Pazopanib

Pazopanib es un inhibidor de la tirosina cinasa multidiana, potente y de administración oral. Actúa sobre receptores de la vía de la angiogénesis, a través de la cual los tumores forman nuevos vasos sanguíneos, y sobre el receptor del factor de células madre c-KIT.

Mecanismo de acción

• Dianas: pazopanib inhibe VEGFR-1, -2 y -3, PDGFR-α y -β y c-KIT, con valores de CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 y 74 nM, respectivamente.
• Inhibición de receptores: en células bloqueó de forma dependiente de la dosis la autofosforilación de VEGFR-2, c-Kit y PDGFR inducida por ligando. En ratones inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en el pulmón, la angiogénesis en varios modelos animales y el crecimiento de múltiples xenoinjertos de tumores humanos.
• Efectos en los pacientes: a las concentraciones alcanzadas con el tratamiento se han observado una reducción del flujo sanguíneo tumoral, un aumento de la apoptosis de las células tumorales, un crecimiento tumoral más lento y una menor presión del líquido intersticial.
• Farmacogenómica: en un metaanálisis de 31 estudios clínicos, la ALT superior a 5 veces el límite superior de la normalidad (grado 3) se produjo en el 19 % de los portadores del alelo HLA-B*57:01 y en el 10 % de los no portadores; 133 de 2.235 pacientes (6 %) eran portadores.

Farmacocinética

• Absorción: lenta e incompleta; la biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 800 mg es de aproximadamente el 21 % en pacientes con cáncer. Tras una dosis única de 800 mg, la concentración máxima (unos 19 ± 13 µg/ml) se alcanzó tras una mediana de 3,5 horas (intervalo 1,0–11,9) y el AUC0–∞ fue de unos 650 ± 500 µg·h/ml. La administración diaria aumenta el AUC entre 1,23 y 4 veces, y las dosis superiores a 800 mg no produjeron un aumento adicional constante. Una comida rica o pobre en grasas multiplica aproximadamente por dos el AUC y la concentración máxima, por lo que pazopanib se toma al menos 2 horas después o 1 hora antes de los alimentos. Un comprimido triturado de 400 mg aumentó el AUC(0–72) en un 46 % y la concentración máxima unas 2 veces.
• Distribución: más del 99 % unido a proteínas plasmáticas, independientemente de la concentración en el intervalo de 10–100 µg/ml. Pazopanib es sustrato de la glucoproteína P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4, con contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2C8. Los cuatro metabolitos principales representan solo el 6 % de la exposición plasmática; uno es aproximadamente tan potente como pazopanib in vitro y los demás son entre 10 y 20 veces menos activos, por lo que la actividad depende principalmente del compuesto original.
• Eliminación: lenta, con una semivida media de 30,9 horas tras 800 mg. La eliminación se produce principalmente por las heces; menos del 4 % de una dosis se excreta en la orina como pazopanib y metabolitos.
• Poblaciones especiales: es improbable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la exposición. En la insuficiencia hepática grave, la exposición con una dosis de 200 mg está notablemente reducida y es muy variable.

• Carcinoma de células renales (CCR): en adultos, para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado y para pacientes que han recibido tratamiento previo con citocinas para la enfermedad avanzada.
• Sarcoma de tejidos blandos (STB): en pacientes adultos con subtipos selectos de sarcoma de tejidos blandos avanzado que han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica o que han progresado en los 12 meses siguientes a un tratamiento (neo)adyuvante. La eficacia y la seguridad se han establecido solo en determinados subtipos histológicos de sarcoma de tejidos blandos (véase la sección 5.1 de la ficha técnica).

