Pazopanib

O pazopanib é um inibidor da tirosina cinase com múltiplos alvos, potente e de administração oral. Atua nos recetores da via da angiogénese, através da qual os tumores formam novos vasos sanguíneos, e no recetor do fator de células estaminais c-KIT.

Mecanismo de ação

• Alvos: o pazopanib inibe VEGFR-1, -2 e -3, PDGFR-α e -β e c-KIT, com valores de CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM, respetivamente.
• Inibição dos recetores: nas células, bloqueou de forma dependente da dose a autofosforilação de VEGFR-2, c-Kit e PDGFR induzida pelo ligando. Em ratinhos, inibiu a fosforilação de VEGFR-2 induzida pelo VEGF no pulmão, a angiogénese em vários modelos animais e o crescimento de múltiplos xenoenxertos de tumores humanos.
• Efeitos nos doentes: às concentrações atingidas com o tratamento, foram observados uma redução do fluxo sanguíneo tumoral, um aumento da apoptose das células tumorais, um crescimento tumoral mais lento e uma menor pressão do líquido intersticial.
• Farmacogenómica: numa meta-análise de 31 estudos clínicos, a ALT superior a 5 vezes o limite superior do normal (grau 3) ocorreu em 19% dos portadores do alelo HLA-B*57:01 e em 10% dos não portadores; 133 de 2235 doentes (6%) eram portadores.

Farmacocinética

• Absorção: lenta e incompleta; a biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 800 mg é de cerca de 21% em doentes com cancro. Após uma dose única de 800 mg, a concentração máxima (cerca de 19 ± 13 µg/ml) foi atingida após uma mediana de 3,5 horas (intervalo 1,0–11,9) e a AUC0–∞ foi de cerca de 650 ± 500 µg·h/ml. A administração diária aumenta a AUC entre 1,23 e 4 vezes, e doses superiores a 800 mg não originaram um aumento adicional consistente. Uma refeição rica ou pobre em gordura duplica aproximadamente a AUC e a concentração máxima, pelo que o pazopanib é tomado pelo menos 2 horas depois ou 1 hora antes dos alimentos. Um comprimido de 400 mg esmagado aumentou a AUC(0–72) em 46% e a concentração máxima cerca de 2 vezes.
• Distribuição: mais de 99% ligado às proteínas plasmáticas, independentemente da concentração no intervalo de 10–100 µg/ml. O pazopanib é um substrato da glicoproteína P e da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).
• Metabolismo: principalmente pelo CYP3A4, com contributos menores do CYP1A2 e do CYP2C8. Os quatro metabolitos principais representam apenas 6% da exposição plasmática; um é aproximadamente tão potente como o pazopanib in vitro e os outros são 10 a 20 vezes menos ativos, pelo que a atividade depende principalmente do composto original.
• Eliminação: lenta, com uma semivida média de 30,9 horas após 800 mg. A eliminação faz-se principalmente nas fezes; menos de 4% de uma dose é excretada na urina sob a forma de pazopanib e metabolitos.
• Populações especiais: é improvável que o compromisso renal tenha um efeito clinicamente relevante na exposição. No compromisso hepático grave, a exposição a uma dose de 200 mg está marcadamente reduzida e é muito variável.

• Carcinoma de células renais (CCR): em adultos, para o tratamento de primeira linha do carcinoma de células renais avançado e em doentes que receberam terapêutica prévia com citocinas para a doença avançada.
• Sarcoma dos tecidos moles (STM): em doentes adultos com subtipos selecionados de sarcoma dos tecidos moles avançado que receberam quimioterapia prévia para a doença metastática ou que progrediram no prazo de 12 meses após terapêutica (neo)adjuvante. A eficácia e a segurança foram estabelecidas apenas em determinados subtipos histológicos de sarcoma dos tecidos moles (ver secção 5.1 do RCM).

