Пазопаніб

Пазопаніб — пероральний потужний багатоцільовий інгібітор тирозинкіназ. Він діє на рецептори шляху ангіогенезу, за допомогою якого пухлини формують нові кровоносні судини, і на рецептор фактора стовбурових клітин c-KIT.

Механізм дії

• Мішені: пазопаніб інгібує VEGFR-1, -2 і -3, PDGFR-α і -β та c-KIT зі значеннями IC50 10, 30, 47, 71, 84 і 74 нМ відповідно.
• Інгібування рецепторів: у клітинах він дозозалежно блокував ліганд-індуковане автофосфорилювання VEGFR-2, c-Kit і PDGFR. У мишей він інгібував VEGF-індуковане фосфорилювання VEGFR-2 у легенях, ангіогенез у кількох тваринних моделях і ріст численних ксенотрансплантатів пухлин людини.
• Ефекти у пацієнтів: за концентрацій, що досягаються під час лікування, спостерігалися зниження кровотоку в пухлині, посилення апоптозу пухлинних клітин, сповільнення росту пухлини та зниження тиску інтерстиційної рідини.
• Фармакогеноміка: у метааналізі 31 клінічного дослідження підвищення АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (3-й ступінь) спостерігалося у 19 % носіїв алеля HLA-B*57:01 і у 10 % неносіїв; із 2 235 пацієнтів 133 (6 %) були носіями.

Фармакокінетика

• Абсорбція: повільна та неповна; абсолютна біодоступність таблетки 800 мг становить близько 21 % у онкологічних пацієнтів. Після одноразового прийому 800 мг пікова концентрація (близько 19 ± 13 мкг/мл) досягалася через 3,5 години (медіана; діапазон 1,0–11,9), а AUC0–∞ становила близько 650 ± 500 мкг·год/мл. Щоденний прийом збільшує AUC у 1,23–4 раза, а дози понад 800 мг не давали стійкого подальшого збільшення. Прийом їжі з високим або низьким вмістом жирів приблизно вдвічі збільшує AUC і пікову концентрацію, тому пазопаніб приймають не менше ніж через 2 години після або за 1 годину до прийому їжі. Подрібнена таблетка 400 мг збільшила AUC(0–72) на 46 %, а пікову концентрацію — приблизно у 2 рази.
• Розподіл: понад 99 % зв’язується з білками плазми незалежно від концентрації в діапазоні 10–100 мкг/мл. Пазопаніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
• Метаболізм: переважно CYP3A4, з незначним внеском CYP1A2 і CYP2C8. Чотири основні метаболіти становлять лише 6 % плазмової експозиції; один із них in vitro приблизно так само активний, як пазопаніб, а решта у 10–20 разів менш активні, тому активність визначається переважно вихідною сполукою.
• Виведення: повільне, середній період напіввиведення становить 30,9 години після прийому 800 мг. Виведення відбувається переважно з калом; менше 4 % дози виводиться із сечею у вигляді пазопанібу та метаболітів.
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції нирок, імовірно, не має клінічно значущого впливу на експозицію. За тяжкого порушення функції печінки експозиція при дозі 200 мг помітно знижена та дуже варіабельна.

• Нирковоклітинна карцинома (НКК): у дорослих — для лікування першої лінії поширеної нирковоклітинної карциноми та для пацієнтів, які раніше отримували цитокінову терапію з приводу поширеного захворювання.
• Саркома м’яких тканин (СМТ): у дорослих пацієнтів із окремими підтипами поширеної саркоми м’яких тканин, які раніше отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання або в яких настало прогресування протягом 12 місяців після (нео)ад’ювантної терапії. Ефективність і безпека встановлені лише при деяких гістологічних підтипах саркоми м’яких тканин (див. розділ 5.1 SmPC).

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дані щодо безпеки отримано з об’єднаних досліджень при нирковоклітинній карциномі (1 149 пацієнтів) і саркомі м’яких тканин (382 пацієнти), а також із постреєстраційних повідомлень. Найчастішими реакціями (не менше ніж у 10 % пацієнтів, будь-якого ступеня) були діарея, зміна кольору волосся, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний висип, артеріальна гіпертензія, нудота, головний біль, підвищена втомлюваність, анорексія, блювання, дисгевзія, стоматит, зниження маси тіла, біль, а також підвищення АЛТ і АСТ. Наведені нижче групи відповідають таблиці для нирковоклітинної карциноми; відмінності в таблиці для саркоми зазначено наприкінці.