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Los datos de seguridad proceden de estudios agrupados en el carcinoma de células renales (1.149 pacientes) y en el sarcoma de tejidos blandos (382 pacientes) y de notificaciones poscomercialización. Las reacciones más frecuentes (al menos el 10 % de los pacientes, de cualquier grado) fueron diarrea, cambio de color del cabello, hipopigmentación de la piel, erupción exfoliativa, hipertensión, náuseas, cefalea, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, estomatitis, disminución de peso, dolor y aumento de ALT y AST. Los grupos siguientes se basan en la tabla del carcinoma de células renales; las diferencias en la tabla del sarcoma se indican al final.

Muy frecuentes (≥1/10): disminución del apetito; disgeusia, cefalea; hipertensión; diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal; cambio de color del cabello, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia, erupción; proteinuria; fatiga; aumento de ALT y AST.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones (con o sin neutropenia); trombocitopenia, neutropenia, leucopenia; hipotiroidismo; hipofosfatemia, deshidratación; insomnio; mareo, letargo, parestesia, neuropatía sensitiva periférica; visión borrosa; sofocos, rubefacción, eventos tromboembólicos venosos; epistaxis, disfonía, disnea, hemoptisis; estomatitis, dispepsia, flatulencia, distensión abdominal, úlcera bucal, sequedad de boca; hiperbilirrubinemia, función hepática anormal, hepatotoxicidad; hipopigmentación de la piel, piel seca, prurito, eritema, despigmentación de la piel, hiperhidrosis; artralgia, mialgia, espasmos musculares; inflamación de las mucosas, astenia, edema, dolor torácico; disminución de peso y aumentos de la bilirrubina en sangre, creatinina, lipasa, amilasa, gamma-glutamiltransferasa, hormona estimulante del tiroides, presión arterial y urea en sangre, con disminución del recuento de leucocitos y pruebas de función hepática anormales.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infección gingival, peritonitis infecciosa; dolor tumoral; policitemia; hipomagnesemia; hipoestesia, accidente isquémico transitorio, somnolencia, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquémico; desprendimiento de retina, desgarro de retina, decoloración de las pestañas; bradicardia, infarto de miocardio, disfunción cardíaca, isquemia miocárdica; crisis hipertensiva, hemorragia; rinorrea, hemorragia pulmonar, neumotórax; pancreatitis, hemorragia rectal, anal, bucal, gastrointestinal alta, esofágica, hemorroidal y retroperitoneal, hematoquecia, melena, hematemesis, perforación del intestino grueso y del íleon, fístula enterocutánea, deposiciones frecuentes; ictericia, lesión hepática inducida por fármacos, insuficiencia hepática; trastornos de las uñas, exfoliación cutánea, reacción de fotosensibilidad y varios otros tipos de erupción; dolor musculoesquelético; hemorragia de las vías urinarias; menorragia, hemorragia vaginal, metrorragia; escalofríos, trastorno de las mucosas; aumento de las enzimas hepáticas y de las transaminasas, disminución de la glucosa en sangre, prolongación del intervalo QT en el ECG, pruebas de función tiroidea anormales, aumento de la presión arterial sistólica o diastólica.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): microangiopatía trombótica (incluidas la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico urémico); síndrome de encefalopatía posterior reversible / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible; aneurismas y disecciones arteriales; enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis.

Frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral.

Estudios en sarcoma de tejidos blandos: algunas categorías difieren. El dolor tumoral, la leucopenia, la trombocitopenia, la neutropenia, la hipoalbuminemia, la estomatitis, la hipopigmentación de la piel, la erupción exfoliativa y la disminución de peso fueron muy frecuentes, y la disfunción cardíaca, la disfunción ventricular izquierda, la bradicardia, el neumotórax, la hemorragia pulmonar y la tos fueron frecuentes. La neutropenia, la trombocitopenia y el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar se observaron con más frecuencia en pacientes de origen asiático oriental. El perfil de seguridad en los 101 pacientes pediátricos estudiados fue similar al de los adultos.

