Pegaspargaza

Pegaspargaza jest kowalencyjnym koniugatem L-asparaginazy pochodzącej z Escherichia coli z monometoksypolietylenoglikolem. Pegylacja nie zmienia właściwości enzymatycznych L-asparaginazy, ale zmienia jej farmakokinetykę i immunogenność. Aktywności produktu Oncaspar nie należy porównywać z aktywnością innego pegylowanego lub niepegylowanego białka tej samej klasy terapeutycznej.

Mechanizm działania

• Działanie enzymatyczne: L-asparaginaza rozszczepia aminokwas L-asparaginę na kwas asparaginowy i amoniak.
• Wyczerpanie asparaginy: komórki blastyczne białaczki nie potrafią syntetyzować L-asparaginy, dlatego jej wyczerpanie we krwi hamuje w nich syntezę białek, DNA i RNA i ulegają apoptozie. Komórki prawidłowe potrafią wytwarzać własną asparaginę i są w mniejszym stopniu narażone na jej szybkie wyczerpanie.
• Efekt farmakodynamiczny: działanie przeciwbiałaczkowe wiąże się z utrzymującym się spadkiem stężenia L-asparaginy we krwi i w płynie mózgowo-rdzeniowym. U dzieci z nowo rozpoznaną ALL z grupy standardowego ryzyka, którym podawano dawki domięśniowe 2500 j./m², stężenie asparaginy w surowicy było wyraźnie obniżone do 4. dnia po pierwszej dawce indukcyjnej i osiągało najniższy poziom do 10. dnia. Stężenia około 1 µM utrzymywały się przez około 3 tygodnie, a stężenie asparaginy spadało poniżej 3 µM, gdy aktywność asparaginazy przekraczała 0,1 j./ml. Stężenie asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym spadło z 2,3 µM przed leczeniem do 1,1 µM w 7. dniu i do 0,6 µM w 28. dniu indukcji.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu domięśniowym średnia aktywność asparaginazy osiągała szczyt około 1 j./ml w 5. dniu; średni okres półtrwania wchłaniania z miejsca wstrzyknięcia wynosił 1,7 dnia. Po pojedynczej dawce dożylnej 2500 j./m² podczas indukcji średni szczyt wynosił 1638 mj./ml i został osiągnięty po medianie 1,25 godziny.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1,86 l/m² po podaniu domięśniowym i około 1,95 l po dawce dożylnej.
• Metabolizm: jako białko ulega prawdopodobnie rozkładowi przez enzymy proteolityczne w całym organizmie.
• Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5,5 dnia po podaniu domięśniowym i około 5,3 dnia po dawce dożylnej; klirens wynosi 0,169 l/m² na dobę (domięśniowo) i 0,215 l/dobę (dożylnie). Ze względu na dużą masę cząsteczkową nie jest wydalana przez nerki. Aktywność asparaginazy wynosząca co najmniej 0,1 j./ml utrzymywała się do 18 dni po pojedynczej dawce dożylnej u 93,5–95,3% pacjentów, a przy dawkach co dwa tygodnie minimalna aktywność powyżej 0,4 j./ml utrzymywała się u wszystkich pacjentów od 7. do 25. tygodnia.
• Szczególne grupy pacjentów: stężenie maksymalne i AUC miały tendencję do niższych wartości u mężczyzn, u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów w wieku powyżej 10 lat. W SmPC nie podano dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek ani wątroby, ale ciężkie zaburzenia czynności wątroby stanowią przeciwwskazanie.

• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL): jako składnik przeciwnowotworowej terapii skojarzonej, u pacjentów pediatrycznych od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych pacjentów. Zwykle jest podawana w ramach protokołów chemioterapii skojarzonej z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina powyżej 3-krotności górnej granicy normy; aminotransferazy powyżej 10-krotności górnej granicy normy).
• Ciężka zakrzepica w wywiadzie związana z wcześniejszą terapią L-asparaginazą.
• Zapalenie trzustki w wywiadzie, w tym zapalenie trzustki związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą.
• Ciężkie zdarzenia krwotoczne w wywiadzie związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą.