Дуже часті (≥1/10): зниження апетиту; дисгевзія, головний біль; артеріальна гіпертензія; діарея, нудота, блювання, біль у животі; зміна кольору волосся, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, алопеція, висип; протеїнурія; підвищена втомлюваність; підвищення АЛТ і АСТ.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції (з нейтропенією або без неї); тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія; гіпотиреоз; гіпофосфатемія, зневоднення; безсоння; запаморочення, млявість, парестезія, периферична сенсорна нейропатія; нечіткість зору; припливи жару, почервоніння шкіри обличчя, венозні тромбоемболічні явища; носова кровотеча, дисфонія, задишка, кровохаркання; стоматит, диспепсія, метеоризм, здуття живота, виразки в роті, сухість у роті; гіпербілірубінемія, порушення функції печінки, гепатотоксичність; гіпопігментація шкіри, суха шкіра, свербіж, еритема, депігментація шкіри, гіпергідроз; артралгія, міалгія, м’язові спазми; запалення слизових оболонок, астенія, набряки, біль у грудях; зниження маси тіла та підвищення білірубіну крові, креатиніну, ліпази, амілази, гамма-глутамілтрансферази, тиреотропного гормону, артеріального тиску та сечовини крові, зі зниженням кількості лейкоцитів і відхиленнями печінкових проб.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інфекція ясен, інфекційний перитоніт; біль у пухлині; поліцитемія; гіпомагніємія; гіпестезія, транзиторна ішемічна атака, сонливість, порушення мозкового кровообігу, ішемічний інсульт; відшарування сітківки, розрив сітківки, зміна кольору вій; брадикардія, інфаркт міокарда, серцева дисфункція, ішемія міокарда; гіпертонічний криз, кровотеча; ринорея, легенева кровотеча, пневмоторакс; панкреатит, ректальна, анальна, ротова, із верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, стравохідна, гемороїдальна та заочеревинна кровотеча, гематохезія, мелена, криваве блювання, перфорація товстої та клубової кишки, ентерокутанна нориця, почастішання випорожнень; жовтяниця, медикаментозне ураження печінки, печінкова недостатність; ураження нігтів, лущення шкіри, реакція фотосенсибілізації та кілька інших видів висипу; скелетно-м’язовий біль; кровотеча із сечових шляхів; менорагія, вагінальна кровотеча, метрорагія; озноб, ураження слизових оболонок; підвищення печінкових ферментів і трансаміназ, зниження глюкози крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ, відхилення показників функції щитовидної залози, підвищення систолічного або діастолічного артеріального тиску.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тромботична мікроангіопатія (зокрема тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром); синдром задньої оборотної енцефалопатії / синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії; аневризми та розшарування артерій; інтерстиціальне захворювання легень / пневмоніт.

Частота невідома: синдром лізису пухлини.

Дослідження при саркомі м’яких тканин: деякі категорії відрізняються. Біль у пухлині, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, гіпоальбумінемія, стоматит, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний висип і зниження маси тіла були дуже частими, а серцева дисфункція, дисфункція лівого шлуночка, брадикардія, пневмоторакс, легенева кровотеча та кашель — частими. Нейтропенія, тромбоцитопенія та синдром долонно-підошовної еритродизестезії частіше спостерігалися в пацієнтів східноазійського походження. Профіль безпеки в 101 вивченого педіатричного пацієнта був подібним до такого у дорослих.

Важливі серйозні реакції: найважливішими серйозними реакціями в дослідженнях, кожна менш ніж у 1 % пацієнтів, були транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, ішемія та інфаркт міокарда, інфаркт мозку, серцева дисфункція, перфорація та нориця шлунково-кишкового тракту, подовження інтервалу QT, тахікардія типу «пірует», а також легенева, шлунково-кишкова та внутрішньомозкова кровотеча. У дослідженнях при саркомі також були важливими венозні тромбоемболічні явища, дисфункція лівого шлуночка та пневмоторакс. До смертельних подій, які, ймовірно, пов’язані з пазопанібом, належали шлунково-кишкова кровотеча, легенева кровотеча або кровохаркання, порушення функції печінки, перфорація кишечнику та ішемічний інсульт.

