Пегаспаргаза

Пегаспаргаза — ковалентний кон’югат L-аспарагінази, отриманої з Escherichia coli, з монометоксиполіетиленгліколем. Пегілювання не змінює ферментативних властивостей L-аспарагінази, але змінює її фармакокінетику та імуногенність. Активність Oncaspar не слід порівнювати з активністю іншого пегільованого або непегільованого білка того самого терапевтичного класу.

Механізм дії

• Ферментативна дія: L-аспарагіназа розщеплює амінокислоту L-аспарагін на аспарагінову кислоту та аміак.
• Виснаження аспарагіну: лейкозні бласти не можуть синтезувати L-аспарагін, тому його виснаження в крові пригнічує в них синтез білка, ДНК і РНК, і вони зазнають апоптозу. Нормальні клітини здатні синтезувати власний аспарагін і менше страждають від його швидкого виснаження.
• Фармакодинамічний ефект: протилейкозний ефект пов’язаний зі стійким зниженням рівня L-аспарагіну в крові та спинномозковій рідині. У дітей з уперше діагностованим ГЛЛ стандартного ризику, які отримували внутрішньом’язові дози 2 500 ОД/м², рівень аспарагіну в сироватці був виразно знижений уже до 4-го дня після першої індукційної дози та сягав мінімуму до 10-го дня. Концентрації близько 1 мкМ зберігалися близько 3 тижнів, а рівень аспарагіну знижувався нижче 3 мкМ, щойно активність аспарагінази перевищувала 0,1 ОД/мл. Рівень аспарагіну в спинномозковій рідині знижувався з 2,3 мкМ до лікування до 1,1 мкМ на 7-й день і до 0,6 мкМ на 28-й день індукції.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після внутрішньом’язової ін’єкції середня активність аспарагінази сягала максимуму приблизно 1 ОД/мл на 5-й день; середній період напівабсорбції з місця ін’єкції становив 1,7 доби. Після одноразової внутрішньовенної дози 2 500 ОД/м² під час індукції середній пік становив 1 638 мОД/мл і був досягнутий через 1,25 години (медіана).
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані становить приблизно 1,86 л/м² після внутрішньом’язового введення та приблизно 1,95 л після внутрішньовенної дози.
• Метаболізм: як білок, вона, імовірно, розщеплюється протеолітичними ферментами по всьому організму.
• Виведення: період напіввиведення становить приблизно 5,5 доби після внутрішньом’язового введення та приблизно 5,3 доби після внутрішньовенної дози; кліренс становить 0,169 л/м² на добу (внутрішньом’язово) і 0,215 л/добу (внутрішньовенно). Через високу молекулярну масу вона не виводиться нирками. Активність аспарагінази щонайменше 0,1 ОД/мл зберігалася до 18 днів після одноразової внутрішньовенної дози в 93,5–95,3 % пацієнтів, а при введенні доз кожні два тижні мінімальна активність понад 0,4 ОД/мл зберігалася в усіх пацієнтів з 7-го по 25-й тиждень.
• Особливі групи пацієнтів: максимальна концентрація та AUC мали тенденцію бути нижчими в чоловіків, у пацієнтів з більшим індексом маси тіла та в пацієнтів віком понад 10 років. У SmPC не зазначено корекції дози при нирковій або печінковій недостатності, але тяжка печінкова недостатність є протипоказанням.

• Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ): у складі протипухлинної комбінованої терапії в педіатричних пацієнтів від народження до 18 років і в дорослих пацієнтів. Зазвичай вона застосовується в рамках протоколів комбінованої хіміотерапії з іншими протипухлинними препаратами.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжка печінкова недостатність (білірубін більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми; трансамінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми).
• Тяжкий тромбоз в анамнезі на тлі попередньої терапії L-аспарагіназою.
• Панкреатит в анамнезі, включно з панкреатитом, пов’язаним із попередньою терапією L-аспарагіназою.
• Тяжкі геморагічні події в анамнезі на тлі попередньої терапії L-аспарагіназою.

Наведені нижче реакції отримано в клінічних дослідженнях та з досвіду післяреєстраційного застосування Oncaspar при ГЛЛ, головним чином у дослідженнях DFCI 11-001 і AALL07P4, у яких 2 500 ОД/м² вводили внутрішньовенно. Найчастіші реакції (понад 10 % щонайменше у двох дослідженнях) — підвищення АЛТ, АСТ і білірубіну в крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, гіпертригліцеридемія, гіперглікемія та фебрильна нейтропенія. Найчастіші тяжкі (ступеня 3–4) реакції, що виникали більш ніж у 5 %, — підвищення АЛТ, АСТ і білірубіну, фебрильна нейтропенія, гіперглікемія, підвищення ліпази та панкреатит.

