Pazopanib

Pazopanib è un potente inibitore delle tirosin-chinasi multi-bersaglio, somministrato per via orale. Agisce sui recettori della via dell’angiogenesi, attraverso la quale i tumori formano nuovi vasi sanguigni, e sul recettore del fattore delle cellule staminali c-KIT.

Meccanismo d’azione

• Bersagli: pazopanib inibisce VEGFR-1, -2 e -3, PDGFR-α e -β e c-KIT, con valori di IC50 rispettivamente di 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM.
• Inibizione dei recettori: nelle cellule ha bloccato in modo dose-dipendente l’autofosforilazione di VEGFR-2, c-Kit e PDGFR indotta dal ligando. Nei topi ha inibito la fosforilazione di VEGFR-2 indotta da VEGF nel polmone, l’angiogenesi in diversi modelli animali e la crescita di molteplici xenotrapianti di tumori umani.
• Effetti nei pazienti: alle concentrazioni raggiunte con il trattamento sono stati osservati una riduzione del flusso sanguigno tumorale, un aumento dell’apoptosi delle cellule tumorali, una crescita tumorale più lenta e una minore pressione del liquido interstiziale.
• Farmacogenomica: in una metanalisi di 31 studi clinici, un aumento dell’ALT superiore a 5 volte il limite superiore della norma (grado 3) si è verificato nel 19% dei portatori dell’allele HLA-B*57:01 e nel 10% dei non portatori; 133 di 2.235 pazienti (6%) erano portatori.

Farmacocinetica

• Assorbimento: lento e incompleto; la biodisponibilità assoluta di una compressa da 800 mg è di circa il 21% nei pazienti oncologici. Dopo una singola dose da 800 mg, la concentrazione di picco (circa 19 ± 13 µg/ml) è stata raggiunta dopo una mediana di 3,5 ore (intervallo 1,0–11,9) e l’AUC0–∞ è stata di circa 650 ± 500 µg·h/ml. La somministrazione giornaliera aumenta l’AUC da 1,23 a 4 volte, e dosi superiori a 800 mg non hanno dato un ulteriore aumento costante. Un pasto ricco o povero di grassi raddoppia approssimativamente l’AUC e la concentrazione di picco, quindi pazopanib viene assunto almeno 2 ore dopo o 1 ora prima del cibo. Una compressa da 400 mg frantumata ha aumentato l’AUC(0–72) del 46% e il picco di circa 2 volte.
• Distribuzione: legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione nell’intervallo 10–100 µg/ml. Pazopanib è un substrato della glicoproteina P e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP).
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP3A4, con contributi minori di CYP1A2 e CYP2C8. I quattro principali metaboliti rappresentano solo il 6% dell’esposizione plasmatica; uno è potente in vitro quanto pazopanib e gli altri sono da 10 a 20 volte meno attivi, per cui l’attività dipende principalmente dal composto originale.
• Eliminazione: lenta, con un’emivita media di 30,9 ore dopo 800 mg. L’eliminazione avviene principalmente con le feci; meno del 4% di una dose viene escreto nelle urine come pazopanib e metaboliti.
• Popolazioni speciali: è improbabile che la compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione. Nella compromissione epatica grave, l’esposizione a una dose di 200 mg è marcatamente ridotta e molto variabile.

• Carcinoma a cellule renali (RCC): negli adulti, per il trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato e per i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con citochine per la malattia avanzata.
• Sarcoma dei tessuti molli (STS): in pazienti adulti con specifici sottotipi di sarcoma dei tessuti molli avanzato che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica o che sono progrediti entro 12 mesi dopo terapia (neo)adiuvante. L’efficacia e la sicurezza sono state stabilite solo in determinati sottotipi istologici di sarcoma dei tessuti molli (vedere paragrafo 5.1 del RCP).