Пазопаніб метаболізується переважно CYP3A4 і є субстратом P-глікопротеїну та BCRP, тому інгібітори та індуктори цих шляхів змінюють його експозицію.

• Сильні інгібітори CYP3A4, P-gp або BCRP (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол): кетоконазол підвищував AUC(0–24) пазопанібу на 66 %, а пікову концентрацію — на 45 %. SmPC радить уникати цих комбінацій і обирати альтернативні лікарські засоби без інгібувального потенціалу або з мінімальним потенціалом. У дослідженні взаємодії 400 мг один раз на добу з кетоконазолом давали в більшості пацієнтів експозицію, подібну до такої при прийомі 800 мг окремо, хоча в деяких пацієнтів експозиція була вищою. Під час одночасного застосування кетоконазолу спостерігалася гіперглікемія.
• Індуктори CYP3A4: слід уникати, оскільки експозиція пазопанібу може знижуватися. Звіробій знижує концентрації пазопанібу.
• Грейпфрутовий сік: містить інгібітор CYP3A4 і може підвищувати концентрації в плазмі; слід уникати його під час лікування.
• Симвастатин: підвищує ризик підвищення АЛТ; застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом.
• Субстрати UGT1A1 (наприклад, ірінотекан): застосовувати з обережністю, оскільки пазопаніб інгібує UGT1A1.
• Антиаритмічні засоби та інші лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: застосовувати пазопаніб з обережністю; див. розділ «Особливі застереження».
• Інші протипухлинні методи лікування: дослідження, у яких пазопаніб поєднували з пеметрекседом, лапатинібом або пембролізумабом, було достроково припинено через підвищену токсичність та/або смертність, і безпечну та ефективну дозу комбінації не встановлено.
• Їжа та антациди: їжа приблизно вдвічі підвищує експозицію, тому пазопаніб приймають без їжі. Між прийомом антацидів і пазопанібу має минути кілька годин.

Лікування має розпочинати лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Пазопаніб приймають внутрішньо без їжі, щонайменше за одну годину до або через дві години після їди. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою; їх не розламують і не подрібнюють.

Рекомендована доза

• 800 мг один раз на добу як при нирковоклітинній карциномі, так і при саркомі м’яких тканин.

Корекція дози

• Дозу можна зменшувати або збільшувати кроками по 200 мг залежно від індивідуальної переносимості для усунення небажаних реакцій. Вона не повинна перевищувати 800 мг.
• Зміни дози при медикаментозній гепатотоксичності викладено в розділі «Особливі застереження».

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: дані щодо пацієнтів віком 65 років і старше обмежені. У дослідженнях при нирковоклітинній карциномі не було клінічно значущих відмінностей у безпеці між пацієнтами віком 65 років і старше та молодшими пацієнтами, але вищу чутливість у деяких літніх пацієнтів виключити не можна.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна, якщо кліренс креатиніну перевищує 30 мл/хв. За значень нижче 30 мл/хв рекомендується обережність, оскільки досвіду немає.
• Порушення функції печінки: функціональні проби печінки проводять у всіх пацієнтів до та під час лікування. При легкому або помірному порушенні пазопаніб застосовують з обережністю та ретельним наглядом за переносимістю. Доза залишається 800 мг один раз на добу при легких відхиленнях печінкових проб сироватки (нормальний білірубін при будь-якому ступені підвищення АЛТ або білірубін вище норми і до 1,5 раза вище верхньої межі норми незалежно від АЛТ). При помірному порушенні (білірубін вище 1,5 до 3 разів верхньої межі норми незалежно від АЛТ) рекомендована доза становить 200 мг один раз на добу. Пазопаніб не рекомендований при тяжкому порушенні (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми незалежно від АЛТ).
• Діти та підлітки: пазопаніб не можна застосовувати в дітей віком до 2 років через занепокоєння щодо безпеки для росту та дозрівання органів. Безпека та ефективність у віці від 2 до 18 років не встановлені, і рекомендацій щодо дози дати не можна.