Дуже часті (≥1/10): фебрильна нейтропенія; гіперчутливість, кропив’янка, анафілактична реакція; зниження апетиту, гіперглікемія; емболія (включно з легеневою емболією, венозним тромбозом, венозним тромбозом кінцівки та поверхневим тромбофлебітом у дослідженні DFCI 11-001); панкреатит, діарея, біль у животі, нудота; висип; зниження маси тіла, гіпоальбумінемія, підвищення АЛТ і АСТ, гіпертригліцеридемія, зниження фібриногену в крові, підвищення ліпази та амілази, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, підвищення білірубіну в крові, зниження антитромбіну III і зниження кількості нейтрофілів.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції, сепсис; анемія, коагулопатія; гіперліпідемія, гіперхолестеринемія; судоми, периферична моторна нейропатія, непритомність; тромбоз (включно з тромбозом ЦНС); гіпоксія; блювання, стоматит, асцит; гепатотоксичність, стеатоз печінки; біль у кінцівках; подовження протромбінового часу, підвищення МНВ, гіпокаліємія, підвищення холестерину в крові, гіпофібриногенемія, підвищення гамма-глутамілтрансферази.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії; некротизувальний і геморагічний панкреатит; некроз печінки, жовтяниця, холестаз, печінкова недостатність.

Частота невідома: недостатність кісткового мозку; анафілактичний шок; діабетичний кетоацидоз, гіпоглікемія; сплутаність свідомості; сонливість; тремор (спостерігався при застосуванні інших аспарагіназ цього класу); порушення мозкового кровообігу, кровотеча, тромбоз верхнього сагітального синуса; псевдокіста підшлункової залози; паротит (інші аспарагінази); венооклюзійна хвороба; токсичний епідермальний некроліз (інші аспарагінази); остеонекроз; гостра ниркова недостатність (інші аспарагінази); гарячка; підвищення сечовини в крові, антитіла до пегаспаргази, зниження кількості тромбоцитів, гіперамоніємія.

Важливі серйозні реакції: Oncaspar може спричиняти легку або помірну мієлосупресію всіх трьох клітинних ліній. Приблизно половина всіх серйозних кровотеч і тромбозів уражає судини головного мозку й може спричиняти інсульт, судоми, головний біль або втрату свідомості. Порушення функції центральної нервової системи може проявлятися судомами та, рідше, сплутаністю свідомості й сонливістю. Гострий панкреатит може виникати часто, а псевдокісти описували до чотирьох місяців після останнього лікування. Зміни ендокринної функції підшлункової залози, переважно порушення метаболізму глюкози, трапляються часто; описано діабетичний кетоацидоз і гіперосмолярну гіперглікемію, які, як правило, відповідають на інсулін. Зміни з боку печінки трапляються часто, а швидке збільшення маси тіла, асцит, збільшення печінки, зростання білірубіну та стійка тромбоцитопенія можуть указувати на тяжку венооклюзійну хворобу. Виявлено специфічні антитіла до пегаспаргази; нечасто вони були пов’язані з реакціями гіперчутливості, також зареєстровано нейтралізувальні антитіла, що знижують ефективність.

• Препарати, що зв’язуються з білками: зниження рівня сироваткових білків, спричинене пегаспаргазою, може підвищувати їхню токсичність.
• Метотрексат і цитарабін: пригнічуючи синтез білка та клітинний поділ, пегаспаргаза може порушувати дію речовин, яким потрібен клітинний поділ, наприклад метотрексату. Якщо метотрексат або цитарабін вводять заздалегідь, дія пегаспаргази може посилюватися; якщо їх вводять після, її ефект може слабшати.
• Вінкристин: безпосередньо попереднє або одночасне лікування підвищує токсичність пегаспаргази, а введення Oncaspar перед вінкристином може посилювати нейротоксичність вінкристину. Вінкристин слід вводити щонайменше за 12 годин до Oncaspar.
• Глюкокортикоїди (наприклад, преднізон): зміни показників згортання (зниження фібриногену, дефіцит антитромбіну III) можуть бути виразнішими, а толерантність до глюкози може порушуватися. У дітей і підлітків, особливо дівчат, комбінація може підвищувати ризик остеонекрозу, спричиненого глюкокортикоїдами, імовірно, через вищу експозицію дексаметазону.
• Антикоагулянти та антитромбоцитарні препарати (кумарин, гепарин, дипіридамол, ацетилсаліцилова кислота, нестероїдні протизапальні препарати): коливання факторів згортання може сприяти кровотечі та/або тромбозу, тому необхідна обережність. Те саме стосується схем, що містять метотрексат, даунорубіцин або кортикостероїди.
• Гепатотоксичні препарати: поєднання з іншими гепатотоксичними препаратами може спричиняти тяжку токсичність для печінки. DrugBank також радить уникати надмірного або тривалого вживання алкоголю, оскільки і алкоголь, і пегаспаргаза можуть бути гепатотоксичними. Гепатотоксичність може бути вищою в пацієнтів із позитивною філадельфійською хромосомою, коли інгібітор тирозинкінази, наприклад іматиніб, поєднують з L-аспарагіназою.
• Метаболізм інших препаратів: пегаспаргаза може впливати на метаболізм і кліренс інших препаратів через свій вплив на синтез білка та функцію печінки та поєднання з хіміотерапією, про яку відомо, що вона взаємодіє з ферментами CYP.
• Пероральні контрацептиви: непряму взаємодію не можна виключити, тому їх одночасне застосування не рекомендується; слід використовувати інший метод.
• Живі вакцини: одночасна вакцинація може підвищувати ризик тяжких інфекцій. Живі вакцини слід вводити не раніше ніж через 3 місяці після завершення всього протилейкозного лікування.

