Pegaspargase

Pegaspargase is het covalente conjugaat van L-asparaginase afkomstig van Escherichia coli met monomethoxypolyethyleenglycol. PEGylatie verandert de enzymatische eigenschappen van L-asparaginase niet, maar wijzigt wel de farmacokinetiek en immunogeniciteit ervan. De werkzaamheid van Oncaspar dient niet te worden vergeleken met die van een ander gepegyleerd of niet-gepegyleerd eiwit in dezelfde therapeutische klasse.

Werkingsmechanisme

• Enzymatische werking: L-asparaginase splitst het aminozuur L-asparagine in asparaginezuur en ammoniak.
• Asparaginedepletie: leukemische blasten kunnen L-asparagine niet synthetiseren; depletie ervan in het bloed remt daarom hun eiwit-, DNA- en RNA-synthese en zij ondergaan apoptose. Normale cellen kunnen hun eigen asparagine aanmaken en worden minder getroffen door de snelle depletie ervan.
• Farmacodynamisch effect: het antileukemische effect houdt verband met een langdurige daling van L-asparagine in bloed en cerebrospinaal vocht. Bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met ALL met standaardrisico die intramusculaire doses van 2.500 E/m² kregen, was het serumasparagine tegen dag 4 na de eerste inductiedosis duidelijk verlaagd en bereikte het zijn laagste niveau tegen dag 10. Concentraties van ongeveer 1 µM hielden ongeveer 3 weken aan, en asparagine daalde onder 3 µM zodra de asparaginaseactiviteit hoger was dan 0,1 E/ml. Het asparagine in het cerebrospinaal vocht daalde van 2,3 µM vóór de behandeling naar 1,1 µM op dag 7 en 0,6 µM op dag 28 van de inductie.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een intramusculaire injectie piekte de gemiddelde asparaginaseactiviteit op dag 5 bij ongeveer 1 E/ml; de gemiddelde halfwaardetijd van absorptie uit de injectieplaats was 1,7 dagen. Na een enkele intraveneuze dosis van 2.500 E/m² tijdens de inductie was de gemiddelde piek 1.638 mE/ml, bereikt na een mediaan van 1,25 uur.
• Distributie: het distributievolume bij steady-state is ongeveer 1,86 l/m² na intramusculaire toediening en ongeveer 1,95 l na een intraveneuze dosis.
• Metabolisme: als eiwit wordt verwacht dat het in het hele lichaam door proteolytische enzymen wordt afgebroken.
• Eliminatie: de eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 5,5 dagen na intramusculaire toediening en ongeveer 5,3 dagen na een intraveneuze dosis; de klaring is 0,169 l/m² per dag (intramusculair) en 0,215 l/dag (intraveneus). Vanwege het hoge moleculaire gewicht wordt het niet door de nieren uitgescheiden. Een asparaginaseactiviteit van ten minste 0,1 E/ml hield tot 18 dagen aan na een enkele intraveneuze dosis bij 93,5–95,3% van de patiënten, en bij doses om de twee weken hield een dalactiviteit boven 0,4 E/ml aan bij alle patiënten van week 7 tot week 25.
• Speciale patiëntengroepen: piekconcentratie en AUC hadden de neiging lager te zijn bij mannen, bij patiënten met een hogere body mass index en bij patiënten ouder dan 10 jaar. De SmPC vermeldt geen dosisaanpassing bij nier- of leverstoornis, maar een ernstige leverstoornis is een contra-indicatie.

• Acute lymfatische leukemie (ALL): als onderdeel van antineoplastische combinatietherapie, bij pediatrische patiënten van de geboorte tot 18 jaar en bij volwassen patiënten. Het wordt meestal gegeven als onderdeel van combinatiechemotherapieprotocollen met andere antineoplastische middelen.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen.
• Ernstige leverstoornis (bilirubine meer dan 3 maal de bovengrens van normaal; transaminasen meer dan 10 maal de bovengrens van normaal).
• Voorgeschiedenis van ernstige trombose bij eerdere behandeling met L-asparaginase.
• Voorgeschiedenis van pancreatitis, waaronder pancreatitis gerelateerd aan eerdere behandeling met L-asparaginase.
• Voorgeschiedenis van ernstige hemorragische voorvallen bij eerdere behandeling met L-asparaginase.

