Pazopanib

Le pazopanib est un inhibiteur de tyrosine kinases à cibles multiples, puissant et administré par voie orale. Il agit sur des récepteurs de la voie de l’angiogenèse, par laquelle les tumeurs forment de nouveaux vaisseaux sanguins, et sur le récepteur du facteur de cellules souches c-KIT.

Mécanisme d’action

• Cibles : le pazopanib inhibe VEGFR-1, -2 et -3, PDGFR-α et -β et c-KIT, avec des valeurs de CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM respectivement.
• Inhibition des récepteurs : dans les cellules, il a bloqué de façon dose-dépendante l’autophosphorylation de VEGFR-2, c-Kit et PDGFR induite par le ligand. Chez la souris, il a inhibé la phosphorylation de VEGFR-2 induite par le VEGF dans le poumon, l’angiogenèse dans plusieurs modèles animaux et la croissance de multiples xénogreffes de tumeurs humaines.
• Effets chez les patients : aux concentrations atteintes sous traitement, on a observé une diminution du flux sanguin tumoral, une augmentation de l’apoptose des cellules tumorales, un ralentissement de la croissance tumorale et une baisse de la pression du liquide interstitiel.
• Pharmacogénomique : dans une méta-analyse de 31 études cliniques, une ALAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (grade 3) est survenue chez 19 % des porteurs de l’allèle HLA-B*57:01 et chez 10 % des non-porteurs ; 133 des 2 235 patients (6 %) étaient porteurs.

Pharmacocinétique

• Absorption : lente et incomplète ; la biodisponibilité absolue d’un comprimé de 800 mg est d’environ 21 % chez les patients atteints de cancer. Après une dose unique de 800 mg, la concentration maximale (environ 19 ± 13 µg/ml) a été atteinte après une médiane de 3,5 heures (intervalle 1,0–11,9) et l’ASC0–∞ était d’environ 650 ± 500 µg·h/ml. L’administration quotidienne multiplie l’ASC par 1,23 à 4, et les doses supérieures à 800 mg n’ont pas entraîné d’augmentation supplémentaire constante. Un repas riche ou pauvre en graisses double approximativement l’ASC et la concentration maximale ; le pazopanib est donc pris au moins 2 heures après ou 1 heure avant la prise d’aliments. Un comprimé de 400 mg écrasé a augmenté l’ASC(0–72) de 46 % et la concentration maximale d’environ 2 fois.
• Distribution : liaison aux protéines plasmatiques supérieure à 99 %, indépendante de la concentration sur l’intervalle 10–100 µg/ml. Le pazopanib est un substrat de la glycoprotéine P et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2C8. Les quatre principaux métabolites ne représentent que 6 % de l’exposition plasmatique ; l’un est environ aussi puissant que le pazopanib in vitro et les autres sont 10 à 20 fois moins actifs, de sorte que l’activité dépend principalement du composé parent.
• Élimination : lente, avec une demi-vie moyenne de 30,9 heures après 800 mg. L’élimination se fait principalement dans les selles ; moins de 4 % d’une dose sont excrétés dans les urines sous forme de pazopanib et de métabolites.
• Populations particulières : l’insuffisance rénale n’a probablement pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition. En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’exposition à une dose de 200 mg est nettement réduite et très variable.

• Carcinome à cellules rénales (CCR) : chez l’adulte, dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé et chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par cytokines pour une maladie avancée.
• Sarcome des tissus mous (STM) : chez les patients adultes atteints de certains sous-types de sarcome des tissus mous avancé ayant reçu une chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique ou ayant progressé dans les 12 mois suivant un traitement (néo)adjuvant. L’efficacité et la sécurité n’ont été établies que dans certains sous-types histologiques de sarcome des tissus mous (voir la rubrique 5.1 du RCP).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Les données de sécurité proviennent d’études groupées dans le carcinome à cellules rénales (1 149 patients) et dans le sarcome des tissus mous (382 patients), ainsi que de notifications après commercialisation. Les réactions les plus fréquentes (au moins 10 % des patients, tous grades) ont été la diarrhée, le changement de couleur des cheveux, l’hypopigmentation cutanée, l’éruption exfoliative, l’hypertension, les nausées, les céphalées, la fatigue, l’anorexie, les vomissements, la dysgueusie, la stomatite, la perte de poids, la douleur et l’augmentation de l’ALAT et de l’ASAT. Les groupes ci-dessous suivent le tableau du carcinome à cellules rénales ; les différences du tableau du sarcome sont indiquées à la fin.