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de estudos agrupados no carcinoma de células renais (1149 doentes) e no sarcoma dos tecidos moles (382 doentes) e de notificações pós-comercialização. As reações mais frequentes (pelo menos 10% dos doentes, de qualquer grau) foram diarreia, alteração da cor do cabelo, hipopigmentação da pele, erupção cutânea esfoliativa, hipertensão, náuseas, cefaleia, fadiga, anorexia, vómitos, disgeusia, estomatite, diminuição de peso, dor e aumento da ALT e da AST. Os grupos abaixo seguem a tabela do carcinoma de células renais; as diferenças na tabela do sarcoma são indicadas no final.

Muito frequentes (≥1/10): diminuição do apetite; disgeusia, cefaleia; hipertensão; diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal; alteração da cor do cabelo, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia, erupção cutânea; proteinúria; fadiga; aumento da ALT e da AST.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções (com ou sem neutropenia); trombocitopenia, neutropenia, leucopenia; hipotiroidismo; hipofosfatemia, desidratação; insónia; tonturas, letargia, parestesia, neuropatia sensorial periférica; visão turva; afrontamentos, rubor, acontecimentos tromboembólicos venosos; epistaxe, disfonia, dispneia, hemoptise; estomatite, dispepsia, flatulência, distensão abdominal, ulceração da boca, boca seca; hiperbilirrubinemia, função hepática anómala, hepatotoxicidade; hipopigmentação da pele, pele seca, prurido, eritema, despigmentação da pele, hiperidrose; artralgia, mialgia, espasmos musculares; inflamação das mucosas, astenia, edema, dor torácica; diminuição de peso e aumentos da bilirrubina no sangue, da creatinina, da lipase, da amilase, da gama-glutamiltransferase, da hormona estimulante da tiroide, da pressão arterial e da ureia no sangue, com diminuição da contagem de glóbulos brancos e testes da função hepática anómalos.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeção gengival, peritonite infeciosa; dor tumoral; policitemia; hipomagnesemia; hipostesia, acidente isquémico transitório, sonolência, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquémico; descolamento da retina, rotura da retina, descoloração das pestanas; bradicardia, enfarte do miocárdio, disfunção cardíaca, isquemia do miocárdio; crise hipertensiva, hemorragia; rinorreia, hemorragia pulmonar, pneumotórax; pancreatite, hemorragia retal, anal, oral, gastrointestinal superior, esofágica, hemorroidária e retroperitoneal, hematoquézia, melena, hematemese, perfuração do intestino grosso e do íleo, fístula enterocutânea, dejeções frequentes; icterícia, lesão hepática induzida por fármacos, insuficiência hepática; doenças das unhas, esfoliação da pele, reação de fotossensibilidade e vários outros tipos de erupção cutânea; dor musculosquelética; hemorragia do trato urinário; menorragia, hemorragia vaginal, metrorragia; arrepios, afeção das membranas mucosas; aumento das enzimas hepáticas e das transaminases, diminuição da glicose no sangue, prolongamento do intervalo QT no ECG, testes da função tiroideia anómalos, aumento da pressão arterial sistólica ou diastólica.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): microangiopatia trombótica (incluindo púrpura trombocitopénica trombótica e síndrome hemolítico-urémico); síndrome de encefalopatia posterior reversível / síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível; aneurismas e dissecções arteriais; doença pulmonar intersticial / pneumonite.

Desconhecido: síndrome de lise tumoral.

Estudos no sarcoma dos tecidos moles: algumas categorias diferem. Dor tumoral, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, hipoalbuminemia, estomatite, hipopigmentação da pele, erupção cutânea esfoliativa e diminuição de peso foram muito frequentes, e disfunção cardíaca, disfunção ventricular esquerda, bradicardia, pneumotórax, hemorragia pulmonar e tosse foram frequentes. A neutropenia, a trombocitopenia e o síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar foram observados mais frequentemente em doentes de ascendência da Ásia Oriental. O perfil de segurança nos 101 doentes pediátricos estudados foi semelhante ao dos adultos.