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

I dati di sicurezza provengono da studi aggregati nel carcinoma a cellule renali (1.149 pazienti) e nel sarcoma dei tessuti molli (382 pazienti) e da segnalazioni successive alla commercializzazione. Le reazioni più comuni (almeno il 10% dei pazienti, di qualsiasi grado) sono state diarrea, alterazione del colore dei capelli, ipopigmentazione cutanea, rash esfoliativo, ipertensione, nausea, cefalea, affaticamento, anoressia, vomito, disgeusia, stomatite, peso diminuito, dolore e aumento dell’ALT e dell’AST. I gruppi riportati di seguito seguono la tabella del carcinoma a cellule renali; le differenze nella tabella del sarcoma sono indicate alla fine.

Molto comuni (≥1/10): appetito ridotto; disgeusia, cefalea; ipertensione; diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; alterazione del colore dei capelli, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia, rash; proteinuria; affaticamento; aumento dell’ALT e dell’AST.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni (con o senza neutropenia); trombocitopenia, neutropenia, leucopenia; ipotiroidismo; ipofosfatemia, disidratazione; insonnia; capogiro, letargia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica; visione offuscata; vampate di calore, rossore, eventi tromboembolici venosi; epistassi, disfonia, dispnea, emottisi; stomatite, dispepsia, flatulenza, distensione addominale, ulcerazione della bocca, secchezza della bocca; iperbilirubinemia, funzionalità epatica anomala, epatotossicità; ipopigmentazione cutanea, cute secca, prurito, eritema, depigmentazione cutanea, iperidrosi; artralgia, mialgia, spasmi muscolari; infiammazione della mucosa, astenia, edema, dolore toracico; peso diminuito e aumenti di bilirubina ematica, creatinina, lipasi, amilasi, gamma-glutamiltransferasi, ormone tireostimolante, pressione arteriosa e urea ematica, con riduzione della conta dei globuli bianchi e test di funzionalità epatica anomali.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezione gengivale, peritonite infettiva; dolore tumorale; policitemia; ipomagnesiemia; ipoestesia, attacco ischemico transitorio, sonnolenza, accidente cerebrovascolare, ictus ischemico; distacco della retina, lacerazione della retina, scolorimento delle ciglia; bradicardia, infarto del miocardio, disfunzione cardiaca, ischemia miocardica; crisi ipertensiva, emorragia; rinorrea, emorragia polmonare, pneumotorace; pancreatite, emorragia rettale, anale, orale, gastrointestinale superiore, esofagea, emorroidaria e retroperitoneale, ematochezia, melena, ematemesi, perforazione dell’intestino crasso e dell’ileo, fistola enterocutanea, movimenti intestinali frequenti; ittero, danno epatico indotto da farmaci, insufficienza epatica; disturbi delle unghie, esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità e diversi altri tipi di rash; dolore muscoloscheletrico; emorragia delle vie urinarie; menorragia, emorragia vaginale, metrorragia; brividi, disturbo delle mucose; aumento degli enzimi epatici e delle transaminasi, glicemia diminuita, prolungamento del QT all’ECG, test di funzionalità tiroidea anomali, aumento della pressione arteriosa sistolica o diastolica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): microangiopatia trombotica (inclusa la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitico-uremica); sindrome da encefalopatia posteriore reversibile / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile; aneurismi e dissezioni arteriose; malattia polmonare interstiziale / pneumonite.

Non nota: sindrome da lisi tumorale.

Studi sul sarcoma dei tessuti molli: alcune categorie differiscono. Dolore tumorale, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, ipoalbuminemia, stomatite, ipopigmentazione cutanea, rash esfoliativo e peso diminuito sono stati molto comuni, mentre disfunzione cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, bradicardia, pneumotorace, emorragia polmonare e tosse sono stati comuni. Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più spesso nei pazienti di origine est-asiatica. Il profilo di sicurezza nei 101 pazienti pediatrici studiati era simile a quello degli adulti.