Très fréquents (≥1/10) : diminution de l’appétit ; dysgueusie, céphalées ; hypertension ; diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale ; changement de couleur des cheveux, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie, éruption cutanée ; protéinurie ; fatigue ; augmentation de l’ALAT et de l’ASAT.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infections (avec ou sans neutropénie) ; thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie ; hypothyroïdie ; hypophosphatémie, déshydratation ; insomnie ; sensations vertigineuses, léthargie, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique ; vision floue ; bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices, événements thromboemboliques veineux ; épistaxis, dysphonie, dyspnée, hémoptysie ; stomatite, dyspepsie, flatulence, distension abdominale, ulcération buccale, sécheresse buccale ; hyperbilirubinémie, anomalie de la fonction hépatique, hépatotoxicité ; hypopigmentation cutanée, peau sèche, prurit, érythème, dépigmentation cutanée, hyperhidrose ; arthralgie, myalgie, spasmes musculaires ; inflammation des muqueuses, asthénie, œdème, douleur thoracique ; perte de poids et augmentations de la bilirubine sanguine, de la créatinine, de la lipase, de l’amylase, de la gamma-glutamyltransférase, de l’hormone thyréostimulante, de la pression artérielle et de l’urée sanguine, avec diminution du nombre de globules blancs et anomalies des tests de la fonction hépatique.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infection gingivale, péritonite infectieuse ; douleur tumorale ; polyglobulie ; hypomagnésémie ; hypoesthésie, accident ischémique transitoire, somnolence, accident vasculaire cérébral, accident vasculaire cérébral ischémique ; décollement de la rétine, déchirure de la rétine, décoloration des cils ; bradycardie, infarctus du myocarde, dysfonction cardiaque, ischémie myocardique ; crise hypertensive, hémorragie ; rhinorrhée, hémorragie pulmonaire, pneumothorax ; pancréatite, hémorragie rectale, anale, buccale, gastro-intestinale haute, œsophagienne, hémorroïdaire et rétropéritonéale, hématochézie, méléna, hématémèse, perforation du gros intestin et de l’iléon, fistule entérocutanée, selles fréquentes ; ictère, atteinte hépatique d’origine médicamenteuse, insuffisance hépatique ; troubles unguéaux, exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité et plusieurs autres types d’éruption cutanée ; douleur musculo-squelettique ; hémorragie des voies urinaires ; ménorragie, hémorragie vaginale, métrorragie ; frissons, affection des muqueuses ; augmentation des enzymes hépatiques et des transaminases, diminution de la glycémie, allongement de l’intervalle QT à l’ECG, anomalies des tests de la fonction thyroïdienne, augmentation de la pression artérielle systolique ou diastolique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique) ; syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible / syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible ; anévrismes et dissections artérielles ; pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie inflammatoire.

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale.

Études dans le sarcome des tissus mous : certaines catégories diffèrent. La douleur tumorale, la leucopénie, la thrombocytopénie, la neutropénie, l’hypoalbuminémie, la stomatite, l’hypopigmentation cutanée, l’éruption exfoliative et la perte de poids étaient très fréquentes, et la dysfonction cardiaque, la dysfonction ventriculaire gauche, la bradycardie, le pneumothorax, l’hémorragie pulmonaire et la toux étaient fréquentes. La neutropénie, la thrombocytopénie et le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été observés plus souvent chez les patients d’origine est-asiatique. Le profil de sécurité chez les 101 patients pédiatriques étudiés était similaire à celui des adultes.