Reações graves importantes: as reações graves mais importantes nos estudos, cada uma em menos de 1% dos doentes, foram acidente isquémico transitório, acidente vascular cerebral isquémico, isquemia e enfarte do miocárdio, enfarte cerebral, disfunção cardíaca, perfuração e fístula gastrointestinais, prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes, e hemorragia pulmonar, gastrointestinal e cerebral. Nos estudos do sarcoma, os acontecimentos tromboembólicos venosos, a disfunção ventricular esquerda e o pneumotórax também foram importantes. Os acontecimentos fatais considerados possivelmente relacionados com o pazopanib incluíram hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar ou hemoptise, função hepática anómala, perfuração intestinal e acidente vascular cerebral isquémico.

O pazopanib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e é um substrato da glicoproteína P e da BCRP, pelo que os inibidores e os indutores destas vias alteram a sua exposição.

• Inibidores potentes do CYP3A4, da gp-P ou da BCRP (por exemplo cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol): o cetoconazol aumentou a AUC(0–24) do pazopanib em 66% e a concentração máxima em 45%. O RCM aconselha a evitar estas associações e a escolher medicamentos alternativos sem potencial inibidor ou com potencial inibidor mínimo. No estudo de interação, 400 mg uma vez por dia com cetoconazol deram uma exposição semelhante à de 800 mg isolados na maioria dos doentes, embora alguns doentes tenham tido uma exposição mais elevada. Foi observada hiperglicemia com a administração concomitante de cetoconazol.
• Indutores do CYP3A4: evitar, porque a exposição ao pazopanib pode diminuir. O hipericão diminui as concentrações de pazopanib.
• Sumo de toranja: contém um inibidor do CYP3A4 e pode aumentar as concentrações plasmáticas; evitar durante o tratamento.
• Sinvastatina: aumenta o risco de elevações da ALT; utilizar com precaução e com vigilância rigorosa.
• Substratos da UGT1A1 (por exemplo irinotecano): utilizar com precaução, porque o pazopanib inibe a UGT1A1.
• Antiarrítmicos e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT: utilizar o pazopanib com precaução; ver Advertências e precauções especiais.
• Outras terapêuticas anticancerígenas: os estudos que combinavam o pazopanib com pemetrexedo, lapatinib ou pembrolizumab foram interrompidos precocemente devido ao aumento da toxicidade e/ou da mortalidade, e não foi estabelecida uma dose de associação segura e eficaz.
• Alimentos e antiácidos: os alimentos duplicam aproximadamente a exposição, pelo que o pazopanib é tomado sem alimentos. Os antiácidos devem ser separados do pazopanib por várias horas.

O tratamento só deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O pazopanib é tomado por via oral sem alimentos, pelo menos uma hora antes ou duas horas depois de uma refeição. Os comprimidos são engolidos inteiros com água e não são partidos nem esmagados.

Dose recomendada

• 800 mg uma vez por dia tanto no carcinoma de células renais como no sarcoma dos tecidos moles.

Modificações da dose

• A dose pode ser diminuída ou aumentada em passos de 200 mg, de acordo com a tolerabilidade individual, para controlar as reações adversas. Não deve exceder 800 mg.
• As alterações da dose por hepatotoxicidade induzida por fármacos estão descritas em Advertências e precauções especiais.

Populações especiais

• Idosos: os dados em doentes com 65 anos ou mais são limitados. Nos estudos do carcinoma de células renais não houve diferenças clinicamente significativas na segurança entre doentes com 65 anos ou mais e doentes mais jovens, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade em alguns doentes mais velhos.
• Compromisso renal: não é necessário ajuste da dose se a depuração da creatinina for superior a 30 ml/min. Recomenda-se precaução abaixo de 30 ml/min, por não haver experiência.
• Compromisso hepático: os testes da função hepática são efetuados em todos os doentes antes e durante o tratamento. No compromisso ligeiro ou moderado, o pazopanib é utilizado com precaução e com vigilância rigorosa da tolerabilidade. A dose mantém-se em 800 mg uma vez por dia nas alterações ligeiras dos testes hepáticos séricos (bilirrubina normal com qualquer grau de elevação da ALT, ou bilirrubina acima do normal e até 1,5 vezes o limite superior do normal, independentemente da ALT). No compromisso moderado (bilirrubina acima de 1,5 até 3 vezes o limite superior do normal, independentemente da ALT), a dose recomendada é de 200 mg uma vez por dia. O pazopanib não é recomendado no compromisso grave (bilirrubina total acima de 3 vezes o limite superior do normal, independentemente da ALT).
• Crianças e adolescentes: o pazopanib não deve ser utilizado abaixo dos 2 anos de idade devido a preocupações de segurança relativas ao crescimento e à maturação dos órgãos. A segurança e a eficácia entre os 2 e os 18 anos não foram estabelecidas e não pode ser feita nenhuma recomendação posológica.