Reacciones graves importantes: las reacciones graves más importantes en los estudios, cada una en menos del 1 % de los pacientes, fueron accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia e infarto de miocardio, infarto cerebral, disfunción cardíaca, perforación y fístula gastrointestinales, prolongación del intervalo QT, torsade de pointes, y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. En los estudios de sarcoma también fueron importantes los eventos tromboembólicos venosos, la disfunción ventricular izquierda y el neumotórax. Los eventos mortales considerados posiblemente relacionados con pazopanib incluyeron hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar o hemoptisis, función hepática anormal, perforación intestinal y accidente cerebrovascular isquémico.

Pazopanib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y es sustrato de la glucoproteína P y de BCRP, por lo que los inhibidores e inductores de estas vías modifican su exposición.

• Inhibidores potentes de CYP3A4, de la gp-P o de BCRP (por ejemplo ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol): ketoconazol aumentó el AUC(0–24) de pazopanib en un 66 % y la concentración máxima en un 45 %. La ficha técnica aconseja evitar estas combinaciones y elegir medicamentos alternativos sin potencial inhibidor o con un potencial mínimo. En el estudio de interacción, 400 mg una vez al día con ketoconazol dieron una exposición similar a la de 800 mg solos en la mayoría de los pacientes, aunque algunos tuvieron una exposición mayor. Se ha observado hiperglucemia con la administración concomitante de ketoconazol.
• Inductores de CYP3A4: evitar, porque la exposición a pazopanib puede disminuir. La hierba de San Juan reduce las concentraciones de pazopanib.
• Zumo de pomelo: contiene un inhibidor de CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas; evitarlo durante el tratamiento.
• Simvastatina: aumenta el riesgo de elevaciones de ALT; usar con precaución y con una estrecha vigilancia.
• Sustratos de UGT1A1 (por ejemplo irinotecán): usar con precaución, porque pazopanib inhibe UGT1A1.
• Antiarrítmicos y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT: usar pazopanib con precaución; véase Precauciones especiales.
• Otros tratamientos contra el cáncer: los estudios que combinaban pazopanib con pemetrexed, lapatinib o pembrolizumab se interrumpieron prematuramente por el aumento de la toxicidad y/o la mortalidad, y no se ha establecido una dosis de combinación segura y eficaz.
• Alimentos y antiácidos: los alimentos multiplican aproximadamente por dos la exposición, por lo que pazopanib se toma sin alimentos. Los antiácidos deben separarse de pazopanib varias horas.

El tratamiento solo debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Pazopanib se toma por vía oral sin alimentos, al menos una hora antes o dos horas después de una comida. Los comprimidos se tragan enteros con agua y no se parten ni se trituran.

Dosis recomendada

• 800 mg una vez al día tanto en el carcinoma de células renales como en el sarcoma de tejidos blandos.

Modificaciones de la dosis

• La dosis puede reducirse o aumentarse en escalones de 200 mg, según la tolerabilidad individual, para controlar las reacciones adversas. No debe superar los 800 mg.
• Las modificaciones de la dosis por hepatotoxicidad inducida por fármacos se describen en Precauciones especiales.

Poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada: los datos en pacientes de 65 años o más son limitados. En los estudios del carcinoma de células renales no hubo diferencias clínicamente significativas en la seguridad entre los pacientes de 65 años o más y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos pacientes de más edad.
• Insuficiencia renal: no se necesita ajuste de dosis si el aclaramiento de creatinina es superior a 30 ml/min. Se aconseja precaución por debajo de 30 ml/min porque no hay experiencia.
• Insuficiencia hepática: las pruebas de función hepática se realizan en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. En la insuficiencia leve o moderada, pazopanib se usa con precaución y con una estrecha vigilancia de la tolerabilidad. La dosis sigue siendo de 800 mg una vez al día en las alteraciones leves de las pruebas hepáticas séricas (bilirrubina normal con cualquier grado de elevación de ALT, o bilirrubina por encima de lo normal y hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad, independientemente de ALT). En la insuficiencia moderada (bilirrubina superior a 1,5 hasta 3 veces el límite superior de la normalidad, independientemente de ALT) la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día. Pazopanib no se recomienda en la insuficiencia grave (bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior de la normalidad, independientemente de ALT).
• Niños y adolescentes: pazopanib no debe usarse en menores de 2 años por problemas de seguridad relacionados con el crecimiento y la maduración de los órganos. No se han establecido la seguridad y la eficacia entre los 2 y los 18 años, y no se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Función hepática y hepatotoxicidad

