривенной инфузией. При небольших объёмах предпочтительна внутримышечная инъекция; объём в одном месте не должен превышать 2 мл у детей и подростков и 3 мл у взрослых, а большие дозы делят на несколько мест введения.
• Внутривенная инфузия обычно длится от 1 до 2 часов в 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) или 5 % раствора глюкозы. Разведённый раствор можно вводить параллельно с уже идущей инфузией любой из этих жидкостей, но во время инфузии Oncaspar по той же линии никакие другие препараты не вводят.
• Восстановление и разведение описаны в разделе 6.6 SmPC.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется, так как белок с высокой молекулярной массой не выводится почками.
• Печёночная недостаточность: в SmPC коррекция дозы не указана, но тяжёлая печёночная недостаточность является противопоказанием (см. выше).
• Пожилые пациенты: ограниченные данные у пациентов старше 65 лет.

Прослеживаемость

Для обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо чётко фиксировать название и номер серии вводимого препарата.

Гиперчувствительность

Могут возникать реакции гиперчувствительности, включая жизнеугрожающую анафилаксию, в том числе у пациентов с известной гиперчувствительностью к аспарагиназам, полученным из E. coli. Другие признаки включают ангионевротический отёк, отёк губ или глаз, эритему, снижение артериального давления, бронхоспазм, одышку, зуд и сыпь. Пациентам проводят премедикацию и наблюдают за ними в течение часа после введения; при этом должны быть доступны реанимационное оборудование и средства для лечения анафилаксии (адреналин, кислород, внутривенные стероиды). При серьёзной гиперчувствительности введение Oncaspar прекращают; могут потребоваться антигистаминные препараты, кортикостероиды и вазопрессоры.

Антитела к аспарагиназе

Антитела к аспарагиназе могут нейтрализовать фермент и приводить к низкой активности аспарагиназы. Можно измерить активность в сыворотке или плазме, и следует рассмотреть переход на другой препарат аспарагиназы.

Панкреатит

Сообщалось о панкреатите, включая геморрагические или некротизирующие формы со смертельным исходом. Пациентов информируют о признаках и симптомах. При подозрении на панкреатит введение Oncaspar прекращают; при подтверждённом панкреатите Oncaspar нельзя возобновлять. Часто контролируют амилазу и/или липазу в сыворотке, а также глюкозу в крови, поскольку на фоне преднизона толерантность к глюкозе может нарушаться.

Коагулопатия и тромбоз

Могут возникать серьёзные тромботические события, включая тромбоз сагиттального синуса, и при серьёзном тромбозе введение Oncaspar прекращают. Протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, фибриноген и антитромбин III могут изменяться. Показатели свёртывания контролируют исходно и периодически во время лечения и после него, особенно при применении препаратов с антикоагулянтным действием или схем, содержащих метотрексат, даунорубицин или кортикостероиды. Заместительная терапия рассматривается при выраженном снижении фибриногена или дефиците антитромбина III.

Остеонекроз

При сочетании с глюкокортикоидами остеонекроз — возможное осложнение гиперкоагуляции у детей и подростков, с более высокой частотой у девочек. За такими пациентами следует внимательно наблюдать в отношении признаков и симптомов.

Влияние на печень и веноокклюзионная болезнь

Сочетание с другими гепатотоксичными препаратами может вызывать тяжёлую токсичность для печени, особенно при уже существующем нарушении функции печени; показатели функции печени контролируют. Печёночная веноокклюзионная болезнь, включая тяжёлые, жизнеугрожающие и смертельные случаи, возникала при стандартной химиотерапии, в том числе во время индукции. Признаками являются быстрая прибавка массы тела, задержка жидкости с асцитом, гепатомегалия, тромбоцитопения и быстро растущий уровень билирубина. Из-за риска гипербилирубинемии билирубин проверяют исходно и перед каждой дозой.

Нервная система, костный мозг и аммиак

Комбинированная терапия может вызывать токсическое действие на центральную нервную систему, включая энцефалопатию (синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии), с сонливостью, спутанностью сознания и судорогами, особенно при применении нейротоксичных препаратов, таких как винкристин и метотрексат. Миелосупрессия, прямая или вызванная другими препаратами, такими как метотрексат или 6-меркаптопурин, может повышать риск инфекции; общий анализ крови и костный мозг тщательно контролируют. Выраженное снижение числа лимфобластов может повышать мочевую кислоту в сыворотке, и может развиться нефропатия, вызванная мочевой кислотой. Внутривенная аспарагиназа может резко повышать уровень аммиака в сыворотке (тошнота, рвота, головная боль, головокружение, сыпь; в тяжёлых случаях энцефалопатия, особенно у пожилых взрослых), и при появлении симптомов уровень аммиака контролируют.

Контрацепция, беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: мужчины и женщины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы. Пероральная контрацепция не считается достаточно надёжной, поэтому женщинам с сохранённым детородным потенциалом следует использовать другой, непероральный метод.
• Беременность: данные о применении L-аспарагиназы ограничены, а данных о применении Oncaspar у беременных женщин нет. Исследования L-аспарагиназы на животных выявили тератогенность. Oncaspar не следует применять во время беременности, если только этого не требует состояние женщины.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли пэгаспаргаза в грудное молоко, и риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не возобновлять до тех пор, пока Oncaspar не будет отменён.
• Фертильность: исследования влияния на фертильность не проводились.

Натрий

Oncaspar содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Oncaspar оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При применении Oncaspar и другой химиотерапии сообщалось о сонливости, спутанности сознания, головокружении, обмороке и судорожных приступах. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами при возникновении этих или других нарушающих способность реакций.

Невскрытые флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Поскольку флаконы должны оставаться охлаждёнными, Oncaspar перевозят и хранят в непрерывной холодовой цепи (2–8 °C, без замораживания) от отправки до приготовления в больничной аптеке или отделении. Условия для восстановленного и разведённого препарата см. в разделе «Срок годности». Каждая упаковка содержит один флакон из стекла типа I с хлорбутиловой пробкой и алюминиевым колпачком типа flip-off, содержащий 3 750 ЕД.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена на 24 часа при температуре ниже 25 °C. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно, если только способ восстановления не исключает риск микробного загрязнения; если раствор не используется немедленно, ответственность за сроки и условия хранения при использовании несёт пользователь.
• Разведённый раствор: химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена на 48 часов при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно.

Отпускается только по рецепту (Rx), подлежит ограниченному врачебному назначению (Приложение II B к регистрационному удостоверению). Препарат назначают и вводят врачи и/или медицинский персонал, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов, в условиях больницы. Он поставляется в больницу, где его вводят, по холодовой цепи при 2–8 °C.