Função hepática e hepatotoxicidade

• Insuficiência hepática: foram notificados casos de insuficiência hepática, incluindo mortes. Nos estudos, as transaminases séricas (ALT, AST) e a bilirrubina aumentaram; na maioria dos casos aumentaram apenas a ALT e a AST, sem aumento da fosfatase alcalina ou da bilirrubina. Os doentes com mais de 60 anos podem ter um risco maior de elevação da ALT, de ligeira (acima de 3 vezes o limite superior do normal) a grave (acima de 8 vezes), e os portadores do alelo HLA-B*57:01 têm um risco mais elevado de elevações da ALT associadas ao pazopanib. A função hepática deve ser monitorizada em todos os doentes, independentemente do genótipo ou da idade.
• Esquema de monitorização: testes hepáticos séricos antes do início, nas semanas 3, 5, 7 e 9, depois nos meses 3 e 4, com testes adicionais conforme clinicamente indicado. Os testes periódicos devem continuar depois do mês 4.
• Modificação da dose por hepatotoxicidade induzida por fármacos (tabela 1 do RCM, que se aplica a doentes com os valores basais de bilirrubina e transaminases aí indicados):
  • Transaminases entre 3 e 8 vezes o limite superior do normal: continuar o pazopanib com monitorização hepática semanal até as transaminases regressarem ao grau 1 ou ao valor basal.
  • Transaminases acima de 8 vezes o limite superior do normal: interromper o pazopanib até regressarem ao grau 1 ou ao valor basal. Se se considerar que o potencial benefício de reiniciar supera o risco de hepatotoxicidade, reiniciar com uma dose reduzida de 400 mg por dia com testes hepáticos séricos semanais durante 8 semanas. Se as transaminases acima de 3 vezes o limite superior do normal voltarem a ocorrer, suspender definitivamente o pazopanib.
  • Transaminases acima de 3 vezes o limite superior do normal juntamente com bilirrubina acima de 2 vezes: suspender definitivamente o pazopanib e vigiar o doente até os valores regressarem ao grau 1 ou ao valor basal.
• Síndrome de Gilbert: o pazopanib inibe a UGT1A1, pelo que pode ocorrer hiperbilirrubinemia indireta (não conjugada) ligeira em doentes com síndrome de Gilbert. Se existir apenas hiperbilirrubinemia indireta ligeira, em síndrome de Gilbert conhecida ou suspeita, juntamente com ALT acima de 3 vezes o limite superior do normal, proceder como nas elevações isoladas da ALT.
• Sinvastatina: a sua utilização com o pazopanib aumenta o risco de elevações da ALT.