Réactions graves importantes : les réactions graves les plus importantes dans les études, chacune chez moins de 1 % des patients, ont été l’accident ischémique transitoire, l’accident vasculaire cérébral ischémique, l’ischémie et l’infarctus du myocarde, l’infarctus cérébral, la dysfonction cardiaque, la perforation et la fistule gastro-intestinales, l’allongement de l’intervalle QT, les torsades de pointes, ainsi que les hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. Dans les études sur le sarcome, les événements thromboemboliques veineux, la dysfonction ventriculaire gauche et le pneumothorax étaient également importants. Les événements d’issue fatale considérés comme possiblement liés au pazopanib comprenaient l’hémorragie gastro-intestinale, l’hémorragie pulmonaire ou l’hémoptysie, l’anomalie de la fonction hépatique, la perforation intestinale et l’accident vasculaire cérébral ischémique.

Le pazopanib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine P et de la BCRP ; les inhibiteurs et les inducteurs de ces voies modifient donc son exposition.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la P-gp ou de la BCRP (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) : le kétoconazole a augmenté l’ASC(0–24) du pazopanib de 66 % et la concentration maximale de 45 %. Le RCP conseille d’éviter ces associations et de choisir des médicaments alternatifs sans potentiel inhibiteur ou à potentiel inhibiteur minimal. Dans l’étude d’interaction, 400 mg une fois par jour avec le kétoconazole ont donné une exposition similaire à celle de 800 mg seuls chez la plupart des patients, bien que certains patients aient eu une exposition plus élevée. Une hyperglycémie a été observée lors de l’administration concomitante de kétoconazole.
• Inducteurs du CYP3A4 : à éviter, car l’exposition au pazopanib peut diminuer. Le millepertuis diminue les concentrations de pazopanib.
• Jus de pamplemousse : contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut augmenter les concentrations plasmatiques ; à éviter pendant le traitement.
• Simvastatine : augmente le risque d’élévations de l’ALAT ; à utiliser avec prudence et sous surveillance étroite.
• Substrats de l’UGT1A1 (par exemple irinotécan) : à utiliser avec prudence, car le pazopanib inhibe l’UGT1A1.
• Antiarythmiques et autres médicaments allongeant l’intervalle QT : utiliser le pazopanib avec prudence ; voir Précautions particulières.
• Autres traitements anticancéreux : les études associant le pazopanib au pémétrexed, au lapatinib ou au pembrolizumab ont été arrêtées prématurément en raison d’une toxicité et/ou d’une mortalité accrues, et aucune dose d’association sûre et efficace n’a été établie.
• Aliments et antiacides : les aliments doublent approximativement l’exposition ; le pazopanib est donc pris sans nourriture. Les antiacides doivent être séparés du pazopanib de plusieurs heures.

Le traitement ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le pazopanib se prend par voie orale sans nourriture, au moins une heure avant ou deux heures après un repas. Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau et ne sont ni cassés ni écrasés.

Dose recommandée

• 800 mg une fois par jour dans le carcinome à cellules rénales comme dans le sarcome des tissus mous.

Modifications de la dose

• La dose peut être diminuée ou augmentée par paliers de 200 mg, selon la tolérance individuelle, pour prendre en charge les effets indésirables. Elle ne doit pas dépasser 800 mg.
• Les modifications de dose en cas d’hépatotoxicité d’origine médicamenteuse sont décrites dans Précautions particulières.

Populations particulières

• Sujets âgés : les données chez les patients de 65 ans et plus sont limitées. Dans les études sur le carcinome à cellules rénales, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives de sécurité entre les patients de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité chez certains patients plus âgés ne peut être exclue.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire si la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min. La prudence est conseillée en dessous de 30 ml/min, faute d’expérience.
• Insuffisance hépatique : des tests de la fonction hépatique sont réalisés chez tous les patients avant et pendant le traitement. En cas d’insuffisance légère ou modérée, le pazopanib est utilisé avec prudence et une surveillance étroite de la tolérance. La dose reste de 800 mg une fois par jour en cas d’anomalies légères des tests hépatiques sériques (bilirubine normale avec n’importe quel degré d’élévation de l’ALAT, ou bilirubine supérieure à la normale et jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure de la normale quelle que soit l’ALAT). En cas d’insuffisance modérée (bilirubine supérieure à 1,5 jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale, quelle que soit l’ALAT), la dose recommandée est de 200 mg une fois par jour. Le pazopanib n’est pas recommandé en cas d’insuffisance sévère (bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, quelle que soit l’ALAT).
• Enfants et adolescents : le pazopanib ne doit pas être utilisé avant l’âge de 2 ans en raison de préoccupations de sécurité concernant la croissance et la maturation des organes. La sécurité et l’efficacité entre 2 et 18 ans n’ont pas été établies et aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Fonction hépatique et hépatotoxicité