Poniższe reakcje pochodzą z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu Oncaspar do obrotu w ALL, głównie z badań DFCI 11-001 i AALL07P4, w których podawano 2500 j./m² dożylnie. Najczęstsze reakcje (powyżej 10% w co najmniej dwóch badaniach) to zwiększona aktywność ALT, AST i zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, hipertriglicerydemia, hiperglikemia i gorączka neutropeniczna. Najczęstsze ciężkie reakcje (stopnia 3–4), występujące u ponad 5%, to zwiększona aktywność ALT, AST i zwiększone stężenie bilirubiny, gorączka neutropeniczna, hiperglikemia, zwiększona aktywność lipazy i zapalenie trzustki.

Bardzo częste (≥1/10): gorączka neutropeniczna; nadwrażliwość, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna; zmniejszony apetyt, hiperglikemia; zator (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył, zakrzepica żył kończyny i powierzchowne zakrzepowe zapalenie żył w badaniu DFCI 11-001); zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha, nudności; wysypka; zmniejszenie masy ciała, hipoalbuminemia, zwiększona aktywność ALT i AST, hipertriglicerydemia, zmniejszone stężenie fibrynogenu we krwi, zwiększona aktywność lipazy i amylazy, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zmniejszenie aktywności antytrombiny III i zmniejszenie liczby neutrofilów.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia, sepsa; niedokrwistość, koagulopatia; hiperlipidemia, hipercholesterolemia; drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, omdlenia; zakrzepica (w tym zakrzepica OUN); niedotlenienie; wymioty, zapalenie jamy ustnej, wodobrzusze; hepatotoksyczność, stłuszczenie wątroby; ból w kończynach; wydłużony czas protrombinowy, zwiększenie wartości INR, hipokaliemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hipofibrynogenemia, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii; martwicze i krwotoczne zapalenie trzustki; martwica wątroby, żółtaczka, cholestaza, niewydolność wątroby.

Częstość nieznana: niewydolność szpiku kostnego; wstrząs anafilaktyczny; kwasica ketonowa cukrzycowa, hipoglikemia; stan splątania; senność; drżenie (obserwowane przy stosowaniu innych asparaginaz tej klasy); incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok, zakrzepica zatoki strzałkowej górnej; torbiel rzekoma trzustki; zapalenie ślinianki przyusznej (inne asparaginazy); choroba zarostowa żył wątrobowych; martwica toksyczno-rozpływna naskórka (inne asparaginazy); martwica kości; ostra niewydolność nerek (inne asparaginazy); gorączka; zwiększone stężenie mocznika we krwi, przeciwciała przeciw pegaspargazie, zmniejszenie liczby płytek krwi, hiperamonemia.

Ważne ciężkie reakcje: Oncaspar może powodować łagodną do umiarkowanej mielosupresję wszystkich trzech linii komórkowych. Około połowa wszystkich ciężkich krwotoków i zakrzepic dotyczy naczyń mózgowych i może powodować udar, drgawki, ból głowy lub utratę przytomności. Zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego mogą objawiać się drgawkami i, rzadziej, splątaniem i sennością. Ostre zapalenie trzustki może występować często, a torbiele rzekome zgłaszano do czterech miesięcy po ostatnim leczeniu. Zmiany w czynności endokrynnej trzustki, głównie nieprawidłowy metabolizm glukozy, są częste; opisywano kwasicę ketonową cukrzycową i hiperosmolarną hiperglikemię, które zwykle reagują na insulinę. Zmiany w wątrobie są częste, a szybki przyrost masy ciała, wodobrzusze, powiększenie wątroby, rosnące stężenie bilirubiny i utrzymująca się małopłytkowość mogą wskazywać na ciężką chorobę zarostową żył wątrobowych. Stwierdzono swoiste przeciwciała przeciw pegaspargazie; niezbyt często wiązały się one z reakcjami nadwrażliwości, odnotowano także przeciwciała neutralizujące, które zmniejszają skuteczność.