Функція печінки та гепатотоксичність

• Печінкова недостатність: повідомлялося про випадки печінкової недостатності, включно зі смертельними. У дослідженнях підвищувалися сироваткові трансамінази (АЛТ, АСТ) і білірубін; у більшості випадків підвищувалися лише АЛТ і АСТ без підвищення лужної фосфатази або білірубіну. У пацієнтів віком понад 60 років може бути вищий ризик підвищення АЛТ — від легкого (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) до тяжкого (більш ніж у 8 разів), а в носіїв алеля HLA-B*57:01 вищий ризик підвищення АЛТ, пов’язаного з пазопанібом. Функцію печінки слід контролювати в усіх пацієнтів незалежно від генотипу чи віку.
• Графік контролю: сироваткові печінкові проби до початку лікування, на 3-му, 5-му, 7-му та 9-му тижні, потім на 3-му та 4-му місяці, з додатковими пробами за клінічними показаннями. Після 4-го місяця періодичний контроль слід продовжувати.
• Корекція дози при медикаментозній гепатотоксичності (таблиця 1 SmPC, застосовна до пацієнтів із зазначеними там вихідними значеннями білірубіну та трансаміназ):
  • Трансамінази в межах від 3 до 8 разів вище верхньої межі норми: продовжувати пазопаніб із щотижневим контролем печінки до повернення трансаміназ до 1-го ступеня або вихідного рівня.
  • Трансамінази більш ніж у 8 разів вище верхньої межі норми: перервати прийом пазопанібу до їх повернення до 1-го ступеня або вихідного рівня. Якщо потенційну користь відновлення лікування визнано такою, що переважає ризик гепатотоксичності, відновити прийом у зниженій дозі 400 мг на добу зі щотижневими сироватковими печінковими пробами протягом 8 тижнів. Якщо трансамінази більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми з’являться знову, пазопаніб скасувати назавжди.
  • Трансамінази більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми разом із білірубіном більш ніж у 2 рази вище норми: пазопаніб скасувати назавжди та спостерігати за пацієнтом до повернення значень до 1-го ступеня або вихідного рівня.
• Синдром Жильбера: пазопаніб інгібує UGT1A1, тому в пацієнтів із синдромом Жильбера може виникати легка непряма (некон’югована) гіпербілірубінемія. Якщо за відомого або передбачуваного синдрому Жильбера є лише легка непряма гіпербілірубінемія разом з АЛТ більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми, діють так само, як при ізольованому підвищенні АЛТ.
• Симвастатин: його застосування разом із пазопанібом підвищує ризик підвищення АЛТ.

Серцево-судинні ризики та ризик кровотеч

• Артеріальна гіпертензія: спостерігалася артеріальна гіпертензія, включно з гіпертонічним кризом. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим до початку лікування, перевірятися протягом тижня після початку та часто надалі (близько 40 % випадків виникли до 9-го дня і близько 90 % — упродовж перших 18 тижнів), а лікування проводиться антигіпертензивною терапією та корекцією дози. Пазопаніб скасовують при гіпертонічному кризі або при тяжкій гіпертензії, що зберігається попри лікування та зниження дози.
• Серцева дисфункція та серцева недостатність: у пацієнтів із наявною раніше серцевою дисфункцією слід оцінювати користь і ризик; застосування при серцевій недостатності середнього та тяжкого ступеня або при зниженій фракції викиду лівого шлуночка не вивчалося. У пацієнтів групи ризику рекомендується оцінка ФВ ЛШ до початку лікування та періодично. При значному зниженні ФВ ЛШ рекомендуються переривання та/або зниження дози разом із лікуванням гіпертензії.
• Подовження інтервалу QT і тахікардія типу «пірует»: обережність у пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі, які приймають антиаритмічні засоби або інші лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, чи мають значуще захворювання серця. Рекомендується ЕКГ до початку лікування та періодично, при цьому рівні кальцію, магнію та калію слід підтримувати в межах норми.
• Артеріальні та венозні тромботичні події: спостерігалися інфаркт міокарда, ішемія міокарда, ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака, у ряді випадків зі смертельним наслідком; обережність у пацієнтів із підвищеним ризиком або з такими подіями в анамнезі, а пазопаніб не вивчався після події в попередні 6 місяців. Венозна тромбоемболія, включно зі смертельною тромбоемболією легеневої артерії, виникала частіше при саркомі м’яких тканин (5 %), ніж при нирковоклітинній карциномі (2 %).
• Тромботична мікроангіопатія: пазопаніб скасовують назавжди; після припинення лікування ефекти були оборотними.
• Кровотечі: спостерігалися кровотечі зі смертельним наслідком. Пазопаніб не вивчався після кровохаркання, внутрішньомозкового крововиливу або клінічно значущої шлунково-кишкової кровотечі за останні 6 місяців; застосовувати з обережністю при значному ризику кровотечі.
• Аневризми та розшарування артерій: інгібітори шляху VEGF можуть сприяти їх виникненню, тому перед початком лікування ризик оцінюють, особливо при гіпертензії або аневризмах в анамнезі.