Oncaspar мають призначати та вводити лікарі та/або медичний персонал, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Його слід вводити лише в лікарні, де є належне реанімаційне обладнання, а за пацієнтами слід уважно спостерігати щодо небажаних реакцій протягом усього введення. Зазвичай він входить до протоколів комбінованої хіміотерапії. Дози виражають в одиницях (ОД) ферментативної активності.

Премедикація

Перед кожною дозою за 30–60 хвилин пацієнтам проводять премедикацію парацетамолом, блокатором H1-рецепторів (наприклад, дифенгідраміном) і блокатором H2-рецепторів (наприклад, фамотидином), щоб знизити ризик і тяжкість інфузійних реакцій і реакцій гіперчутливості.

Рекомендована доза

• Діти та дорослі віком до 21 року з площею поверхні тіла щонайменше 0,6 м²: 2 500 ОД (3,3 мл Oncaspar) на м² площі поверхні тіла кожні 14 днів.
• Діти з площею поверхні тіла менше 0,6 м²: 82,5 ОД (0,1 мл Oncaspar) на кг маси тіла кожні 14 днів.
• Дорослі віком понад 21 рік: якщо не призначено інакше, 2 000 ОД (2,67 мл Oncaspar) на м² площі поверхні тіла кожні 14 днів.
• Лікування можна контролювати за мінімальною активністю аспарагінази в сироватці перед наступною дозою. Якщо активність не досягає цільових рівнів, можна розглянути перехід на інший препарат аспарагінази.

Спосіб введення

• Oncaspar вводять внутрішньом’язовою ін’єкцією або внутрішньовенною інфузією. При невеликих об’ємах бажана внутрішньом’язова ін’єкція; об’єм в одному місці не повинен перевищувати 2 мл у дітей і підлітків та 3 мл у дорослих, а більші дози ділять на кілька місць введення.
• Внутрішньовенна інфузія зазвичай триває від 1 до 2 годин у 100 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) або 5 % розчину глюкози. Розведений розчин можна вводити паралельно з інфузією будь-якої з цих рідин, що вже триває, але під час інфузії Oncaspar через ту саму лінію жодні інші препарати не вводять.
• Відновлення та розведення описано в розділі 6.6 SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна, оскільки білок з високою молекулярною масою не виводиться нирками.
• Порушення функції печінки: у SmPC корекції дози не зазначено, але тяжка печінкова недостатність є протипоказанням (див. вище).
• Особи літнього віку: обмежені дані в пацієнтів віком понад 65 років.

Простежуваність

Для забезпечення простежуваності біологічних лікарських засобів необхідно чітко фіксувати назву та номер серії препарату, що вводиться.

Гіперчутливість

Можуть виникати реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією, що загрожує життю, у тому числі в пацієнтів із відомою гіперчутливістю до аспарагіназ, отриманих з E. coli. Інші ознаки включають ангіоневротичний набряк, набряк губ або очей, еритему, зниження артеріального тиску, бронхоспазм, задишку, свербіж і висип. Пацієнтам проводять премедикацію й спостерігають за ними протягом години після введення; при цьому мають бути доступні реанімаційне обладнання та засоби для лікування анафілаксії (адреналін, кисень, внутрішньовенні стероїди). У разі серйозної гіперчутливості введення Oncaspar припиняють; можуть знадобитися антигістамінні препарати, кортикостероїди та вазопресори.

Антитіла до аспарагінази

Антитіла до аспарагінази можуть нейтралізувати фермент і призводити до низької активності аспарагінази. Можна виміряти активність у сироватці або плазмі, і слід розглянути перехід на інший препарат аспарагінази.