De hieronder vermelde reacties komen uit klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring met Oncaspar bij ALL, voornamelijk de onderzoeken DFCI 11-001 en AALL07P4, waarin 2.500 E/m² intraveneus werd gegeven. De meest voorkomende reacties (meer dan 10% in ten minste twee onderzoeken) waren verhoogd ALAT, ASAT en bloedbilirubine, verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, hypertriglyceridemie, hyperglykemie en febriele neutropenie. De meest voorkomende ernstige (graad 3–4) reacties, bij meer dan 5%, waren verhoogd ALAT, ASAT en bilirubine, febriele neutropenie, hyperglykemie, verhoogd lipase en pancreatitis.

Zeer vaak (≥1/10): febriele neutropenie; overgevoeligheid, urticaria, anafylactische reactie; verminderde eetlust, hyperglykemie; embolie (waaronder longembolie, veneuze trombose, veneuze trombose in een ledemaat en oppervlakkige tromboflebitis in onderzoek DFCI 11-001); pancreatitis, diarree, buikpijn, nausea; huiduitslag; verlaagd gewicht, hypoalbuminemie, ALAT en ASAT verhoogd, hypertriglyceridemie, bloedfibrinogeen verlaagd, lipase en amylase verhoogd, verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, bloedbilirubine verhoogd, antitrombine III verlaagd en neutrofielentelling verlaagd.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infecties, sepsis; anemie, coagulopathie; hyperlipidemie, hypercholesterolemie; insult, perifere motorische neuropathie, syncope; trombose (waaronder CZS-trombose); hypoxie; braken, stomatitis, ascites; hepatotoxiciteit, leververvetting; pijn in extremiteiten; protrombinetijd verlengd, INR verhoogd, hypokaliëmie, bloedcholesterol verhoogd, hypofibrinogenemie, gamma-glutamyltransferase verhoogd.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom; necrotiserende en hemorragische pancreatitis; levernecrose, geelzucht, cholestase, leverfalen.

Niet bekend: beenmergfalen; anafylactische shock; diabetische ketoacidose, hypoglykemie; verwarde toestand; somnolentie; tremor (waargenomen bij andere asparaginases van de klasse); cerebrovasculair accident, hemorragie, trombose van de sinus sagittalis superior; pancreaspseudocyste; parotitis (andere asparaginases); veno-occlusieve ziekte; toxische epidermale necrolyse (andere asparaginases); osteonecrose; acuut nierfalen (andere asparaginases); pyrexie; bloedureum verhoogd, antistoffen tegen pegaspargase, plaatjestelling verlaagd, hyperammoniëmie.

Belangrijke ernstige reacties: Oncaspar kan milde tot matige myelosuppressie van alle drie de cellijnen veroorzaken. Ongeveer de helft van alle ernstige bloedingen en trombosen betreft hersenvaten en kan beroerte, insulten, hoofdpijn of bewustzijnsverlies veroorzaken. Disfunctie van het centrale zenuwstelsel kan zich uiten als convulsies en, minder vaak, verwardheid en somnolentie. Acute pancreatitis kan vaak voorkomen, en pseudocysten zijn gemeld tot vier maanden na de laatste behandeling. Veranderingen in de endocriene pancreasfunctie, voornamelijk een abnormaal glucosemetabolisme, komen vaak voor; diabetische ketoacidose en hyperosmolaire hyperglykemie zijn beschreven en reageren over het algemeen op insuline. Leververanderingen komen vaak voor, en snelle gewichtstoename, ascites, vergrote lever, stijgend bilirubine en aanhoudende trombocytopenie kunnen wijzen op ernstige veno-occlusieve ziekte. Specifieke antistoffen tegen pegaspargase zijn aangetroffen; soms waren ze gekoppeld aan overgevoeligheidsreacties, en er zijn ook neutraliserende antistoffen geregistreerd die de werkzaamheid verminderen.