Reazioni gravi importanti: le reazioni gravi più importanti negli studi, ciascuna in meno dell’1% dei pazienti, sono state attacco ischemico transitorio, ictus ischemico, ischemia e infarto del miocardio, infarto cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazione e fistola gastrointestinali, prolungamento del QT, torsione di punta, ed emorragia polmonare, gastrointestinale e cerebrale. Negli studi sul sarcoma sono stati importanti anche eventi tromboembolici venosi, disfunzione ventricolare sinistra e pneumotorace. Gli eventi fatali considerati possibilmente correlati a pazopanib comprendevano emorragia gastrointestinale, emorragia polmonare o emottisi, funzionalità epatica anomala, perforazione intestinale e ictus ischemico.

Pazopanib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è un substrato della glicoproteina P e della BCRP, quindi gli inibitori e gli induttori di queste vie ne modificano l’esposizione.

• Forti inibitori del CYP3A4, della P-gp o della BCRP (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo): ketoconazolo ha aumentato l’AUC(0–24) di pazopanib del 66% e il picco del 45%. Il RCP consiglia di evitare queste associazioni e di scegliere medicinali alternativi privi di potenziale inibitorio o con potenziale minimo. Nello studio di interazione, 400 mg una volta al giorno con ketoconazolo hanno dato un’esposizione simile a quella di 800 mg da soli nella maggior parte dei pazienti, sebbene alcuni pazienti abbiano avuto un’esposizione più elevata. Con ketoconazolo concomitante è stata osservata iperglicemia.
• Induttori del CYP3A4: da evitare, perché l’esposizione a pazopanib può diminuire. L’erba di San Giovanni riduce le concentrazioni di pazopanib.
• Succo di pompelmo: contiene un inibitore del CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche; da evitare durante il trattamento.
• Simvastatina: aumenta il rischio di aumenti dell’ALT; usare con cautela e con monitoraggio ravvicinato.
• Substrati dell’UGT1A1 (ad esempio irinotecan): usare con cautela, perché pazopanib inibisce l’UGT1A1.
• Antiaritmici e altri medicinali che prolungano il QT: usare pazopanib con cautela; vedere Avvertenze speciali.
• Altre terapie antitumorali: gli studi che combinavano pazopanib con pemetrexed, lapatinib o pembrolizumab sono stati interrotti precocemente a causa di un aumento della tossicità e/o della mortalità, e non è stata stabilita una dose di associazione sicura ed efficace.
• Cibo e antiacidi: il cibo raddoppia approssimativamente l’esposizione, quindi pazopanib viene assunto senza cibo. Gli antiacidi devono essere separati da pazopanib di diverse ore.

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Pazopanib si assume per via orale senza cibo, almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto. Le compresse vengono ingerite intere con acqua e non vanno spezzate né frantumate.

Dose raccomandata

• 800 mg una volta al giorno sia nel carcinoma a cellule renali sia nel sarcoma dei tessuti molli.

Modifiche della dose

• La dose può essere ridotta o aumentata a incrementi di 200 mg, in base alla tollerabilità individuale, per gestire le reazioni avverse. Non deve superare 800 mg.
• Le modifiche della dose per epatotossicità indotta da farmaci sono descritte in Avvertenze speciali.

Popolazioni speciali

• Anziani: i dati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Negli studi sul carcinoma a cellule renali non vi sono state differenze clinicamente significative nella sicurezza tra i pazienti di 65 anni o più e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.
• Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della dose se la clearance della creatinina è superiore a 30 ml/min. Si raccomanda cautela al di sotto di 30 ml/min perché non vi è esperienza.
• Compromissione epatica: i test di funzionalità epatica vengono eseguiti in tutti i pazienti prima e durante il trattamento. Nella compromissione lieve o moderata, pazopanib viene usato con cautela e con attento monitoraggio della tollerabilità. La dose resta di 800 mg una volta al giorno nelle anomalie lievi dei test epatici sierici (bilirubina normale con qualsiasi grado di aumento dell’ALT, oppure bilirubina superiore alla norma e fino a 1,5 volte il limite superiore della norma indipendentemente dall’ALT). Nella compromissione moderata (bilirubina superiore a 1,5 fino a 3 volte il limite superiore della norma, indipendentemente dall’ALT) la dose raccomandata è di 200 mg una volta al giorno. Pazopanib non è raccomandato nella compromissione grave (bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma, indipendentemente dall’ALT).
• Bambini e adolescenti: pazopanib non deve essere usato al di sotto dei 2 anni di età a causa di preoccupazioni di sicurezza per la crescita e la maturazione degli organi. La sicurezza e l’efficacia tra 2 e 18 anni non sono state stabilite e non può essere formulata alcuna raccomandazione posologica.