• Leki wiążące się z białkami: spadek stężenia białek w surowicy spowodowany przez pegaspargazę może zwiększać ich toksyczność.
• Metotreksat i cytarabina: hamując syntezę białek i podziały komórkowe, pegaspargaza może zaburzać działanie substancji, które wymagają podziałów komórkowych, na przykład metotreksatu. Jeśli metotreksat lub cytarabina są podawane wcześniej, działanie pegaspargazy może się nasilić; jeśli są podawane później, jej działanie może zostać osłabione.
• Winkrystyna: bezpośrednio poprzedzające lub jednoczesne leczenie zwiększa toksyczność pegaspargazy, a podanie produktu Oncaspar przed winkrystyną może zwiększać neurotoksyczność winkrystyny. Winkrystynę należy podawać co najmniej 12 godzin przed produktem Oncaspar.
• Glikokortykosteroidy (na przykład prednizon): zmiany parametrów krzepnięcia (spadek fibrynogenu, niedobór antytrombiny III) mogą być bardziej nasilone, a tolerancja glukozy może być zaburzona. U dzieci i młodzieży, zwłaszcza dziewcząt, to połączenie może zwiększać ryzyko martwicy kości wywołanej glikokortykosteroidami, prawdopodobnie przez większą ekspozycję na deksametazon.
• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe (kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne): zmieniające się czynniki krzepnięcia mogą sprzyjać krwawieniu i/lub zakrzepicy, dlatego konieczna jest ostrożność. To samo dotyczy schematów zawierających metotreksat, daunorubicynę lub kortykosteroidy.
• Leki hepatotoksyczne: połączenie z innymi produktami hepatotoksycznymi może powodować ciężką toksyczność wątrobową. DrugBank zaleca ponadto unikanie nadmiernego lub przewlekłego spożywania alkoholu, ponieważ zarówno alkohol, jak i pegaspargaza mogą być hepatotoksyczne. Hepatotoksyczność może być większa u pacjentów z dodatnim chromosomem Philadelphia, gdy inhibitor kinazy tyrozynowej, taki jak imatynib, jest łączony z L-asparaginazą.
• Metabolizm innych leków: pegaspargaza może zaburzać metabolizm i klirens innych leków poprzez swój wpływ na syntezę białek i czynność wątroby oraz połączenie z chemioterapią, o której wiadomo, że wchodzi w interakcje z enzymami CYP.
• Doustne środki antykoncepcyjne: nie można wykluczyć pośredniej interakcji, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane; należy stosować inną metodę.
• Szczepionki żywe: jednoczesne szczepienie może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń. Szczepionki żywe należy podawać nie wcześniej niż 3 miesiące po zakończeniu całego leczenia przeciwbiałaczkowego.

Produkt Oncaspar powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i/lub personel opieki zdrowotnej mających doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych. Należy go podawać wyłącznie w szpitalu, w którym dostępny jest odpowiedni sprzęt do resuscytacji, a pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych przez cały czas podawania. Zwykle jest częścią protokołów chemioterapii skojarzonej. Dawki wyrażone są w jednostkach (j.) aktywności enzymu.

Premedykacja

Pacjenci otrzymują premedykację paracetamolem, blokerem receptora H1 (na przykład difenhydraminą) i blokerem receptora H2 (na przykład famotydyną) 30–60 minut przed każdą dawką, aby zmniejszyć ryzyko i nasilenie reakcji związanych z wlewem i reakcji nadwrażliwości.