• Eiwitgebonden geneesmiddelen: de daling van serumeiwitten door pegaspargase kan hun toxiciteit verhogen.
• Methotrexaat en cytarabine: door de eiwitsynthese en celdeling te remmen kan pegaspargase de werking verstoren van stoffen die celdeling nodig hebben, bijvoorbeeld methotrexaat. Als methotrexaat of cytarabine eerder wordt gegeven, kan de werking van pegaspargase toenemen; als ze daarna worden gegeven, kan het effect van pegaspargase verzwakken.
• Vincristine: direct voorafgaande of gelijktijdige behandeling verhoogt de toxiciteit van pegaspargase, en het geven van Oncaspar vóór vincristine kan de neurotoxiciteit van vincristine verhogen. Vincristine dient ten minste 12 uur vóór Oncaspar te worden gegeven.
• Glucocorticoïden (bijvoorbeeld prednison): veranderingen in stollingsparameters (daling van fibrinogeen, antitrombine-III-deficiëntie) kunnen sterker zijn en de glucosetolerantie kan verminderd zijn. Bij kinderen en adolescenten, met name meisjes, kan de combinatie het risico op door glucocorticoïden geïnduceerde osteonecrose verhogen, waarschijnlijk door een hogere blootstelling aan dexamethason.
• Anticoagulantia en bloedplaatjesaggregatieremmers (coumarine, heparine, dipyridamol, acetylsalicylzuur, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen): fluctuerende stollingsfactoren kunnen bloedingen en/of trombose bevorderen, dus voorzichtigheid is geboden. Hetzelfde geldt voor schema’s met methotrexaat, daunorubicine of corticosteroïden.
• Hepatotoxische geneesmiddelen: combinatie met andere hepatotoxische producten kan ernstige levertoxiciteit veroorzaken. DrugBank adviseert bovendien overmatig of chronisch alcoholgebruik te vermijden, aangezien alcohol en pegaspargase beide hepatotoxisch kunnen zijn. De hepatotoxiciteit kan hoger zijn bij Philadelphia-chromosoompositieve patiënten wanneer een tyrosinekinaseremmer zoals imatinib wordt gecombineerd met L-asparaginase.
• Metabolisme van andere geneesmiddelen: pegaspargase kan het metabolisme en de klaring van andere geneesmiddelen verstoren, via zijn effecten op de eiwitsynthese en de leverfunctie en de combinatie met chemotherapie waarvan bekend is dat die interageert met CYP-enzymen.
• Orale anticonceptiva: een indirecte interactie kan niet worden uitgesloten, dus gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen; er dient een andere methode te worden gebruikt.
• Levende vaccins: gelijktijdige vaccinatie kan het risico op ernstige infecties verhogen. Levende vaccins dienen niet eerder dan 3 maanden na het einde van de volledige antileukemische behandeling te worden gegeven.

Oncaspar dient te worden voorgeschreven en toegediend door artsen en/of zorgpersoneel met ervaring in het gebruik van antineoplastische producten. Het dient uitsluitend te worden gegeven in een ziekenhuis waar de nodige reanimatieapparatuur aanwezig is, en patiënten moeten gedurende de hele toediening nauwgezet worden gecontroleerd op bijwerkingen. Het maakt meestal deel uit van combinatiechemotherapieprotocollen. Doses worden uitgedrukt in eenheden (E) enzymactiviteit.

Premedicatie

Patiënten krijgen 30–60 minuten vóór elke dosis premedicatie met paracetamol, een H1-receptorblokker (bijvoorbeeld difenhydramine) en een H2-receptorblokker (bijvoorbeeld famotidine), om het risico en de ernst van infusie- en overgevoeligheidsreacties te verlagen.