• Insuffisance hépatique : des cas d’insuffisance hépatique, y compris des décès, ont été rapportés. Dans les études, les transaminases sériques (ALAT, ASAT) et la bilirubine ont augmenté ; dans la plupart des cas, seules l’ALAT et l’ASAT ont augmenté, sans élévation des phosphatases alcalines ni de la bilirubine. Les patients de plus de 60 ans peuvent présenter un risque plus élevé d’élévation de l’ALAT, légère (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale) à sévère (supérieure à 8 fois), et les porteurs de l’allèle HLA-B*57:01 ont un risque plus élevé d’élévations de l’ALAT associées au pazopanib. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les patients, quels que soient le génotype ou l’âge.
• Calendrier de surveillance : tests hépatiques sériques avant le début, aux semaines 3, 5, 7 et 9, puis aux mois 3 et 4, avec des tests supplémentaires selon l’indication clinique. Des tests périodiques doivent ensuite se poursuivre après le mois 4.
• Modification de la dose en cas d’hépatotoxicité d’origine médicamenteuse (tableau 1 du RCP, qui s’applique aux patients ayant les valeurs initiales de bilirubine et de transaminases qui y sont indiquées) :
  • Transaminases entre 3 et 8 fois la limite supérieure de la normale : poursuivre le pazopanib avec une surveillance hépatique hebdomadaire jusqu’au retour des transaminases au grade 1 ou à la valeur initiale.
  • Transaminases supérieures à 8 fois la limite supérieure de la normale : interrompre le pazopanib jusqu’à leur retour au grade 1 ou à la valeur initiale. Si le bénéfice potentiel d’une reprise est jugé supérieur au risque d’hépatotoxicité, reprendre à une dose réduite de 400 mg par jour avec des tests hépatiques sériques hebdomadaires pendant 8 semaines. Si des transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale réapparaissent, arrêter définitivement le pazopanib.
  • Transaminases supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine supérieure à 2 fois : arrêter définitivement le pazopanib et surveiller le patient jusqu’au retour des valeurs au grade 1 ou à la valeur initiale.
• Syndrome de Gilbert : le pazopanib inhibe l’UGT1A1 ; une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut donc survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Si seule une hyperbilirubinémie indirecte légère est présente, en cas de syndrome de Gilbert connu ou suspecté, avec une ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, procéder comme pour des élévations isolées de l’ALAT.
• Simvastatine : son utilisation avec le pazopanib augmente le risque d’élévations de l’ALAT.