Інші застереження

• PRES/RPLS: синдром задньої оборотної енцефалопатії може проявлятися головним болем, гіпертензією, судомами, млявістю, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими або неврологічними порушеннями і може закінчитися смертю; пазопаніб скасувати назавжди.
• Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт: можуть закінчитися смертю; за пацієнтами спостерігають щодо легеневих симптомів, і пазопаніб скасовують.
• Перфорація та нориця шлунково-кишкового тракту: спостерігалися перфорації зі смертельним наслідком; застосовувати з обережністю в пацієнтів групи ризику.
• Загоєння ран: інгібітори VEGF можуть його порушувати, тому пазопаніб скасовують щонайменше за 7 днів до планового хірургічного втручання, відновлюють, коли загоєння рани визнано достатнім, і скасовують при розходженні країв рани.
• Гіпотиреоз і протеїнурія: функцію щитовидної залози визначають до початку лікування та періодично; аналіз сечі проводять до початку лікування та періодично, а пазопаніб скасовують при нефротичному синдромі.
• Синдром лізису пухлини: включно зі смертельними випадками; ризик вищий при швидкорослих пухлинах, великому пухлинному навантаженні, порушенні функції нирок або зневодненні, і перед початком лікування слід розглянути профілактичні заходи, як-от лікування високого рівня сечової кислоти та внутрішньовенну гідратацію.
• Пневмоторакс та інфекції: пневмоторакс виникав у дослідженнях при саркомі. Повідомлялося про серйозні інфекції, з нейтропенією або без неї, іноді зі смертельним наслідком.
• Діти: не призначати дітям віком до 2 років.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: адекватних даних немає, а дослідження на тваринах показують репродуктивну токсичність. Пазопаніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо стан жінки не вимагає цього, і тоді слід пояснити потенційну небезпеку для плода.
• Контрацепція: жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати надійну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 2 тижнів після останньої дози. Пацієнти-чоловіки, зокрема ті, хто переніс вазектомію, повинні використовувати презервативи під час лікування та протягом щонайменше 2 тижнів після останньої дози.
• Грудне вигодовування: безпека застосування не встановлена, і ризик для дитини виключити не можна; грудне вигодовування слід припинити на час лікування.
• Фертильність: дослідження на тваринах свідчать, що чоловіча та жіноча фертильність може порушуватися.

Натрій

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Пазопаніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам слід уникати керування транспортними засобами та роботи з механізмами, якщо вони відчувають запаморочення, втому або слабкість.

Для препарату Votrient особливих умов зберігання не потрібно. Таблетки постачаються у флаконах з HDPE із захищеними від дітей поліпропіленовими кришками: 200 мг — у флаконах по 30 або 90 таблеток, 400 мг — у флаконах по 30 або 60 таблеток (можливо, не всі розміри упаковок є в продажу).

3 роки.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B до реєстраційного посвідчення). Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки приймають удома, тому вони постачаються пацієнтові або клініці, що проводить лікування, за рецептом.