Aanbevolen dosis

• Kinderen en volwassenen tot 21 jaar met een lichaamsoppervlak van ten minste 0,6 m²: 2.500 E (3,3 ml Oncaspar) per m² lichaamsoppervlak elke 14 dagen.
• Kinderen met een lichaamsoppervlak kleiner dan 0,6 m²: 82,5 E (0,1 ml Oncaspar) per kg lichaamsgewicht elke 14 dagen.
• Volwassenen ouder dan 21 jaar: tenzij anders voorgeschreven 2.000 E (2,67 ml Oncaspar) per m² lichaamsoppervlak elke 14 dagen.
• De behandeling kan worden gecontroleerd aan de hand van de dalserumactiviteit van asparaginase vóór de volgende dosis. Als de activiteit de streefwaarden niet bereikt, kan overschakeling op een ander asparaginasepreparaat worden overwogen.

Wijze van toediening

• Oncaspar wordt gegeven als intramusculaire injectie of intraveneuze infusie. Bij kleinere volumes heeft intramusculaire injectie de voorkeur; het volume op één plaats mag bij kinderen en adolescenten niet meer dan 2 ml bedragen en bij volwassenen niet meer dan 3 ml, en grotere doses worden over meerdere plaatsen verdeeld.
• Intraveneuze infusie loopt meestal over 1 tot 2 uur in 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) of 5% glucoseoplossing. De verdunde oplossing kan naast een reeds lopende infusie van een van beide vloeistoffen lopen, maar tijdens de infusie van Oncaspar wordt via dezelfde lijn geen ander geneesmiddel toegediend.
• Reconstitutie en verdunning worden beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.

Speciale patiëntengroepen

• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing, omdat het eiwit met hoog moleculair gewicht niet door de nieren wordt uitgescheiden.
• Leverstoornis: in de SmPC wordt geen dosisaanpassing vermeld, maar een ernstige leverstoornis is een contra-indicatie (zie hierboven).
• Ouderen: beperkte gegevens bij patiënten ouder dan 65 jaar.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Overgevoeligheid

Er kunnen overgevoeligheidsreacties optreden, waaronder levensbedreigende anafylaxie, ook bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor van E. coli afkomstige asparaginases. Andere verschijnselen zijn angio-oedeem, zwelling van lippen of ogen, erytheem, dalende bloeddruk, bronchospasme, dyspneu, pruritus en huiduitslag. Patiënten krijgen premedicatie en worden na toediening een uur lang gecontroleerd, waarbij reanimatieapparatuur en middelen om anafylaxie te behandelen (adrenaline, zuurstof, intraveneuze steroïden) beschikbaar zijn. Oncaspar wordt stopgezet bij ernstige overgevoeligheid; antihistaminica, corticosteroïden en vasopressoren kunnen nodig zijn.

Asparaginase-antistoffen

Anti-asparaginase-antistoffen kunnen het enzym neutraliseren en leiden tot een lage asparaginaseactiviteit. De activiteit in serum of plasma kan worden gemeten en overschakeling op een ander asparaginasepreparaat dient te worden overwogen.

Pancreatitis

Er is pancreatitis gemeld, waaronder hemorragische of necrotiserende vormen met fatale afloop. Patiënten worden geïnformeerd over de verschijnselen en symptomen. Bij vermoeden van pancreatitis wordt Oncaspar stopgezet; als pancreatitis wordt bevestigd, mag Oncaspar niet opnieuw worden gestart. Serumamylase en/of -lipase worden regelmatig gecontroleerd, en de bloedglucose wordt gecontroleerd omdat de glucosetolerantie met prednison kan zijn verminderd.

Coagulopathie en trombose

Er kunnen ernstige trombotische voorvallen optreden, waaronder trombose van de sinus sagittalis, en bij ernstige trombose wordt Oncaspar stopgezet. Protrombinetijd, partiële tromboplastinetijd, fibrinogeen en antitrombine III kunnen veranderen. De stollingsparameters worden bij aanvang en periodiek tijdens en na de behandeling gecontroleerd, met name bij geneesmiddelen met anticoagulerende werking of schema’s met methotrexaat, daunorubicine of corticosteroïden. Vervangingstherapie wordt overwogen wanneer fibrinogeen sterk daalt of antitrombine III deficiënt is.