Riscos cardiovasculares e hemorrágicos

• Hipertensão: ocorreu hipertensão, incluindo crise hipertensiva. A pressão arterial deve estar bem controlada antes do início, ser verificada na primeira semana após o início e frequentemente depois (cerca de 40% dos casos ocorreram até ao dia 9 e cerca de 90% nas primeiras 18 semanas), e ser tratada com terapêutica anti-hipertensora e modificação da dose. O pazopanib é suspenso em caso de crise hipertensiva ou de hipertensão grave que persista apesar do tratamento e da redução da dose.
• Disfunção cardíaca e insuficiência cardíaca: o benefício e o risco devem ser ponderados em doentes com disfunção cardíaca pré-existente; a utilização na insuficiência cardíaca moderada a grave ou com fração de ejeção ventricular esquerda baixa não foi estudada. Recomenda-se a avaliação da FEVE basal e periódica nos doentes em risco. Aconselha-se a interrupção e/ou redução da dose, juntamente com o tratamento da hipertensão, em caso de descidas significativas da FEVE.
• Prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes: precaução em doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT, que tomem antiarrítmicos ou outros medicamentos que prolonguem o intervalo QT, ou com doença cardíaca relevante. Recomendam-se ECG basais e periódicos, mantendo o cálcio, o magnésio e o potássio dentro do intervalo normal.
• Acontecimentos trombóticos arteriais e venosos: ocorreram enfarte do miocárdio, isquemia do miocárdio, acidente vascular cerebral isquémico e acidente isquémico transitório, alguns fatais; precaução em doentes com risco aumentado ou com antecedentes, e o pazopanib não foi estudado após um acontecimento nos 6 meses anteriores. O tromboembolismo venoso, incluindo a embolia pulmonar fatal, foi mais frequente no sarcoma dos tecidos moles (5%) do que no carcinoma de células renais (2%).
• Microangiopatia trombótica: o pazopanib é suspenso definitivamente; os efeitos reverteram após a descontinuação.
• Hemorragia: ocorreram acontecimentos hemorrágicos fatais. O pazopanib não foi estudado após hemoptise, hemorragia cerebral ou hemorragia gastrointestinal clinicamente significativa nos últimos 6 meses; utilizar com precaução quando o risco de hemorragia for significativo.
• Aneurismas e dissecções arteriais: os inibidores da via do VEGF podem favorecê-los, pelo que o risco é ponderado antes do início, especialmente com hipertensão ou antecedentes de aneurismas.

Outras advertências

• PRES/RPLS: o síndrome de encefalopatia posterior reversível pode apresentar-se com cefaleia, hipertensão, convulsões, letargia, confusão, cegueira e outras perturbações visuais ou neurológicas, e pode ser fatal; suspender definitivamente o pazopanib.
• Doença pulmonar intersticial e pneumonite: podem ser fatais; os doentes são vigiados quanto a sintomas pulmonares e o pazopanib é suspenso.
• Perfuração e fístula gastrointestinais: ocorreram perfurações fatais; utilizar com precaução em doentes em risco.
• Cicatrização de feridas: os inibidores do VEGF podem prejudicá-la, pelo que o pazopanib é suspenso pelo menos 7 dias antes de uma cirurgia programada, reiniciado quando a cicatrização da ferida for considerada adequada e suspenso em caso de deiscência da ferida.
• Hipotiroidismo e proteinúria: a função da tiroide é medida no início e periodicamente; é feita uma análise da urina no início e periodicamente, e o pazopanib é suspenso em caso de síndrome nefrótico.
• Síndrome de lise tumoral: incluindo casos fatais; o risco é maior com tumores de crescimento rápido, carga tumoral elevada, disfunção renal ou desidratação, e antes do início devem ser consideradas medidas preventivas, como o tratamento do ácido úrico elevado e a hidratação intravenosa.
• Pneumotórax e infeções: ocorreu pneumotórax nos estudos do sarcoma. Foram notificadas infeções graves, com ou sem neutropenia e por vezes fatais.
• Crianças: não administrar a crianças com menos de 2 anos de idade.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados e os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva. O pazopanib não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a situação clínica da mulher o exija, devendo então ser explicado o potencial risco para o feto.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção adequada durante o tratamento e durante pelo menos 2 semanas após a última dose. Os doentes do sexo masculino, incluindo os que fizeram vasectomia, devem utilizar preservativos durante o tratamento e durante pelo menos 2 semanas após a última dose.
• Amamentação: a utilização segura não foi estabelecida e não se pode excluir um risco para a criança; a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: os estudos em animais indicam que a fertilidade masculina e feminina pode ser afetada.

Sódio

Cada comprimido revestido por película contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O pazopanib não tem influência ou tem uma influência desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem evitar conduzir ou utilizar máquinas se se sentirem tontos, cansados ou fracos.

O Votrient não necessita de quaisquer condições especiais de conservação. Os comprimidos são fornecidos em frascos de HDPE com fechos de polipropileno à prova de crianças: 200 mg em frascos de 30 ou 90 comprimidos, 400 mg em frascos de 30 ou 60 comprimidos (podem não estar comercializadas todas as apresentações).

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado). O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.