• Insuficiencia hepática: se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluidos casos mortales. En los estudios aumentaron las transaminasas séricas (ALT, AST) y la bilirrubina; en la mayoría de los casos solo aumentaron ALT y AST, sin aumento de la fosfatasa alcalina ni de la bilirrubina. Los pacientes de más de 60 años pueden tener un mayor riesgo de elevación de ALT de leve (superior a 3 veces el límite superior de la normalidad) a grave (superior a 8 veces), y los portadores del alelo HLA-B*57:01 tienen un mayor riesgo de elevaciones de ALT asociadas a pazopanib. La función hepática debe vigilarse en todos los pacientes, independientemente del genotipo o la edad.
• Calendario de seguimiento: pruebas hepáticas séricas antes de empezar, en las semanas 3, 5, 7 y 9, luego en los meses 3 y 4, con pruebas adicionales según esté clínicamente indicado. Después, las pruebas periódicas deben continuar tras el mes 4.
• Modificación de la dosis por hepatotoxicidad inducida por fármacos (tabla 1 de la ficha técnica, que se aplica a pacientes con los valores basales de bilirrubina y transaminasas indicados allí):
  • Transaminasas entre 3 y 8 veces el límite superior de la normalidad: continuar pazopanib con vigilancia hepática semanal hasta que las transaminasas vuelvan al grado 1 o al valor basal.
  • Transaminasas superiores a 8 veces el límite superior de la normalidad: interrumpir pazopanib hasta que vuelvan al grado 1 o al valor basal. Si se considera que el posible beneficio de reiniciar supera el riesgo de hepatotoxicidad, reiniciar con una dosis reducida de 400 mg al día con pruebas hepáticas séricas semanales durante 8 semanas. Si reaparecen transaminasas superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad, suspender pazopanib de forma permanente.
  • Transaminasas superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad junto con bilirrubina superior a 2 veces: suspender pazopanib de forma permanente y vigilar al paciente hasta que los valores vuelvan al grado 1 o al valor basal.
• Síndrome de Gilbert: pazopanib inhibe UGT1A1, por lo que puede aparecer hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert. Si solo hay hiperbilirrubinemia indirecta leve, en un síndrome de Gilbert conocido o sospechado, junto con ALT superior a 3 veces el límite superior de la normalidad, se actúa como en las elevaciones aisladas de ALT.
• Simvastatina: su uso con pazopanib aumenta el riesgo de elevaciones de ALT.