Zalecana dawka

• Dzieci i dorośli do 21 lat z powierzchnią ciała co najmniej 0,6 m²: 2500 j. (3,3 ml produktu Oncaspar) na m² powierzchni ciała co 14 dni.
• Dzieci z powierzchnią ciała mniejszą niż 0,6 m²: 82,5 j. (0,1 ml produktu Oncaspar) na kg masy ciała co 14 dni.
• Dorośli powyżej 21 lat: o ile nie przepisano inaczej, 2000 j. (2,67 ml produktu Oncaspar) na m² powierzchni ciała co 14 dni.
• Leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy przed następną dawką. Jeśli aktywność nie osiąga wartości docelowych, można rozważyć zmianę na inny preparat asparaginazy.

Sposób podawania

• Produkt Oncaspar podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym lub wlewie dożylnym. W przypadku mniejszych objętości preferowane jest wstrzyknięcie domięśniowe; objętość w jednym miejscu nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży ani 3 ml u dorosłych, a większe dawki dzieli się na kilka miejsc.
• Wlew dożylny trwa zwykle od 1 do 2 godzin w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworu glukozy. Rozcieńczony roztwór może być podawany równolegle z trwającym już wlewem jednego z tych płynów, ale w trakcie wlewu produktu Oncaspar tym samym przewodem nie podaje się żadnego innego leku.
• Rekonstytucja i rozcieńczanie są opisane w punkcie 6.6 SmPC.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki, ponieważ białko o dużej masie cząsteczkowej nie jest wydalane przez nerki.
• Zaburzenia czynności wątroby: w SmPC nie podano dostosowania dawki, ale ciężkie zaburzenia czynności wątroby stanowią przeciwwskazanie (patrz wyżej).
• Osoby w podeszłym wieku: ograniczone dane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Nadwrażliwość

Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym zagrażająca życiu anafilaksja, także u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na asparaginazy pochodzące z E. coli. Inne objawy to obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg lub oczu, rumień, spadek ciśnienia krwi, skurcz oskrzeli, duszność, świąd i wysypka. Pacjenci otrzymują premedykację i są obserwowani przez godzinę po podaniu, przy dostępnym sprzęcie do resuscytacji i środkach do leczenia anafilaksji (adrenalina, tlen, dożylne steroidy). W przypadku ciężkiej nadwrażliwości produkt Oncaspar odstawia się; mogą być potrzebne leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i leki zwężające naczynia.

Przeciwciała przeciw asparaginazie

Przeciwciała przeciw asparaginazie mogą neutralizować enzym i prowadzić do niskiej aktywności asparaginazy. Można zmierzyć aktywność w surowicy lub osoczu i należy rozważyć zmianę na inny preparat asparaginazy.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano zapalenie trzustki, w tym postacie krwotoczne lub martwicze zakończone zgonem. Pacjentów informuje się o objawach przedmiotowych i podmiotowych. W razie podejrzenia zapalenia trzustki produkt Oncaspar odstawia się; jeśli zapalenie zostanie potwierdzone, produktu Oncaspar nie wolno włączać ponownie. Często monitoruje się aktywność amylazy i/lub lipazy w surowicy oraz stężenie glukozy we krwi, ponieważ tolerancja glukozy może być zaburzona podczas stosowania prednizonu.

Koagulopatia i zakrzepica

Mogą wystąpić ciężkie zdarzenia zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki strzałkowej, a w przypadku ciężkiej zakrzepicy produkt Oncaspar odstawia się. Czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny, fibrynogen i antytrombina III mogą ulegać zmianie. Parametry krzepnięcia monitoruje się na początku oraz okresowo w trakcie leczenia i po jego zakończeniu, szczególnie przy stosowaniu leków o działaniu przeciwzakrzepowym lub schematów zawierających metotreksat, daunorubicynę lub kortykosteroidy. Leczenie substytucyjne rozważa się, gdy stężenie fibrynogenu wyraźnie spada lub występuje niedobór antytrombiny III.