Risques cardiovasculaires et hémorragiques

• Hypertension : une hypertension, y compris une crise hypertensive, est survenue. La pression artérielle doit être bien contrôlée avant le début du traitement, vérifiée dans la semaine qui suit le début puis fréquemment (environ 40 % des cas sont survenus avant le jour 9 et environ 90 % au cours des 18 premières semaines), et prise en charge par un traitement antihypertenseur et une modification de la dose. Le pazopanib est arrêté en cas de crise hypertensive ou d’hypertension sévère persistant malgré le traitement et la réduction de la dose.
• Dysfonction cardiaque et insuffisance cardiaque : le bénéfice et le risque doivent être évalués chez les patients ayant une dysfonction cardiaque préexistante ; l’utilisation en cas d’insuffisance cardiaque modérée à sévère ou de fraction d’éjection ventriculaire gauche basse n’a pas été étudiée. Une évaluation de la FEVG initiale et périodique est recommandée chez les patients à risque. Une interruption et/ou une réduction de la dose, avec le traitement de l’hypertension, sont conseillées en cas de baisse significative de la FEVG.
• Allongement de l’intervalle QT et torsades de pointes : prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, prenant des antiarythmiques ou d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT, ou ayant une maladie cardiaque pertinente. Des ECG initiaux et périodiques sont recommandés, en maintenant le calcium, le magnésium et le potassium dans les limites normales.
• Événements thrombotiques artériels et veineux : des infarctus du myocarde, des ischémies myocardiques, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et des accidents ischémiques transitoires, certains d’issue fatale, sont survenus ; prudence chez les patients à risque accru ou ayant des antécédents, et le pazopanib n’a pas été étudié après un événement survenu dans les 6 mois précédents. La thromboembolie veineuse, y compris l’embolie pulmonaire d’issue fatale, a été plus fréquente dans le sarcome des tissus mous (5 %) que dans le carcinome à cellules rénales (2 %).
• Microangiopathie thrombotique : le pazopanib est arrêté définitivement ; les effets ont régressé après l’arrêt.
• Hémorragie : des événements hémorragiques d’issue fatale sont survenus. Le pazopanib n’a pas été étudié après une hémoptysie, une hémorragie cérébrale ou une hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative au cours des 6 derniers mois ; utiliser avec prudence lorsque le risque hémorragique est important.
• Anévrismes et dissections artérielles : les inhibiteurs de la voie du VEGF peuvent les favoriser ; le risque est donc évalué avant le début du traitement, en particulier en cas d’hypertension ou d’antécédents d’anévrismes.

Autres mises en garde

• PRES/RPLS : le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible peut se manifester par des céphalées, une hypertension, des convulsions, une léthargie, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels ou neurologiques, et peut être d’issue fatale ; arrêter définitivement le pazopanib.
• Pneumopathie interstitielle diffuse et pneumopathie inflammatoire : peuvent être d’issue fatale ; les patients sont surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires et le pazopanib est arrêté.
• Perforation et fistule gastro-intestinales : des perforations d’issue fatale sont survenues ; utiliser avec prudence chez les patients à risque.
• Cicatrisation des plaies : les inhibiteurs du VEGF peuvent l’altérer ; le pazopanib est donc arrêté au moins 7 jours avant une intervention chirurgicale programmée, repris lorsque la cicatrisation est jugée suffisante, et arrêté en cas de déhiscence de la plaie.
• Hypothyroïdie et protéinurie : la fonction thyroïdienne est mesurée au début puis périodiquement ; une analyse d’urine est effectuée au début puis périodiquement, et le pazopanib est arrêté en cas de syndrome néphrotique.
• Syndrome de lyse tumorale : y compris des cas d’issue fatale ; le risque est plus élevé en cas de tumeurs à croissance rapide, de charge tumorale élevée, de dysfonction rénale ou de déshydratation, et des mesures préventives telles que le traitement d’une uricémie élevée et l’hydratation intraveineuse doivent être envisagées avant le début du traitement.
• Pneumothorax et infections : un pneumothorax est survenu dans les études sur le sarcome. Des infections graves, avec ou sans neutropénie et parfois d’issue fatale, ont été rapportées.
• Enfants : ne doit pas être administré aux enfants de moins de 2 ans.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données suffisantes et les études chez l’animal montrent une toxicité sur la reproduction. Le pazopanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état de la femme le nécessite, et le risque potentiel pour le fœtus doit alors être expliqué.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose. Les patients de sexe masculin, y compris ceux ayant subi une vasectomie, doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.
• Allaitement : la sécurité d’emploi n’a pas été établie et un risque pour l’enfant ne peut être exclu ; l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
• Fertilité : les études chez l’animal indiquent que la fertilité masculine et féminine peut être affectée.

Sodium

Chaque comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur l’aptitude à conduire

Le pazopanib n’a pas d’influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines s’ils se sentent étourdis, fatigués ou faibles.

Votrient ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Les comprimés sont fournis en flacons en PEHD avec des fermetures en polypropylène sécurisées pour les enfants : 200 mg en flacons de 30 ou 90 comprimés, 400 mg en flacons de 30 ou 60 comprimés (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées).

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les comprimés sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.