Funzionalità epatica ed epatotossicità

• Insufficienza epatica: sono stati segnalati casi di insufficienza epatica, inclusi casi fatali. Negli studi sono aumentate le transaminasi sieriche (ALT, AST) e la bilirubina; nella maggior parte dei casi sono aumentate solo ALT e AST, senza aumento della fosfatasi alcalina o della bilirubina. I pazienti di età superiore a 60 anni possono avere un rischio maggiore di aumento dell’ALT da lieve (superiore a 3 volte il limite superiore della norma) a grave (superiore a 8 volte), e i portatori dell’allele HLA-B*57:01 hanno un rischio maggiore di aumenti dell’ALT associati a pazopanib. La funzionalità epatica deve essere monitorata in tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo o dall’età.
• Schema di monitoraggio: test epatici sierici prima dell’inizio, alle settimane 3, 5, 7 e 9, poi ai mesi 3 e 4, con test aggiuntivi secondo indicazione clinica. I test periodici devono poi proseguire dopo il mese 4.
• Modifica della dose per epatotossicità indotta da farmaci (tabella 1 del RCP, che si applica ai pazienti con i valori basali di bilirubina e transaminasi ivi indicati):
  • Transaminasi comprese tra 3 e 8 volte il limite superiore della norma: continuare pazopanib con monitoraggio epatico settimanale finché le transaminasi non tornano al grado 1 o al valore basale.
  • Transaminasi superiori a 8 volte il limite superiore della norma: interrompere pazopanib finché non tornano al grado 1 o al valore basale. Se si ritiene che il beneficio potenziale della ripresa superi il rischio di epatotossicità, riprendere a una dose ridotta di 400 mg al giorno con test epatici sierici settimanali per 8 settimane. Se si ripresentano transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma, interrompere pazopanib definitivamente.
  • Transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma insieme a bilirubina superiore a 2 volte: interrompere pazopanib definitivamente e monitorare il paziente finché i valori non tornano al grado 1 o al valore basale.
• Sindrome di Gilbert: pazopanib inibisce l’UGT1A1, quindi nei pazienti con sindrome di Gilbert può verificarsi una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata). Se è presente solo una lieve iperbilirubinemia indiretta, in caso di sindrome di Gilbert nota o sospetta, insieme a un’ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma, procedere come per gli aumenti isolati dell’ALT.
• Simvastatina: l’uso con pazopanib aumenta il rischio di aumenti dell’ALT.