Панкреатит

Повідомлялося про панкреатит, включно з геморагічними або некротизувальними формами зі смертельним наслідком. Пацієнтів інформують про ознаки та симптоми. У разі підозри на панкреатит введення Oncaspar припиняють; якщо він підтверджений, Oncaspar не можна відновлювати. Часто контролюють амілазу та/або ліпазу в сироватці, а також глюкозу в крові, оскільки на тлі преднізону толерантність до глюкози може порушуватися.

Коагулопатія та тромбоз

Можуть виникати серйозні тромботичні події, включно з тромбозом сагітального синуса, і при серйозному тромбозі введення Oncaspar припиняють. Протромбіновий час, частковий тромбопластиновий час, фібриноген і антитромбін III можуть змінюватися. Показники згортання контролюють на початку та періодично під час лікування й після нього, особливо при застосуванні препаратів з антикоагулянтною дією або схем, що містять метотрексат, даунорубіцин або кортикостероїди. Замісну терапію розглядають, коли фібриноген помітно знижується або є дефіцит антитромбіну III.

Остеонекроз

У поєднанні з глюкокортикоїдами остеонекроз — можливе ускладнення гіперкоагуляції в дітей і підлітків, з вищою частотою в дівчат. За такими пацієнтами слід уважно спостерігати щодо ознак і симптомів.

Вплив на печінку та венооклюзійна хвороба

Поєднання з іншими гепатотоксичними препаратами може спричиняти тяжку токсичність для печінки, особливо при наявному порушенні функції печінки; печінкові показники контролюють. Печінкова венооклюзійна хвороба, включно з тяжкими, життєзагрозливими та смертельними випадками, виникала при стандартній хіміотерапії, у тому числі під час індукції. Ознаки — швидке збільшення маси тіла, затримка рідини з асцитом, гепатомегалія, тромбоцитопенія та швидке зростання білірубіну. Через ризик гіпербілірубінемії білірубін перевіряють на початку та перед кожною дозою.

Нервова система, кістковий мозок і аміак

Комбінована терапія може спричиняти токсичність для центральної нервової системи, включно з енцефалопатією (синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії), із сонливістю, сплутаністю свідомості та судомами, особливо при застосуванні нейротоксичних препаратів, таких як вінкристин і метотрексат. Мієлосупресія, пряма або спричинена іншими препаратами, такими як метотрексат або 6-меркаптопурин, може підвищувати ризик інфекції; загальний аналіз крові та кістковий мозок ретельно контролюють. Виражене зниження кількості лімфобластів може підвищувати сечову кислоту в сироватці, і може розвинутися нефропатія, спричинена сечовою кислотою. Внутрішньовенна аспарагіназа може різко підвищувати рівень аміаку в сироватці (нудота, блювання, головний біль, запаморочення, висип; у тяжких випадках енцефалопатія, особливо в дорослих літнього віку), і за появи симптомів рівень аміаку контролюють.

Контрацепція, вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: чоловіки та жінки повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 6 місяців після останньої дози. Пероральна контрацепція не вважається достатньо надійною, тому жінкам репродуктивного віку слід використовувати інший, непероральний метод.
• Вагітність: дані щодо L-аспарагінази обмежені, а даних щодо Oncaspar у вагітних жінок немає. Дослідження L-аспарагінази на тваринах виявили тератогенність. Oncaspar не слід застосовувати під час вагітності, якщо цього не вимагає стан жінки.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає пегаспаргаза в грудне молоко, і ризик для немовляти не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування й не відновлювати, доки Oncaspar не буде скасовано.
• Фертильність: дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Натрій

Oncaspar містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Oncaspar суттєво впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час застосування Oncaspar та іншої хіміотерапії повідомлялося про сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, непритомність і судомні напади. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, якщо в них виникають ці або інші реакції, що порушують здатність.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Оскільки флакони мають залишатися охолодженими, Oncaspar перевозять і зберігають у безперервному холодовому ланцюзі (2–8 °C, без заморожування) від відправлення до приготування в лікарняній аптеці або відділенні. Умови для відновленого та розведеного препарату див. у розділі «Термін придатності». Кожна упаковка містить один флакон зі скла типу I із хлорбутиловою пробкою та алюмінієвим ковпачком типу flip-off, що містить 3 750 ОД.

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Відновлений розчин: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин при температурі нижче 25 °C. З мікробіологічної точки зору його слід використовувати негайно, якщо тільки спосіб відновлення не виключає ризику мікробного забруднення; якщо його не використовують негайно, відповідальність за терміни та умови зберігання під час використання несе користувач.
• Розведений розчин: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 48 годин при 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору його слід використовувати негайно.

Відпускається лише за рецептом (Rx), підлягає обмеженому лікарському призначенню (Додаток II B до реєстраційного посвідчення). Препарат призначають і вводять лікарі та/або медичний персонал, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів, в умовах лікарні. Його постачають до лікарні, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.