Osteonecrose

Met glucocorticoïden is osteonecrose een mogelijke complicatie van hypercoagulabiliteit bij kinderen en adolescenten, met een hogere incidentie bij meisjes. Deze patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op verschijnselen en symptomen.

Leverbijwerkingen en veno-occlusieve ziekte

Combinatie met andere hepatotoxische producten kan ernstige levertoxiciteit veroorzaken, vooral bij bestaande leverstoornis; de leverparameters worden gecontroleerd. Hepatische veno-occlusieve ziekte, waaronder ernstige, levensbedreigende en fatale gevallen, is opgetreden bij standaardchemotherapie, ook tijdens de inductie. Verschijnselen zijn snelle gewichtstoename, vochtretentie met ascites, hepatomegalie, trombocytopenie en snel stijgend bilirubine. Vanwege het risico op hyperbilirubinemie wordt bilirubine bij aanvang en vóór elke dosis gecontroleerd.

Zenuwstelsel, beenmerg en ammoniak

Combinatietherapie kan toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel veroorzaken, waaronder encefalopathie (reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom), met somnolentie, verwardheid en convulsies, vooral bij neurotoxische producten zoals vincristine en methotrexaat. Myelosuppressie, direct of via andere middelen zoals methotrexaat of 6-mercaptopurine, kan het risico op infectie verhogen; het bloedbeeld en het beenmerg worden nauwlettend gecontroleerd. Duidelijke dalingen van lymfoblasten kunnen het serumurinezuur verhogen en er kan urinezuurnefropathie ontstaan. Intraveneus asparaginase kan het serumammoniak sterk verhogen (misselijkheid, braken, hoofdpijn, duizeligheid, huiduitslag; in ernstige gevallen encefalopathie, vooral bij oudere volwassenen), en de ammoniakspiegels worden gecontroleerd als er symptomen optreden.

Anticonceptie, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: mannen en vrouwen moeten tijdens de behandeling en ten minste 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Orale anticonceptie wordt niet als voldoende veilig beschouwd, dus vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een andere, niet-orale methode te gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn beperkte gegevens over L-asparaginase en geen over Oncaspar bij zwangere vrouwen. Dierstudies met L-asparaginase toonden teratogeniciteit aan. Oncaspar dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of pegaspargase in de moedermelk terechtkomt, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding dient tijdens de behandeling te worden gestaakt en pas weer te worden hervat nadat Oncaspar is stopgezet.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen onderzoeken naar het effect op de vruchtbaarheid uitgevoerd.

Natrium

Oncaspar bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

Oncaspar heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Somnolentie, verwardheid, duizeligheid, syncope en insulten zijn gemeld met Oncaspar en andere chemotherapie. Patiënten mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen als zij last krijgen van deze of andere belemmerende reacties.

Bewaar de ongeopende injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Omdat de injectieflacons gekoeld moeten blijven, wordt Oncaspar vanaf de verzending totdat de ziekenhuisapotheek of afdeling het bereidt, in een ononderbroken koudeketen (2–8 °C, nooit bevroren) vervoerd en bewaard. Zie Houdbaarheid voor het gereconstitueerde en verdunde product. Elke verpakking bevat één injectieflacon van type I-glas met een chlorobutylstop en een aluminium flip-offdop, met 3.750 E.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur beneden 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient de oplossing onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de reconstitutiemethode het risico van microbiële verontreiniging uitsluit; indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
• Verdunde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 48 uur bij 2–8 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient de oplossing onmiddellijk te worden gebruikt.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B van de handelsvergunning). Het wordt voorgeschreven en toegediend door artsen en/of zorgpersoneel met ervaring in het gebruik van antineoplastische producten, in een ziekenhuis. Het wordt in een koudeketen bij 2–8 °C geleverd aan het ziekenhuis dat het toedient.