Rischi cardiovascolari ed emorragici

• Ipertensione: si è verificata ipertensione, inclusa crisi ipertensiva. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima dell’inizio, controllata entro una settimana dall’inizio e frequentemente in seguito (circa il 40% dei casi si è verificato entro il giorno 9 e circa il 90% nelle prime 18 settimane), e gestita con terapia antipertensiva e modifica della dose. Pazopanib viene interrotto in caso di crisi ipertensiva o di ipertensione grave che persiste nonostante il trattamento e la riduzione della dose.
• Disfunzione cardiaca e insufficienza cardiaca: nei pazienti con disfunzione cardiaca preesistente occorre valutare il beneficio e il rischio; l’uso nell’insufficienza cardiaca da moderata a grave o con frazione di eiezione ventricolare sinistra bassa non è stato studiato. Nei pazienti a rischio è raccomandata la valutazione della FEVS basale e periodica. In caso di significative riduzioni della FEVS si consigliano l’interruzione e/o la riduzione della dose, insieme al trattamento dell’ipertensione.
• Prolungamento del QT e torsione di punta: cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QT, che assumono antiaritmici o altri medicinali che prolungano il QT, o con cardiopatia rilevante. Si raccomandano ECG basali e periodici, mantenendo calcio, magnesio e potassio nell’intervallo normale.
• Eventi trombotici arteriosi e venosi: si sono verificati infarto del miocardio, ischemia miocardica, ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alcuni fatali; cautela nei pazienti a rischio aumentato o con anamnesi, e pazopanib non è stato studiato dopo un evento nei 6 mesi precedenti. Il tromboembolismo venoso, inclusa l’embolia polmonare fatale, è stato più frequente nel sarcoma dei tessuti molli (5%) che nel carcinoma a cellule renali (2%).
• Microangiopatia trombotica: pazopanib viene interrotto definitivamente; gli effetti si sono risolti dopo la sospensione.
• Emorragia: si sono verificati eventi emorragici fatali. Pazopanib non è stato studiato dopo emottisi, emorragia cerebrale o emorragia gastrointestinale clinicamente significativa negli ultimi 6 mesi; usare con cautela quando il rischio di sanguinamento è significativo.
• Aneurismi e dissezioni arteriose: gli inibitori della via del VEGF possono favorirli, quindi il rischio viene valutato prima dell’inizio, soprattutto in presenza di ipertensione o di anamnesi di aneurismi.

Altre avvertenze

• PRES/RPLS: la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile può manifestarsi con cefalea, ipertensione, convulsioni, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi o neurologici, e può essere fatale; interrompere pazopanib definitivamente.
• Malattia polmonare interstiziale e pneumonite: possono essere fatali; i pazienti vengono monitorati per sintomi polmonari e pazopanib viene interrotto.
• Perforazione e fistola gastrointestinali: si sono verificate perforazioni fatali; usare con cautela nei pazienti a rischio.
• Guarigione delle ferite: gli inibitori del VEGF possono comprometterla, quindi pazopanib viene interrotto almeno 7 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, ripreso quando la guarigione della ferita è ritenuta adeguata e interrotto in caso di deiscenza della ferita.
• Ipotiroidismo e proteinuria: la funzionalità tiroidea viene misurata al basale e periodicamente; l’analisi delle urine viene eseguita al basale e periodicamente, e pazopanib viene interrotto in caso di sindrome nefrosica.
• Sindrome da lisi tumorale: inclusi casi fatali; il rischio è maggiore con tumori a rapida crescita, elevato carico tumorale, disfunzione renale o disidratazione, e prima dell’inizio devono essere considerate misure preventive come il trattamento dell’acido urico elevato e l’idratazione endovenosa.
• Pneumotorace e infezioni: il pneumotorace si è verificato negli studi sul sarcoma. Sono state segnalate infezioni gravi, con o senza neutropenia e talvolta fatali.
• Bambini: da non somministrare ai bambini di età inferiore a 2 anni.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non vi sono dati adeguati e gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva. Pazopanib non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni della donna lo richiedano, e in tal caso deve essere spiegato il potenziale pericolo per il feto.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione adeguata durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose. I pazienti di sesso maschile, compresi quelli sottoposti a vasectomia, devono usare il preservativo durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Allattamento: l’uso sicuro non è stato stabilito e non si può escludere un rischio per il bambino; l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: gli studi sugli animali indicano che la fertilità maschile e femminile può essere compromessa.

Sodio

Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Pazopanib non ha alcuna influenza, o ha un’influenza trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono evitare di guidare o di usare macchinari se avvertono capogiro, stanchezza o debolezza.

Votrient non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Le compresse sono fornite in flaconi di HDPE con chiusure in polipropilene a prova di bambino: 200 mg in flaconi da 30 o 90 compresse, 400 mg in flaconi da 30 o 60 compresse (potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni).

3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le compresse vengono assunte a casa, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.