Martwica kości

W połączeniu z glikokortykosteroidami martwica kości jest możliwym powikłaniem nadkrzepliwości u dzieci i młodzieży, z większą częstością u dziewcząt. U tych pacjentów należy ściśle monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe.

Wpływ na wątrobę i choroba zarostowa żył wątrobowych

Połączenie z innymi produktami hepatotoksycznymi może powodować ciężką toksyczność wątrobową, zwłaszcza przy istniejących wcześniej zaburzeniach czynności wątroby; monitoruje się parametry wątrobowe. Choroba zarostowa żył wątrobowych, w tym ciężkie, zagrażające życiu i zakończone zgonem przypadki, wystąpiła podczas standardowej chemioterapii, także w trakcie indukcji. Objawy to szybki przyrost masy ciała, zatrzymanie płynów z wodobrzuszem, powiększenie wątroby, małopłytkowość i szybko rosnące stężenie bilirubiny. Ze względu na ryzyko hiperbilirubinemii stężenie bilirubiny sprawdza się na początku i przed każdą dawką.

Układ nerwowy, szpik kostny i amoniak

Terapia skojarzona może powodować toksyczność dla ośrodkowego układu nerwowego, w tym encefalopatię (zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii), z sennością, splątaniem i drgawkami, zwłaszcza przy stosowaniu produktów neurotoksycznych, takich jak winkrystyna i metotreksat. Mielosupresja, bezpośrednia lub wywołana przez inne leki, takie jak metotreksat lub 6-merkaptopuryna, może zwiększać ryzyko zakażenia; morfologię krwi i szpik kostny monitoruje się ściśle. Wyraźne zmniejszenie liczby limfoblastów może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy i może rozwinąć się nefropatia kwasomoczanowa. Dożylna asparaginaza może gwałtownie zwiększać stężenie amoniaku w surowicy (nudności, wymioty, ból głowy, zawroty głowy, wysypka; w ciężkich przypadkach encefalopatia, zwłaszcza u starszych dorosłych), a stężenie amoniaku monitoruje się, jeśli wystąpią objawy.

Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Antykoncepcja doustna nie jest uważana za wystarczająco bezpieczną, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować inną, niedoustną metodę.
• Ciąża: dane dotyczące L-asparaginazy są ograniczone, a dotyczące produktu Oncaspar u kobiet w ciąży nie istnieją. Badania na zwierzętach z L-asparaginazą wykazały działanie teratogenne. Produktu Oncaspar nie należy stosować w ciąży, chyba że wymaga tego stan kobiety.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy pegaspargaza przenika do mleka matki, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i nie wznawiać go do czasu odstawienia produktu Oncaspar.
• Płodność: nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

Sód

Produkt Oncaspar zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, czyli zasadniczo jest wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Produkt Oncaspar wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Senność, splątanie, zawroty głowy, omdlenie i napady drgawek zgłaszano w związku z produktem Oncaspar i innymi chemioterapiami. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią u nich te lub inne reakcje upośledzające sprawność.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Ponieważ fiolki muszą pozostać schłodzone, produkt Oncaspar jest transportowany i przechowywany w nieprzerwanym łańcuchu chłodniczym (2–8 °C, nigdy nie zamrożony) od wysyłki do czasu, gdy przygotuje go apteka szpitalna lub oddział. Informacje o produkcie po rekonstytucji i rozcieńczeniu — patrz Okres ważności. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę ze szkła typu I z korkiem z chlorobutylu i aluminiowym kapslem typu flip-off, zawierającą 3750 j.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Roztwór po rekonstytucji: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego; jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania podczas stosowania odpowiada użytkownik.
• Roztwór rozcieńczony: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx), produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (Aneks II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). Jest przepisywany i podawany przez lekarzy i/lub personel opieki zdrowotnej mających doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych, w warunkach szpitalnych. Jest dostarczany do szpitala, który go podaje, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.