Riesgos cardiovasculares y hemorrágicos

• Hipertensión: se produjo hipertensión, incluida crisis hipertensiva. La presión arterial debe estar bien controlada antes de empezar, comprobarse en el plazo de una semana desde el inicio y con frecuencia después (alrededor del 40 % de los casos se produjeron hacia el día 9 y alrededor del 90 % en las primeras 18 semanas), y tratarse con tratamiento antihipertensivo y modificación de la dosis. Pazopanib se suspende en caso de crisis hipertensiva o de hipertensión grave que persiste a pesar del tratamiento y de la reducción de la dosis.
• Disfunción cardíaca e insuficiencia cardíaca: deben sopesarse el beneficio y el riesgo en pacientes con disfunción cardíaca preexistente; no se ha estudiado su uso en la insuficiencia cardíaca de moderada a grave ni con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja. Se recomienda evaluar la FEVI basal y periódicamente en los pacientes de riesgo. Se aconseja interrupción y/o reducción de la dosis, junto con el tratamiento de la hipertensión, ante descensos significativos de la FEVI.
• Prolongación del intervalo QT y torsade de pointes: precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, que toman antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, o con enfermedad cardíaca relevante. Se recomiendan ECG basales y periódicos, manteniendo el calcio, el magnesio y el potasio dentro del intervalo normal.
• Eventos trombóticos arteriales y venosos: se han producido infarto de miocardio, isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio, algunos mortales; precaución en pacientes con mayor riesgo o con antecedentes, y pazopanib no se ha estudiado tras un evento en los 6 meses anteriores. El tromboembolismo venoso, incluida la embolia pulmonar mortal, fue más frecuente en el sarcoma de tejidos blandos (5 %) que en el carcinoma de células renales (2 %).
• Microangiopatía trombótica: pazopanib se suspende de forma permanente; los efectos se revirtieron tras la interrupción.
• Hemorragia: se han producido eventos hemorrágicos mortales. Pazopanib no se ha estudiado tras hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los últimos 6 meses; usar con precaución cuando el riesgo de hemorragia sea significativo.
• Aneurismas y disecciones arteriales: los inhibidores de la vía del VEGF pueden favorecerlos, por lo que se sopesa el riesgo antes de empezar, especialmente con hipertensión o antecedentes de aneurismas.

Otras advertencias

• PRES/RPLS: el síndrome de encefalopatía posterior reversible puede presentarse con cefalea, hipertensión, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales o neurológicas, y puede ser mortal; suspender pazopanib de forma permanente.
• Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis: pueden ser mortales; se vigila a los pacientes por si presentan síntomas pulmonares y se suspende pazopanib.
• Perforación y fístula gastrointestinales: se han producido perforaciones mortales; usar con precaución en pacientes de riesgo.
• Cicatrización de heridas: los inhibidores del VEGF pueden alterarla, por lo que pazopanib se suspende al menos 7 días antes de una cirugía programada, se reinicia cuando la cicatrización se considera adecuada y se suspende en caso de dehiscencia de la herida.
• Hipotiroidismo y proteinuria: la función tiroidea se mide al inicio y periódicamente; se hace un análisis de orina al inicio y periódicamente, y pazopanib se suspende en caso de síndrome nefrótico.
• Síndrome de lisis tumoral: incluidos casos mortales; el riesgo es mayor con tumores de crecimiento rápido, carga tumoral elevada, disfunción renal o deshidratación, y antes de empezar deben considerarse medidas preventivas, como tratar el ácido úrico elevado y la hidratación intravenosa.
• Neumotórax e infecciones: se produjo neumotórax en los estudios de sarcoma. Se han notificado infecciones graves, con o sin neutropenia y a veces mortales.
• Niños: no debe administrarse a niños menores de 2 años.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos adecuados, y los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción. Pazopanib no debe usarse durante el embarazo salvo que el estado de la mujer lo requiera, y entonces debe explicarse el posible peligro para el feto.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis. Los pacientes varones, incluidos los vasectomizados, deben usar preservativo durante el tratamiento y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.
• Lactancia: no se ha establecido su uso seguro y no puede excluirse un riesgo para el niño; debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: los estudios en animales indican que la fertilidad masculina y femenina puede verse afectada.

Sodio

Cada comprimido recubierto con película contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente está exento de sodio.

Efectos sobre la conducción

La influencia de pazopanib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Los pacientes deben evitar conducir o utilizar máquinas si se sienten mareados, cansados o débiles.

Votrient no requiere condiciones especiales de conservación. Los comprimidos se suministran en frascos de HDPE con cierres de polipropileno a prueba de niños: 200 mg en frascos de 30 o 90 comprimidos, 400 mg en frascos de 30 o 60 comprimidos (puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase).

3 años.

Solo con receta (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización). El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los comprimidos se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.